2017, Vol. 37 
表1(Table 1)
奥曲肽为生长抑素类似物[1]。醋酸奥曲肽为8个氨基酸组成的环状多肽化合物（见图 1），是生长抑素类似物，主要与肿瘤细胞或其他组织细胞膜表面上所表达的生长抑素受体高亲和性、特异性的结合，抑制垂体生长激素以及胃肠胰腺系统分泌多肽类激素[2-4]。醋酸奥曲肽不良反应主要有胃肠道反应、皮肤损害、头晕头痛及呼吸系统损害等[5-7]。中国药典2010年版二部[8]及中国药典2015年版二部[9]收载原料、醋酸奥曲肽注射液及注射用醋酸奥曲肽（冻干），其余各国药典均未收载。注射用醋酸奥曲肽生产工艺为冷冻干燥。
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图 1 醋酸奥曲肽结构式 Figure 1 Structure of octreotide acetate |
药品中的杂质可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂3类，通常将有机杂质的种类与含量称为杂质谱。理想的杂质谱控制应是针对药品中每一个杂质，依据其生理活性制定其质控限度[10]。但因条件的限制，许多药品中的杂质未能定性，尤其是多肽类的药物，其是由不同的氨基酸按照一定的顺序组成，合成步骤多且产生的杂质也较复杂，主要有工艺杂质如缺失肽、断列肽及插入肽等，降解杂质如氧化还原、水解及二硫键错配等产生的杂质，聚合物杂质，光学杂质等[11-12]，因此对多肽类药物的杂质谱分析及杂质控制，是此类药物质量控制的重点。目前未见醋酸奥曲肽杂质谱方面的相关的报道，故本文采用中国药典2010年版第二增补本醋酸奥曲肽的有关物质测定方法，对醋酸奥曲肽原料及制剂的有关物质进行测定及杂质谱分析，并结合稳定性试验判断杂质的来源，再合成一系列单体杂质进行定位分析，推测了部分杂质的结构，为今后醋酸奥曲肽的质量控制提供参考。
1 仪器与试药Agilent 1260液相色谱仪，紫外检测器（Agilent公司，用于醋酸奥曲肽有关物质测定）；Thermo ODS-Hypersil C18（4.6 mm×250 mm，5 μm；填料：十八烷基硅烷键合硅胶；Thermo公司）；BP211D电子天平（Sartorius公司）；Orion Star pH计（Thermo公司）；Millipore去离子水发生装置（Merck Millipore公司）；MJ-I.180霉菌培养箱（上海跃进医疗器械有限公司，用于影响因素及加速试验样品放置）；AB SCIEX 5800 MALDI-TOF/TOFTM质谱仪（AB SCIEX公司，用于醋酸奥曲肽杂质结构分析）。
醋酸奥曲肽对照品（批号为140730-201303）及脱苏氨醇8奥曲肽对照品（批号为140795-201001）购自中国食品药品检定研究院；3批醋酸奥曲肽原料（上海苏豪逸明制药有限公司，批号为1501001、1501002、1504005）；3批醋酸奥曲肽原料（成都天台山制药有限公司，批号为140503、141201、150101）；4批影响因素试验用的醋酸奥曲肽注射液（北京四环制药有限公司，批号为20121111；北京双鹭药业股份有限公司，批号为20150301；国药一心制药有限公司，批号为150608；海南中和药业有限公司，批号为20150301）；2批影响因素试验用的注射用醋酸奥曲肽（广东星昊药业有限公司，批号为501001035；长春金赛药业有限责任公司，批号为201506014）；3批加速试验用的醋酸奥曲肽注射液（成都天台山制药有限公司，批号为150201；广东星昊药业有限公司，批号为40700202；武汉人福药业有限责任公司，批号为11015008）；1批加速试验用的注射用醋酸奥曲肽（武汉人福药业有限责任公司，批号为21815003-2）；3批配伍稳定性试验的醋酸奥曲肽注射液（国药一心制药有限公司，批号为150608；上海第一生化药业有限公司，批号为1503901；海南中和药业有限公司，批号为150301）；2批配伍稳定性试验用的注射用醋酸奥曲肽（上海第一生化药业有限公司，批号为1411902；武汉人福药业有限责任公司，批号为21815003-2）；对照用醋酸奥曲肽注射液（诺华制药，批号为S0369）；收集到2015年国家评价性抽验11家企业的醋酸奥曲肽注射液共70批，6家企业的注射用醋酸奥曲肽共21批。10%四甲基氢氧化铵、磷酸均为分析纯，乙腈为色谱纯，水为纯净水。
2 方法 2.1 色谱条件采用Hypersil C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）色谱柱，流动相A为四甲基氢氧化铵溶液（取10%四甲基氢氧化铵溶液20 mL，加水880 mL，用10%磷酸溶液调节pH至5.4）-乙腈（900:100），流动相B为四甲基氢氧化铵溶液（取10%四甲基氢氧化铵溶液20 mL，加水380 mL，用10%磷酸溶液调节pH至5.4）-乙腈（400:600），梯度洗脱程序见表 1，流速1.0 mL·min-1，UV检测，检测波长210 nm，柱温30 ℃。
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表 1 梯度洗脱程序 Table 1 HPLC gradient program |
采用AB SCIEX 5800 MALDI-TOF/TOFTM质谱仪，固体激光光源，波长为355 nm，正离子模式，反射方式检测（飞行管长2.25 m，加速电压为20 kV，反射电压为23 kV），基质为α-氰-4-羟基肉桂（CHCA）。
2.3 溶液配制系统适用性溶液：分别精密称取醋酸奥曲肽及脱苏氨醇8奥曲肽的对照品适量，加水溶解并稀释成每1 mL中各约含醋酸奥曲肽0.1 mg和脱苏氨醇8奥曲肽10 μg的混合溶液，即得。
醋酸奥曲肽原料供试品溶液：精密称取原料适量，加水溶解并稀释成含奥曲肽浓度为0.1 mg·mL-1的溶液，即得。
醋酸奥曲肽注射液供试品溶液：取本品作为供试品溶液，或精密量取本品适量，加水稀释成含奥曲肽0.1 mg·mL-1的溶液，即得。
注射用醋酸奥曲肽供试品溶液：取本品5瓶，加水溶解并稀释成含奥曲肽0.1 mg·mL-1的溶液，即得。
对照溶液：分别精密量取上述供试品溶液适量，加水分别稀释成含奥曲肽浓度为2 μg·mL-1的溶液，即得。
2.4 影响因素试验按照醋酸奥曲肽制剂有效期及处方组成的不同，将4批影响因素试验用的醋酸奥曲肽注射液，2批影响因素试验用的注射用醋酸奥曲肽及1批对照用的醋酸奥曲肽注射液分别在高温60 ℃、高湿90%±5%及强光（4 500±500）lx下放置10 d，于第5天和第10天取样，考察制剂有关物质的变化情况。
2.5 加速试验将3批加速试验用的醋酸奥曲肽注射液、1批加速试验用的注射用醋酸奥曲肽及1批对照的醋酸奥曲肽注射液在温度（25±2）℃、相对湿度60%±10%下放置6个月，分别于第1个月、2个月、3个月及6个月末取样，考察制剂有关物质的变化情况。
2.6 配伍稳定性试验依据处方组成的不同，将3批配伍稳定性试验用的醋酸奥曲肽注射液、2批配伍稳定性试验用的注射用醋酸奥曲肽及1批对照的醋酸奥曲肽注射液，按照说明书上静脉滴注的要求，分别与10%的葡萄糖溶液及0.9%的氯化钠溶液配伍，以有关物质为指标，考察配伍后的溶液的变化情况。
3 结果 3.1 系统适用性系统适用性溶液色谱图中各出峰顺序依次为脱苏氨醇8奥曲肽及奥曲肽（见图 2），二者的分离度不小于1.5。
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1.脱苏氨醇8奥曲肽[（des-Thr-ol8）octreotide] 2.奥曲肽（octreotide） 图 2 醋酸奥曲肽系统适用性色谱图 Figure 2 Chromatogram of octreotide acetate system suitability |
对2家企业的原料进行检测，结果显示，上海苏豪逸明制药有限公司的原料脱苏氨醇8奥曲肽、其余单个最大杂质及杂质总量均小于成都天台山制药有限公司。此外，上海苏豪逸明制药有限公司的3批原料杂质总量较接近，而成都天台山制药有限公司的3批原料杂质总量差异较大。分析原因为原料的合成工艺不同导致企业间杂质不同，此外上海苏豪逸明制药有限公司3批原料生产日期接近，而成都天台山制药有限公司3批原料的生产日期差异较大，贮存时间不同也导致有关物质差异较大，说明醋酸奥曲肽原料随贮存时间的增加杂质增加，见表 2。
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表 2 醋酸奥曲肽原料的有关物质结果（%） Table 2 Results of related substances for octreotide acetate raw materials |
醋酸奥曲肽制剂包括醋酸奥曲肽注射液及注射用醋酸奥曲肽，对此次国家药品抽验的91批醋酸奥曲肽制剂有关物质测定结果进行统计分析，结果见图 3及图 4。醋酸奥曲肽制剂主要杂质为21个（对应图 3中21个杂质峰），杂质1、杂质10及杂质17（对应图 3中的杂质峰序号）含量均较高，其中杂质7为脱苏氨醇8奥曲肽。脱苏氨醇8奥曲肽含量为0.01%~0.4%，其余单杂为0.1%~0.6%，杂质总量为0.2%~1.9%。
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1~21.杂质编号（number of impurities） 图 3 制剂的有关物质HPLC色谱图（武汉人福药业有限责任公司，批号21815003-2） Figure 3 HPLC chromatogram of octreotide acetate(Wuhan Humanwell Pharmaceutical Company, lot:21815003-2) |
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图 4 制剂的有关物质的量分布图 Figure 4 Impurities'quantity of octreotide acetate |
分别对70批醋酸奥曲肽注射液及21批注射用醋酸奥曲肽有关物质测定结果进行统计分析。醋酸奥曲肽注射液主要杂质为杂质1~10、杂质15及杂质17，其中杂质1、杂质10及杂质17含量较高。注射用醋酸奥曲肽杂质的个数为21个，其中杂质10含量较大。代表性色谱图见图 5及图 6。
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1~21.杂质编号（number of impurities） A.醋酸奥曲肽注射液（浙江震元制药有限公司，批号：150501）[Octreotide acetate injection（Zhejiang Zhenyuan Pharmaceutical Company，lot：150501）] B.注射用醋酸奥曲肽（广东星昊药业有限公司，批号：501001022）[Octreotide acetate for injection（Guangdong Sunho Pharmaceutical Company，lot：501001022）] 图 5 醋酸奥曲肽注射液及注射用醋酸奥曲肽有关物质HPLC图谱 Figure 5 HPLC chromatograms of octreotide acetate injection and octreotide acetate for injection |
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A.醋酸奥曲肽注射液（octreotide acetate injection）B.注射用醋酸奥曲肽（octreotide acetate for injection） 图 6 醋酸奥曲肽注射液及注射用醋酸奥曲肽有关物质的量分布图 Figure 6 Impurities' quantity of octreotide acetate injection and octreotide acetate for injection |
对11个企业的醋酸奥曲肽注射液及6个企业的注射用醋酸奥曲肽有关物质测定结果分别进行分析。结果，同一企业内同一剂型的制剂杂质个数及杂质的含量基本一致，表明同一企业的生产工艺稳定。
但同一企业生产的注射用醋酸奥曲肽杂质个数及杂质含量较醋酸奥曲肽注射液多，表明注射用样品的冷冻干燥生产工艺可产生更多的杂质。冷冻干燥生产工艺为预冻至-40 ℃后抽真空冻干，再升华至20~45 ℃，整个过程持续近37 h，长时间的冻干过程及升华后的高温可能会影响样品的稳定性，进而导致制剂有关物质的增加。此外，该工艺可使醋酸挥发，醋酸盐为肽类物质最稳定的一种成盐方式，醋酸挥发使成盐形式发生改变进而影响其稳定性，进一步导致注射用剂型有关物质增加。
3.4 制剂生产工艺对杂质的影响分析2家企业的原料和对应批号制剂的有关物质，结果制剂的杂质个数及杂质含量均高于原料，表明醋酸奥曲肽制剂的生产工艺可导致杂质增加。但不同企业制剂杂质增加量不同，表明不同企业的生产工艺不同产生的杂质量不同，见表 3。分析原因为，醋酸奥曲肽对温度比较敏感，标准规定在冷处保存，而制剂的生产过程为常温，温度的升高可导致有关物质增加。
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表 3 醋酸奥曲肽原料与对应批号制剂有关物质结果对比（%） Table 3 Comparision of impurities in octreotide acetate raw materials and the corresponding preparations |
对调研获得的同一企业2010年生产及2015年生产的醋酸奥曲肽注射液进行有关物质分析。结果2010年生产的制剂其脱苏氨醇8奥曲肽、其余单个最大杂质及杂质总量结果均高于2015年生产的制剂，表明贮藏过程可导致醋酸奥曲肽注射液的杂质增加，见表 4。
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表 4 2010年生产与2015年生产的醋酸奥曲肽注射液有关物质结果比较 Table 4 The comparision of impurities in 2010 and 2015 production of octreotide acetate injection |
此外，对91批醋酸奥曲肽制剂的杂质总量与剩余效期进行Pearson统计学分析，结果醋酸奥曲肽注射剂的杂质总量与剩余效期呈负相关（P＜0.05），剩余效期越短其杂质总量越高。进一步表明贮藏过程可导致醋酸奥曲肽注射液的杂质增加。
3.6 影响因素试验 3.6.1 高温试验有关物质方面，各企业制剂的杂质7脱苏氨醇8奥曲肽均增加明显，杂质总量均增加，见图 7。对其杂质谱分析发现，4批醋酸奥曲肽注射液及对照的醋酸奥曲肽注射液杂质总量的增加主要源于杂质7脱苏氨醇8奥曲肽的增加，而2批注射用醋酸奥曲肽除脱苏氨醇8奥曲肽杂质增加外，杂质8、杂质9、杂质11、杂质16均增加，其中广东星昊药业有限公司的注射用醋酸奥曲肽产生了许多新杂质。
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图 7 影响因素试验有关物质变化趋势 Figure 7 The results of related substances in stress testing |
含量方面，各企业制剂的含量均降低，但4批醋酸奥曲肽注射液及对照的醋酸奥曲肽注射液含量变化均在90.0%~110%的含量限度范围内，而2批注射用醋酸奥曲肽含量降低显著且第10天含量均低于90.0%，其中广东星昊药业有限公司的注射用醋酸奥曲肽含量由103.4%降到48.6%。
3.6.2 高湿试验2批注射用醋酸奥曲肽的杂质7脱苏氨醇8奥曲肽杂质及杂质总量均增加，见图 7。对其杂质谱分析发现，长春金赛药业有限责任公司的注射用醋酸奥曲肽杂质12增加明显，其他杂质在实验误差范围内基本无变化；而广东星昊药业有限公司的注射用醋酸奥曲肽杂质7、杂质11及杂质12均增加明显。各企业制剂的含量均降低，且变化均在90.0%~110%限度范围内。
3.6.3 强光照射试验4批醋酸奥曲肽注射液、2批注射用醋酸奥曲肽及对照的醋酸奥曲肽注射液的杂质总量均增加，但杂质7脱苏氨醇8奥曲肽均基本无变化。对强光照射试验样品的杂质谱分析发现，各企业制剂的杂质1、杂质3、杂质4、杂质8及杂质9均有明显增加，其中杂质1增加最显著，见图 7。各企业制剂的含量均降低，除北京四环制药有限公司的醋酸奥曲肽注射液第10天含量为87.4%外，其余企业的制剂含量变化均在90.0%~110%限度范围内。
综上所述，醋酸奥曲肽制剂及对照的醋酸奥曲肽注射液均对高温及强光不稳定。杂质7脱苏氨醇8奥曲肽、杂质11均为高温及高湿降解产物；杂质8及杂质9均为高温及光降解产物；杂质16为高温降解产物，杂质12为高湿降解产物，杂质1、杂质3及杂质4均为光降解产物。醋酸奥曲肽注射液与对照的醋酸奥曲肽注射液影响因素试验杂质谱变化行为基本一致。
3.7 加速试验有关物质方面，各企业制剂随放置时间的增加杂质7脱苏氨醇8奥曲肽及杂质总量均增加；对其杂质谱分析发现，3批醋酸奥曲肽注射液及对照醋酸奥曲肽注射液杂质7增加均较明显，而注射用醋酸奥曲肽除杂质7增加外，杂质12及杂质16增加也较多。含量方面，各企业制剂随放置时间增加含量均降低，其中注射用醋酸奥曲肽含量变化较大，在第6个月时含量为82.2%，降幅约为9%。
3.8 配伍稳定性试验与10%的葡萄糖溶液及0.9%的氯化钠溶液配伍的制剂，在12 h内脱苏氨醇8奥曲肽杂质、其余单个最大杂质、杂质总量及含量均基本无变化。但与10%葡萄糖溶液配伍的制剂的杂质总量较与0.9%的氯化钠溶液配伍的高，含量较与0.9%的氯化钠溶液配伍的低。分析原因为与葡萄糖配伍的制剂杂质1、杂质2及杂质11较高，而与氯化钠配伍的制剂杂质11较低甚至未检出。杂质1、杂质2及杂质11均为降解杂质，在氧化破坏试验中可产生，而葡萄糖具有氧化性，与葡萄糖配伍可增加这些杂质的产生。
3.9 杂质的结构确证通过对醋酸奥曲肽的合成路线[13-15]、降解途径及杂质谱分析，合成了13个醋酸奥曲肽杂质，并对这些杂质进行MALDI-TOF-TOF氨基酸序列测定及结构解析，得到杂质的结构。采用醋酸奥曲肽有关物质测定方法，结合醋酸奥曲肽杂质谱的杂质出峰顺序，并将这些杂质加入到样品中，对这些杂质进行定位，结果确证了6个杂质，其中杂质7是脱苏氨醇8奥曲肽，为主要的降解杂质，见表 5。结合原料及制剂杂质谱、影响因素试验及加速试验结果，推测杂质的产生因素，结果杂质15为原料带入，其余均为降解产生。
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表 5 醋酸奥曲肽杂质的结构式 Table 5 Structure of octreotide acetate impurities |
降解杂质的来源可推测为：奥曲肽经强光照射，结构中的苏氨酰（Thr）构象发生改变，变为D-Thr，形成了杂质6（D-Thr6-OCTR）；奥曲肽在高温高湿条件下发生水解反应，脱掉苏氨醇形成了杂质7（[des-Thr-ol8]-OCTR）；奥曲肽在高温及光照下发生肽键断列，脱掉Thr，然后赖氨酰（Lys）的羰基与半胱氨酰（Cys）的氨基脱水缩合形成酰氨键结合，成为了杂质9（Des-Thr6-OCTR）；奥曲肽中的Cys构象发生改变，变为D-Cys，形成杂质12（D-Cys7-OCTR）；奥曲肽发生肽键断列，脱掉Lys，然后色氨酰（Trp）的羰基与Thr的氨基脱水缩合形成酰氨键结合，且苏氨酰变为D-Thr，形成了杂质13（Des-Lys5-OCTR）。
4 讨论醋酸奥曲肽原料的合成工艺较稳定，制剂的杂质主要来源于制剂的生产及贮藏过程。
同一企业相同剂型不同批次的制剂杂质谱基本一致，相同剂型不同企业间的制剂杂质谱有差异，差异主要来源于企业间制剂生产工艺的差异。同一企业生产的注射用醋酸奥曲肽有关物质较醋酸奥曲肽注射液高，原因为注射用剂型的冷冻干燥生产工艺导致。冷冻干燥生产工艺是个非常复杂的物理变化过程，在冷冻干燥过程中，电解质浓度的改变、溶液pH的变化及温度的变化都会对多肽类药物的结构产生影响[16]，影响其稳定性，进而影响其有关物质。
醋酸奥曲肽制剂及对照的醋酸奥曲肽注射液均对高温、高湿及强光不稳定，在加速试验下也均不稳定。醋酸奥曲肽制剂与10%的葡萄糖溶液及0.9%的氯化钠溶液配伍稳定性均良好。
因此进一步提高制剂的生产工艺及严格控制贮藏条件，有利于减少其有关物质的产生，提高产品质量。通过对醋酸奥曲肽及其制剂杂质谱的研究，分析了影响其杂质产生的因素，可以有目的控制一些杂质，为今后的质量控制提供参考。
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