注射用泮托拉唑钠是为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+/K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。主要用于应激性溃疡，消化性溃疡和消化内科的治疗。根据《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》^[1]，对注射用泮托拉唑钠与玻璃包装容器的相容性进行研究^[2]。通过研究确认注射用泮托拉唑钠与现有的低硼硅玻璃管制注射剂瓶容器的相容性和适用性良好，避免因药物与药用包装容器的相容性问题可能导致的安全性风险^[4]。

1 仪器与试剂

仪器：7700ICP-MS分析仪（美国安捷伦科技）；Agilent1260型高效液相色谱仪（美国安捷伦科技）；GWJ-6智能微粒检测仪（天津天大天发）；NMM-800RF金相显微镜（江南永新）；XP105DR电子天平（上海梅特勒公司）。

铅、镉、砷、锑、钙、镁、铝、硅、硼标准溶液（中国计量科学研究）；泮托拉唑钠对照品（中国食品药品检定研究院，含量95.3%）；水为超纯水；注射用泮托拉唑钠样品：由浙江金华康恩贝生物制药有限公司提供。

2 方法与结果 2.1 试验条件的选择^[3-9] 2.1.1 强降解试验

光照试验：取样品，在4 500± 5 000 lx条件下放置14 d；高湿试验：取样品，在25 ℃、RH90%条件下分别放置14 d；高温试验：取样品，在60 ℃、RH30%条件下分别放置14 d。

2.1.2 加速试验

取样品，在温度30±2 ℃、相对湿度65%±5%条件下放置6个月。

2.1.3 长期试验

取样品，在温度不超过20 ℃，相对湿度75%以下条件下放置36个月。

2.1.4 迁移试验

在A、B、C试验中同步开展。

2.2 判定依据与检测标准 2.2.1 常规检查项目

按药物稳定性重点考察项目检测，应标准符合规定^[10]。

2.2.2 玻璃内表面

采用金相显微镜对玻璃内表面脱片、麻点、裂痕或侵蚀痕迹等进行检查。脱片、麻点、裂痕等应不得有；应无明显的侵蚀痕迹。

2.2.3 迁移离子

注射用泮托拉唑钠为碱性药物，其pH为9.5~11.0之间。根据化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则要求，根据药品说明书计算得到分析评价阈值（AET）以及使用的玻璃容器的组分以及添加物质的信息，拟定了迁移离子控制的种类和限度，采用电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-MS）对铅、镉、砷、锑、钙、镁、铝、硅、硼等离子进行检查并进行安全性评估^[11-13]。计算过程与限度值见表 1。

2.3 相互作用试验 2.3.1 强降解

模拟药品在生产、贮存、运输及使用过程中的恶劣或极端环境进行试验。分别在4 500±500Lx强光照射、60 ℃高温、90%高湿条件下对玻璃容器进行试验研究，通过对玻璃容器内表面脱片情况考察及检查溶液中的可见异物和不溶性微粒变化趋势等进行考察来预测或预判定玻璃容器受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）的可能性与风险，结果见表 2。可初步判定，玻璃容器与药物间相互作用导致玻璃容器受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）的可能与风险较小。

2.3.2 玻璃容器对药物的影响

药品常规检查项目：分别取强降解试验、加速试验和长期试验下样品按药典标准检查常规项目^[14]，包括性状、碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、可见异物、不溶性微粒、含量。通过结果来考察玻璃容器中的成分迁移影响了药品的质量的程度^[15-16]。在强降解试验下，注射用泮托拉唑钠对光照、高湿稳定，见表 3；对高温较不稳定。除有关物质和含量外，其他各质量指标均无明显变化，未发现玻璃容器中的成分迁移影响了药品的质量。在加速试验6个月下注射用泮托拉唑钠除有关物质和含量略有微小波动外，其他各项质量指标均无明显变化，未发现玻璃容器中的成分迁移影响了药品的质量，见表 4。在长期试验12个月注射用泮托拉唑钠除有关物质和含量略有微小波动外，其他各项质量指标均无明显变化，未发现玻璃容器中的成分迁移影响了药品的质量，见表 5。考察仍将继续跟踪进行。

迁移离子考察：分别取经强降解试验、加速试验和长期试验的样品各10瓶。按拟定的迁移离子分析方法（ICP-MS法）对各样品中的铅、镉、砷、锑、钙、镁、铝、硅、硼迁移离子进行检查，结果见表 6。结果表明，在药物强降解试验14 d、加速试验6月和长期试验12月的存储过程中，硅、钙是有明显上升趋势，铝、硼也略有升高，镁、镉、铅、砷、锑迁移数值略有波动，但均明显低于拟定标准要求，对产品质量几乎未产生影响，故对人体的安全影响小。

2.3.3 药物对玻璃容器的影响

分别取经强降解试验、加速试验和长期试验的样品倒去内容物，洗净烘干用金相显微镜对玻璃内表面麻点、裂痕或侵蚀痕迹进行检查；按中国药典方法^[14]对供试品进行可见异物和不溶性微粒检查。取强降解试验前后的玻璃瓶经目视与显微检查均未发现玻璃内表面有麻点、裂痕和受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）现象，见表 7；溶液中的可见异物和不溶性微粒无明显变化趋势，药物对玻璃容器稳定性的影响不明显；取加速试验6个月前后的玻璃瓶经目视与显微拍照检查均未发现玻璃内表面有麻点、裂痕和受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）现象，见表 8；溶液中的可见异物和不溶性微粒无明显变化趋势，药物对玻璃容器稳定性的影响不明显；取长期试验12个月前后的玻璃瓶经目视与显微检查均未发现玻璃内表面有麻点、裂痕和受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）现象；溶液中的可见异物和不溶性微粒无明显变化趋势，药物对玻璃容器稳定性的影响不明显，见表 9。考察仍将继续跟踪进行。

3 结论

通过对注射用泮托拉唑钠的强降解试验、加速试验和长期试验前后样品的检测，结果表明：在试验期内, 硅、钙是有明显上升趋势，铝、硼也略有升高，镁、镉、铅、砷、锑迁移数值略有波动，但均明显低于拟定标准要求，对产品质量几乎未产生影响，故对人体的安全影响小；玻璃容器及其迁移离子对注射用泮托拉唑钠的质量影响较小；注射用泮托拉唑钠对玻璃容器稳定性的影响较小；产品质量在现有考察时间范围内未发生有明显的变化，后续将做持续跟踪考察。认为公司采用的包装材料低硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥粉末用卤化丁基橡胶塞和抗生素瓶铝塑组合盖基本满足药品包装要求，采用现有的包装材料包装药品仍是安全、稳定、可靠的。

4 讨论

因公司产品为冷冻干燥的制剂产品，包装容器除了玻璃瓶，还有封口的专用橡胶塞。在生产、运输、仓储过程中药物与胶塞基本无接触，故未考察样品的平放、倒置等胶塞与药物直接接触的影响因素。

通过强降解试验、加速试验、长期试验来考察玻璃内表面出现麻点、裂痕、玻屑或者脱片，试验液中肉眼可见及不可见微粒数等的变化，来预测或评估玻璃容器发生脱片等的可能性；如果可见及不可见微粒检查均符合要求但溶液中Si浓度发生显著变化，提示玻璃容器产生脱片和微粒（玻屑）的风险及趋势在增大，需继续开展相关研究，并持续监测玻璃容器内表面的变化或者更换包装容器。通过药品常规项目的检查如：溶液颜色加深、产生可见异物、pH变化、有关物质增加、含量下降等现象来分析并评估药物的稳定性，如果上述变化已达到不可接受的程度，且为药物与玻璃容器相互作用所致，则提示药品质量已经产生了显著变化，应考虑采用其它类型玻璃包装容器以及其它形式的包装容器；如果是其他原因所致，应对产品进行优化，如完善制剂的处方工艺等, 以使产品符合相关质量控制要求。

玻璃中迁移离子试验在强降解试验、加速试验、长期试验同步进行。根据浸出物的PDE值、每日最大用药剂量计算每单个包装容器中各浸出物的最大允许浓度等结果来评估，如果浸出物含量低于PDE时，可认为浸出物的量不会改变药品的有效性及安全性，对患者的安全性风险小。如果浸出物的含量高于PDE，则认为包装容器与药品不具有相容性，建议更换包装材料。