目前，我国上市的仿制药数量庞大，质量参差不齐，与原研药品在质量与疗效上存在一定的差距。为提高我国药品在世界医药领域的竞争力，整体提升我国药品的质量水平，《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5号）明确提出把全面提高仿制药质量作为一项重要任务。《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）再次要求推进仿制药质量与疗效一致性评价，为此国务院办公厅发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），具体规范仿制药质量和疗效一致性评价工作。国家食品药品监督管理总局成立仿制药质量与一致性评价办公室，发布了关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，以及仿制药质量和疗效一致性评价工作程序、参比制剂备案与推荐程序等多个公告，进一步加快推进仿制药一致性评价工作，同时还发布了普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较，人体生物等效性豁免，以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术等一系列指导原则，从技术层面上指导仿制药一致性评价工作的开展，明确了一致性评价工作的主要研究内容。本文将以化学普通口服固体制剂仿制药为研究对象，从参比制剂、药学研究和体内评价等方面进行阐述。

1 参比制剂 1.1 参比制剂的选择与确定

参比制剂的选择对仿制药质量和疗效一致性评价意义重大。参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应是处方工艺合理，质量稳定，疗效确切的药品。参比制剂是一致性评价的标杆，对评价成效有着决定作用。若没有明确规定，企业则会随意选择而导致标杆不一，难以实现真正意义上的一致性，影响一致性评价工作的成效^[1]和药品评审。为保证一致性评价工作的顺利实施，国家食品药品监督管理总局公布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则^[2]，明确参比制剂的遴选要求。参比制剂应首选国内上市的原研药品。原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品；其二，若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂条件，也可以选在国内上市国际公认的同种药物，国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药；第三，若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。根据该指导原则国家食品药品监督管理总局确定了近千个品规的参比制剂，先后分10批发布了参比制剂目录，供企业参考。

1.2 参比制剂的质量考察

参比制剂作为标杆，首先其质量应该得到保证。因此，需要对参比制剂与一致性评价密切相关的关键质量属性，如性状、晶型（原料）、水分、溶出度/释放度、含量、有关物质等进行考察，同时也要关注参比制剂的批内、批间均一性，必要时可以将平均值、标准偏差进行相关统计分析。

2 药学研究

物质基础的一致性是仿制药的基础^[3]。《中华人民共和国药典》2015年版对药品有效成分的含量、纯度进行了规定，对杂质的种类和限度也进行了要求，对有些药品的规定甚至比原研药品的规定更加严格，这些要求都充分体现了对药品物质基础的重视。但仅通过药品标准来控制仿制药质量是不够的，对于口服固体制剂来说药品的晶型、处方组成、生产工艺、包装材料等对其质量都有一定的影响。

2.1 剂型与处方组成

在化学口服固体仿制药的药学研究中，首先要明确药品的具体剂型、单位剂量药品的处方组成。对于处方中用到但最终需去除的溶剂，以及药品的包装材料也应给予高度关注，并需要说明如何进行控制。对于药品外观和包装的重要性常被忽视^[1]。当药品的外观存在差异时，可能影响患者对治疗方法的接受，即通常所说的依从性，最终影响药品的治疗效果。例如当仿制药虽为相同剂型，但形状、尺寸发生改变时，可能引起患者服用药品吞咽难易程度的变化，甚至色泽的改变也会影响患者心理上接受的程度，从而都会影响使用。包装材料在很大程度上会影响药品的稳定性，如吸湿、受潮或相互作用等，这些情况在一致性评价的研究中均应给以关注，并在考察研究的基础上进行必要的控制。

处方中主药成分（active pharmaceutical ingredient，API）的质量是一致性评价最关键的环节。来源不同的API因合成工艺不同，其杂质种类、含量、残留溶剂情况均有可能存在差异，对于存在的差异是否可带来质量和疗效上的不同要进行充分研判。对各种可能存在的杂质，特别是有潜在毒性的杂质应给予严格控制。处方中的辅料成分也会对其质量产生影响。当药品生产过程中使用的辅料种类、型号不同，甚至辅料的粒度和晶型不同都有可能影响药品的一致性^[4]。有的辅料可能同API发生作用而产生杂质，或对固体制剂的崩解溶出特别是对于缓控释制剂的释放产生影响，所以要明确辅料的种类和用量，同时也需要说明所用辅料是否适合药品的给药途径及其每日安全用量，对关键的辅料种类、生产厂家、高分子材料型号等关键因素均应给予研究，以保证同参比制剂在质量和疗效上的一致。

2.2 晶型研究

临床上使用的化学口服固体药物中API大多存在同质异晶现象，这就出现了不同生产厂家或同一厂家不同批次原料药的晶型状态可能不同。药物晶型不同，会造成药物的物理化学性质不同，引起药物溶解性能和体内吸收程度的改变，最终导致药物在人体内的生物利用度存在差异。随着市场上仿制药的不断增加，在临床应用中，出现同一药物国产与进口产品的治疗效果相差巨大的情况^[5]。例如我国生产的治疗脑血管疾病的尼莫地平片剂，最初临床反映仿制药与进口的原研药品临床疗效相差3倍以上^[6]。通过对国内不同企业生产的尼莫地平片的研究，发现尼莫地平原料药的晶型存在2种状态^[7]，二者在体内的药代动力学参数存在一定差异^[8]，致使其临床作用不同。由此可见对于存在多种晶型的药物来说，晶型可能是影响药物疗效的重要因素，因此在化学口服固体药物质量与疗效一致性评价工作中应加强对药物晶型的研究^[9]。对于已明确存在有效晶型和无效晶型的药物，在其质量标准中应增加对晶型的控制。例如《中华人民共和国药典》收载的抗结核药物利福平，其存在多种晶型，现已证明其中Ⅰ晶型和Ⅱ晶型为有效晶型。因此本品种标准在红外光谱鉴别项明确要使用Ⅰ晶型或Ⅱ晶型的对照品进行比对。

2.3 有关物质研究

有关物质是药品关键质量属性之一，对药品安全性和质量可控性有着重要影响。在仿制药质量和疗效一致性评价中对产品可能存在的杂质要分析其来源，并与原研药品的杂质谱进行比较。对于已知杂质，根据结构确证的研究结果给出化学结构，以及各杂质的控制限度^[10]；对于未知杂质的控制，根据药品每日服用剂量应满足ICH对杂质的限度要求。

药品中有关物质的来源主要有3个方面：①合成过程中引进的杂质；②原料药与辅料相互作用产生的杂质；③原料药本身降解产生的杂质。无论哪种来源，其实质与API的结构特征有必然联系。因此，对API结构特征进行分析研究是认知和解决有关物质问题的关键。在一致性评价中，需要对一系列杂质谱进行分析比较，包括仿制制剂与参比制剂的杂质谱、仿制制剂与参比制剂稳定性影响因素试验后的杂质谱、仿制制剂工艺处方变更前后杂质谱，以及原料药与制剂杂质谱等。通过对这些杂质谱的分析，判断与参比制剂相比仿制药是否出现新的未知杂质，哪些杂质与原料有关，哪些杂质与辅料有关，哪些杂质与关键工艺参数有关等^[11]。将发现的杂质进行归属，对新增未知杂质进行结构确认并分析其来源，同时确定杂质的限度范围。通过杂质谱研究，明确对原料药、辅料质量和药品生产关键工艺参数的要求，对杂质从源头进行控制，确保药品安全和质量的可控^[12]。

2.4 生产工艺

为保证仿制药与参比制剂质量和疗效的一致性，在药品生产过程中要对其关键工艺步骤及关键工艺参数的确定及其合理性进行分析，对起始物料、中间体以及工艺参数要严格控制，例如原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料的清洗、原辅料的投料量（投料比）等。在片剂制备过程中，要对其中的关键因素如投料顺序、搅拌时间、颗粒大小和含水量、压力、压片时间等进行分析并加以控制，也需要明确产品生产设备的型号与规格。

2.5 体外释放/溶出试验 2.5.1 溶出曲线的研究

体外溶出是仿制药质量控制的重要手段^[13]。通常情况下，同一个化合物，其在生物体内的分布、代谢、排泄过程是相同的，是由其结构本身决定的；而药品在体内的崩解释放则会因制剂种类的不同，如片剂或胶囊，或制剂虽然相同但生产工艺不同而有所差别。因此，可以通过体外模拟体内释放，比较仿制药和原研药品的体外释放特征。日本橙皮书以体外多条溶出曲线展开已上市口服固体制剂仿制药一致性评价工作，对上市后的仿制药质量进行控制。

2.5.2 溶出方法的建立

参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》^[14]和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》^[2]，建立能客观反映制剂特点和区分不同质量制剂的溶出试验方法。

根据药品的溶解度、渗透性、pK_a常数等理化性质，在参考相关文献和考察试验条件后，建立具有合适区分能力的溶出方法。通过此方法可以监测出仿制药与原研药品在原辅料及生产工艺方面的差异，也可以通过批内、批间溶出结果差异的大小，考察制剂质量的稳定性，因此溶出曲线（溶出度）是药品的重要质控指标之一。体外溶出曲线测定方法（含多个溶出介质）建立后需进行必要的方法学验证。若能建立药品体内外相关性，其体外溶出试验就有可能预测体内溶出行为，即可仅通过体外溶出试验来判断药品是否合格，而减少人体试验，将节省大量的人力物力^[15]，但能够真正建立准确体内外相关性的药品是很少的。

2.5.3 溶出曲线相似性比较

溶出曲线相似性的比较，大致分为模型依赖法和非模型依赖法。其中非模型依赖法中的差异因子（f₁）或相似因子（f₂）较为常用。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较，平均溶出量应为12片（粒）的均值。在盐酸多奈哌齐口崩片的溶出曲线相似性研究中^[16]，朱强等^[17]以日本卫材公司的盐酸多奈哌齐口崩片为参比制剂，计算自研的仿制制剂在4种不同介质溶出数据的相似因子，对溶出曲线的相似性进行评价。当药品的批内溶出量相对偏差大于15%，采用非模型依赖多量置信区间方法进行溶出曲线相似性比较更合适。也有一些新的相似性评价方法，如AV法。

模型依赖法中的Weibull模型和Higuchi模型较为常用。其中Higuchi模型不适合表面包衣片和在水中形状发生明显改变的剂型。模型依赖法和非模型依赖法可以结合使用，相互补充。在阿莫西林胶囊溶出曲线相似性评价中，熊亚群等^[18]则选择相似因子法和Weibull分布模型评价4个厂家的阿莫西林胶囊在4种介质溶出曲线的相似性，结果显示A、B、C样品的T₅₀、T_d值相差小，溶出曲线相似，D样品其T₅₀、T_d值约为A、B、C样品的2倍，与A、B、C样品累计溶出曲线的相似因子均小于50，溶出曲线存在显著差异。对几种常见溶出曲线相似性评价方法的特点进行总结^[19-21]，结果如表 1所示。

3 体内评价

生物等效性研究是仿制药疗效一致性评价的重要组成部分，是证明仿制药和参比药品在人体内具有相同吸收速度和程度的方法。当药学等效的2种药品，其生物等效性试验结果的差异在可接受的范围内时，这2种药品制剂可以被认为疗效是等效的^[22]。生物等效性评价的方法按照评价效力的优先顺序可分为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。药代动力学（药动学）是通过测定生物样本（如血液、尿液等）中药物浓度，得到药物在体内释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。药动学等效性实验周期短, 费用低, 指标客观，因此被作为首选方法。当药动学研究方法不适用时，可采用经过验证的药效动力学方法进行等效性评价。药效动力学（药效学）是以临床治疗某种疾病的疗效为评价指标。由于临床疗效评价指标多以主观判断为标准，影响因素多, 周期长，难度较大，通常不作为首选方法推荐。除此之外，还可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法证明其等效性；对于一些体内不吸收，局部作用等特殊情况的药品还可进行体外研究及评价。为更好开展生物等效性试验研究，国家食品药品监督管理总局发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》^[23]指导企业进行此项工作。在评价盐酸美金刚片受试制剂和参比制剂在人体内的生物等效性时，朱蕾蕾等^[24]采用药动学等效性评价方法，将24位健康男性受试者随机分为2组，单次空腹口服盐酸美金刚受试制剂和参比制剂10 mg，经28 d洗脱期后两组受试者交叉服药。收集给药前后不同时间点血样进行分析，结果受试制剂与参比制剂AUC_0-t和C_max几何均值比的90%可信区间均落在80%~125%，说明二者具有生物等效性。王晓芳等^[25]也采用药动学评价方法评价青蒿琥酯片的生物等效性。选择36位健康男性，采用单中心、随机、双周期、自身交叉的试验设计。在预定时间点采取血样，经测定分析并计算主要药动学参数，结果显示受试制剂与参与制剂的青蒿琥酯和双氢青蒿素的AUC_0-t和C_max几何均值比的90%可信区间均在80%~125%，满足生物等效性评价标准。

当足够了解某些药物的物理化学、生物性质以及这些性质对生物等效性的影响时，可申请生物等效性试验豁免。当然对于治疗范围狭窄的药物和口腔吸收药物是不适用申请豁免的。对比FDA、WHO、EMA发布的生物等效性（BE）豁免标准来看其总体原则基本一致，我国发布的生物等效性豁免指导原则与FDA的内容最为接近。国家食品药品监督管理总局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》^[26]指出，对于生物药剂学分类系统（BCS）Ⅰ类和Ⅲ类药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则可申请BE豁免，允许采取体外溶出度方法进行一致性评价。根据FDA《特定药物的生物等效性指导原则》^[27]中BE豁免的药物，对我国一致性评价的289个品种进行统计分析，发现其中可申请豁免的品种为59个，不可申请豁免的有19个。对比WHO，可豁免的药物有10个，而EMA中仅有1个^[28]。

4 结语

仿制药质量和疗效一致性评价工作对提高我国药品的安全性、有效性有着重要的意义，主要体现在以下4个方面^[29]：一是提高了药品的有效性。目前仿制药与原研药品在质量与疗效上具有一定差异。通过一致性评价工作的进行，不仅使仿制药质量得到提升，经过体内评价药品的有效性也随之得到保障。二是有利于降低百姓用药支出，节约医疗费用。在市场上，原研药品的价格往往比仿制药的价格高出许多。通过一致性评价工作，使仿制药与原研药品在质量与疗效上不再有差别，临床上即可用价格相对较低的仿制药去代替原研药品，使百姓降低用药支出。三是可提升我国医药行业整体水平，推动医药产业国际化。我国是制药大国，而非制药强国。在国际医药市场，我国还是以原料药出口为主，制剂出口所占的比重较小，而造成这一现象的根本原因在于制剂水平相对落后。仿制药质量和疗效一致性评价，将会带动我国药用辅料、包装材料，以及制剂生产工艺水平的整体提高，加快我国医药产业优胜劣汰及转型升级步伐，进一步推动国产制剂走出国门，参与国际市场竞争。四是进一步推进供给侧结构性改革。希望通过这次仿制药质量和疗效一致性评价工作，可以提高我国药品质量与水平，真正造福百姓。