2025, Vol. 40文章信息
- 钱磊, 张强, 王峰, 孙小峰, 宋虎, 石磊, 苗永昌, 周晓俊, 吕成余, 周林森, 沈伟, 吴骏, 支小飞, 冯士春, 倪庆, 蒋华, 夏加增, 李沣员, 徐泽宽, 徐皓
- Qian Lei, Zhang Qiang, Wang Feng, Sun Xiaofeng, Song Hu, Shi Lei, Miao Yongchang, Zhou Xiaojun, Lyu Chengyu, Zhou Linsen, Shen Wei, Wu Jun, Zhi Xiaofei, Feng Shichun, Ni Qing, Jiang Hua, Xia Jiazeng, Li Fengyuan, Xu Zekuan, Xu Hao
- 局部晚期胃肠间质瘤新辅助治疗疗效及其影响因素的多中心回顾性研究
- Multicenter retrospective study on efficacy of neoadjuvant therapy for locally advanced gastrointestinal stromal tumors and its influencing factors
- 实用肿瘤杂志, 2025, 40(5): 422-432
- Journal of Practical Oncology, 2025, 40(5): 422-432
基金项目
- 江苏省医学重点学科（普通外科学）（ZDXKA2016005）；江苏省重点研发计划（BE2016786）；江苏高校优势学科建设工程资助项目（IX10231801）；国家自然科学基金面上项目（82373335）；江苏省科教能力提升工程（江苏省医学重点学科）（ZDXK202222）；江苏省人民医院临床研究专病项目（DL202413）
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通信作者
- 徐皓，Email：hxu@njmu.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2025-05-27
PDF
2. 南京鼓楼医院普通外科，江苏 南京 210000;
3. 江苏省肿瘤医院肿瘤内科，江苏 南京 210000;
4. 徐州医科大学附属医院普外科，江苏 徐州 221000;
5. 江苏省苏北人民医院胃肠外科，江苏 扬州 225009;
6. 连云港市第二人民医院普外科，江苏 连云港 222000;
7. 苏州大学附属第一医院胃肠外科，江苏 苏州 215000;
8. 南京市第一医院普外科，江苏 南京 210000;
9. 盐城市第一人民医院普外科，江苏 盐城 224000;
10. 无锡市人民医院普外科，江苏 无锡 214000;
11. 常州市第一人民医院肿瘤科，江苏 常州 213000;
12. 南通大学附属医院普外科，江苏 南通 226000;
13. 南通市第一人民医院胃肠外科，江苏 南通 226000;
14. 扬州大学附属医院普外科，江苏 扬州 225000;
15. 常州市第二人民医院肿瘤科，江苏 常州 213000;
16. 无锡市第二人民医院普外科，江苏 无锡 214000
2. Department of General Surgery, Nanjing Drum Tower Hospital, Nanjing 210000, China;
3. Department of Medical Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210000, China;
4. Department of General Surgery, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221000, China;
5. Department of Gastrointestinal Surgery, Northern Jiangsu People's Hospital, Yangzhou 225009, China;
6. Department of General Surgery, Lianyungang Second People's Hospital, Lianyungang 222000, China;
7. Department of Gastrointestinal Surgery, the First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215000, China;
8. Department of General Surgery, Nanjing First Hospital, Nanjing 210000, China;
9. Department of General Surgery, Yancheng No.1 People's Hospital, Yancheng 224000, China;
10. Department of General Surgery, Wuxi People's Hospital, Wuxi 214000, China;
11. Department of Oncology, the First People's Hospital of Changzhou, Changzhou 213000, China;
12. Department of General Surgery, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226000, China;
13. Department of Gastrointestinal Surgery, the First People's Hospital of Nantong, Nantong 226000, China;
14. Department of General Surgery, Affiliated Hospital of Yangzhou University, Yangzhou 225000, China;
15. Department of Oncology, the Second People's Hospital of Changzhou, Changzhou 213000, China;
16. Department of General Surgery, Wuxi Second People's Hospital, Wuxi 214000, China
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是起源于胃肠道的罕见间叶源性肿瘤，在欧美人群中年发病率为1.1~1.5/10万[1-2], 亚洲人群发病率为每年1.2/10万[3], 且除结肠外各部位GIST发病率均有逐年增高的趋势[4]。。GIST最常见的发病部位是胃（50%~60%），其次为小肠（30%~40%），然后是结直肠（5%）和食管（5%）[5]。GIST发病年龄跨度较大，多见于中老年人，男性发病率略高于女性[6]。GIST临床症状因肿瘤部位、大小和生长方式而异：早期常无特异性表现，局部晚期患者就诊时肿瘤已较大，消化道出血（可继发贫血）是最常见的症状，其次为腹痛、腹部包块、腹胀和恶心呕吐[7]，部分患者甚至因肿瘤破裂引发的急腹症急诊就医才发现[8]。GIST的诊断主要依靠影像学检查（如CT、MRI和内镜等），具体表现为胃壁或肠壁增厚及黏膜隆起和腹腔肿块等，但其影像学特征有一定多样性，需与其他胃肠道肿瘤进行鉴别[9]。病理学诊断方面，约95%的GIST可通过分化簇117（cluster of differentiation 117, CD117）和discovered on GIST-1（DOG-1）免疫组织化学联合检测确诊，78%的病例可检测到KIT原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT proto-oncogene, receptor tyrosine kinase; KIT）基因突变，6%携带血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA）突变，其高频伴随细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A）和CDKN2B缺失[10]。野生型GIST可分为琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase, SDH）缺陷型、神经纤维蛋白1（neurofibromin 1, NF1）相关型[11]、B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase, BRAF）突变型、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）突变型和四重野生型（quadruple wild-type, quadruple WT）GIST等亚类[12]。
研究表明，约60%~70%的GIST可以通过单纯手术治愈[13]。但是，对于中晚期GIST或肿瘤较大患者，单纯手术难以根治，术后复发率较高[14]。近年来，新辅助治疗逐渐成为GIST治疗的重要组成部分。伊马替尼（imatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。自2004年获批用于晚期GIST治疗以来，多项研究证实，术前新辅助TKI治疗可通过缩小肿瘤体积并促进假包膜形成[15]，进而提高手术根治性切除率（R0率）[16-18]。然而，尽管新辅助治疗疗效已获公认，但其具体治疗指标仍有争议。一项荟萃分析显示，67.16%（95% CI：57.00%~76.64%）的患者经过新辅助治疗能达到客观缓解，即完全缓解（complete response, CR）或部分缓解（partial response, PR）[19]。另一项日本Ⅱ期临床试验报道伊马替尼客观缓解率为62%（95% CI：48%~75%）[20]。但亦有研究报道，新辅助治疗客观缓解率仅为40%~47%[21-22]。目前，临床实践中仍能遇到新辅助缩瘤效果不显著的情况，且新辅助治疗最佳时长等因素尚未统一，国内外研究报道的新辅助最佳时长从3个月至8个月不等[23-25]。同时，新辅助治疗对不同基因突变类型的疗效差异和在国内真实世界中的新辅助疗效均尚待明确。
基于此，本研究通过对多中心回顾性数据分析，展现江苏省局部晚期GIST新辅助治疗真实情况，探讨影响新辅助治疗缩瘤效果和术后复发风险的潜在因素，继而为未来更大规模的前瞻性临床试验提供基础数据和参考思路，推动国内GIST新辅助治疗领域新发展。
1 资料与方法 1.1 研究设计采用多中心回顾性研究设计（研究流程见图 1A），纳入2014年4月1日至2025年4月1日期间在江苏省人民医院、南京鼓楼医院、江苏省肿瘤医院、徐州医科大学附属医院、江苏省苏北人民医院、连云港市第二人民医院、苏州大学附属第一医院、南京市第一医院、盐城市第一人民医院、无锡市人民医院、常州市第一人民医院、南通大学附属医院、南通市第一人民医院、扬州大学附属医院、常州市第二人民医院和无锡市第二人民医院共16家医院（图 1B）接受新辅助治疗的局部晚期GIST患者。研究方案经江苏省人民医院伦理委员会审核批准（批件号：2025-SR-315），豁免知情同意。利用实体瘤反应评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1标准评估新辅助治疗后影像学资料，将疗效分为CR、PR、疾病稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD）[26]，同时计算临床缩瘤率。将接受新辅助治疗的GIST患者根据RECIST 1.1标准分为客观缓解组（PR+CR，简称缓解组）和非客观缓解组（PD+SD，简称未缓解组），比较缓解组与未缓解组的临床病理特征。因GIST尚无统一肿瘤消退等级（tumor regression grade, TRG）标准，本研究采用Becker标准对术后肿瘤病理反应进行分级：TRG1，≤10%的残余肿瘤细胞；TRG2，> 10%且 < 50%的残余肿瘤细胞；TRG3，≥50%的残余肿瘤细胞[27]。
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| 注 A：胃肠间质瘤新辅助治疗患者入排流程图；B：纳入统计者数据来源 图 1 胃肠间质瘤新辅助治疗患者入排流程图和统计数据来源 Fig.1 Enrollment flowchart for gastrointestinal stromal tumor patients receiving neoadjuvant therapy and data sources included in statistical analysis |
纳入标准：（1）病理确诊为GIST，临床评估局部晚期GIST需要接受新辅助治疗；（2）接受伊马替尼新辅助治疗时长≥2个月；（3）年龄≥18周岁；（4）具有完整的新辅助治疗数据；（5）存在≥1个可测量的病灶（按RECIST1.1标准）[26]。
排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤病史；（2）患者既往或者目前患有严重器质性疾病；（3）关键临床数据缺失 > 20%；（4）病灶数量≥4个。
1.3 资料收集收集数据包括：（1）基线资料，包括性别、发病年龄、确诊时肿瘤直径、确诊时症状、原发部位、确诊时转移、细胞类型、新辅助前核分裂象、基因型和KIT基因11外显子突变类型；（2）新辅助治疗情况，包括新辅助服药时长、客观缓解率、新辅助最终（术前）肿瘤直径、临床缩瘤率和新辅助治疗时症状；（3）手术情况，包括术前停药时间、手术方式（开放/腔镜）、肿瘤破裂情况和特殊情况（联合脏器切除或造瘘）；（4）术后病理检查结果，包括Becker TRG分级、肿瘤直径、DOG-1阳性、CD117阳性、CD34阳性、琥珀酸脱氢酶复合体铁硫亚基B（succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B, SDHB）阳性和Ki-67等级（是否≥5%）；（5）无瘤生存期（disease-free survival, DFS）定义为根治性手术完成日起至随访截止日或最后一次有效随访日，总生存期（overall survival, OS）定义为新辅助治疗开始日起至随访截止日或最后一次有效随访日。
1.4 随访随访截至2025年4月27日。随访期间的主要评估指标包括患者生存状态（生存/死亡）、疾病复发情况（复发/未复发）和持续治疗状态（仍在接受治疗/已停止治疗）。随访方式采用电话访谈和门诊面谈。所有患者中位随访时间（四分位间距）为38.3（16.9，67.7）个月。20例（19.2%）失访。
1.5 统计学分析采用SPSS 27.0和GraphPad Prism 10.1.2软件进行数据分析。连续变量经Kolmogorov-Smirnov检验评估正态性，符合正态分布者以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布者以中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以频数（百分比）表示，组间比较视样本量选用χ2检验、连续性校正χ2检验或Fisher精确检验。初步筛选影响缓解的变量（P < 0.2），并纳入多因素二元logistic回归分析。采用单因素Cox回归（P < 0.15）筛选与DFS相关的临床病理特征，再行多因素Cox回归分析。采用Kaplan-Meier法绘制DFS和OS曲线。所有统计检验均为双侧，以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基线资料和新辅助治疗情况本研究共收集来自江苏省16家医学中心137例接受新辅助治疗的局部晚期GIST患者，其中104例接受伊马替尼新辅助治疗的患者纳入分析，非伊马替尼治疗患者（n=2）因数据量过少未纳入统计分析（图 1A）。非伊马替尼治疗的患者中，1例PDGFRA基因D842V突变患者新辅助阿伐替尼治疗缩瘤率达到51%，另1例瑞派替尼治疗SD。
104例接受伊马替尼新辅助治疗的GIST患者新辅助治疗后，45例（43.3%）达到影像学客观缓解（CR+PR），为缓解组，其中1例达到影像学CR；其余59例（56.7%）的影像学未缓解，全部达到SD，为未缓解组，其中1例术后病理完全缓解（pathological complete response，pCR）。中位新辅助治疗时长为7.0个月，缩瘤效果显著，缩瘤率为（26.96±22.33）%（图 2），肿瘤缩小绝对值为2.00 cm（0.85 cm，4.08 cm），新辅助末肿瘤直径为（7.29±3.88）cm。73.1%的患者出现药物不良反应（表 1），主要是恶心呕吐（26.9%）、血小板减少（14.4%）和中性粒细胞减少（13.5%）。
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| 注 PD：疾病进展（progressive disease）；PR：部分缓解（partial response） 图 2 104例胃肠间质瘤新辅助治疗者缩瘤率分布 Fig.2 Distribution of tumor response rates in 104 gastrointestinal stromal tumor patients undergoing neoadjuvant therapy |
| 临床特征 | 总例数（n=104） | 未缓解组（n=59） | 缓解组（n=45） | t/χ2/U值 | P值 |
| 性别 | 1.734 | 0.188 | |||
| 男性 | 69（66.3） | 36（61.0） | 33（73.3） | ||
| 女性 | 35（33.7） | 23（39.0） | 12（26.7） | ||
| 发病年龄（岁，x±s） | 58.60±12.47 | 58.36±1.54 | 58.91±1.99 | -0.224 | 0.823 |
| 确诊时肿瘤直径（cm，x±s） | 10.32±4.94 | 9.84±4.59 | 10.94±5.35 | -1.125 | 0.263 |
| 确诊时症状 | 2.510 | 0.113 | |||
| 无 | 39（37.5） | 26（44.1） | 13（28.9） | ||
| 有 | 65（62.5） | 33（55.9） | 32（71.1） | ||
| 确诊时原发部位 | 1.065 | 0.587 | |||
| 胃 | 63（60.6） | 38（64.4） | 25（55.6） | ||
| 直肠 | 21（20.2） | 10（16.9） | 11（24.4） | ||
| 其他 | 20（19.2） | 11（18.6） | 9（20.0） | ||
| 确诊时转移 | 0.510 | 0.475 | |||
| 无 | 96（92.3） | 53（89.8） | 43（95.6） | ||
| 有 | 8（7.7）* | 6（10.2） | 2（4.4） | ||
| 确诊时细胞类型 | 0.057 | 0.811 | |||
| 梭形 | 101（97.1） | 58（98.3） | 43（95.6） | ||
| 非梭形 | 3（2.9） | 1（1.7） | 2（4.4） | ||
| 新辅助前核分裂象 | 7.115 | 0.029 | |||
| < 5个/50 HPF | 20（19.2） | 7（11.9） | 13（28.9） | ||
| ≥5个/50 HPF | 18（17.3） | 14（23.7） | 4（8.9） | ||
| 未知 | 66（63.5） | 38（64.4） | 28（62.2） | ||
| KIT基因型 | 3.003 | 0.214 | |||
| KIT基因外显子11突变 | 67（64.4） | 42（71.2） | 25（55.6） | ||
| KIT基因外显子9突变 | 3（2.9） | 1（1.7） | 2（4.4） | ||
| 其他或未知 | 34（32.7） | 16（27.1） | 18（40.0） | ||
| KIT基因外显子11突变类型 | 5.179 | 0.075 | |||
| 单一缺失突变 | 25（37.3） | 19（45.2） | 6（24.0） | ||
| 单一点突变 | 11（16.4） | 4（9.5） | 7（28.0） | ||
| 其他或未知 | 31（46.3） | 19（45.2） | 12（48.0） | ||
| 新辅助时长[月，M（Q1，Q3）] | 7.0（6.0，10.0） | 6.0（6.0，12.0） | 7.0（6.0，9.5） | 0.381 | 0.703 |
| 新辅助症状 | -0.248 | 0.619 | |||
| 无 | 28（26.9） | 17（28.8） | 11（24.4） | ||
| 有 | 76（73.1） | 42（71.2） | 34（75.6） | ||
| 注 HPF：高倍镜视野（high-power field）；KIT：KIT原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT proto-oncogene, receptor tyrosine kinase）；*6例肝转移，2例腹腔转移 | |||||
104例接受伊马替尼新辅助治疗的GIST患者发病年龄35~82岁，（58.60±12.47）岁（表 1），其中，缓解组年龄35~82岁，未缓解组年龄38~80岁。104例患者中，男性69例（66.3%），女性35例（33.7%）。在确诊时，肿瘤直径为（10.32±4.94）cm。62.5%的患者确诊时存在临床症状，主要为腹痛（30.8%）、腹胀（11.5%）和黑便（7.7%）等，另有37.5%就诊时无明显症状。原发部位以胃（60.6%）为主，其次为直肠（20.2%）和十二指肠（8.7%）。确诊时转移者为8例（7.7%），包括6例肝转移（5.8%）和2例腹腔转移（1.9%）。其中，6例肝转移者2例为PR，4例为SD；而2例腹腔转移者均为SD。确诊时细胞类型主要是梭形（97.1%）。以上临床病理特征在缓解组和未缓解组间比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。
肿瘤生物学特征显示，缓解组中新辅助前基线核分裂象 < 5个/50 HPF者占比达28.9%，高于未缓解组的11.9%（P=0.029，表 1）。两组KIT基因型分布比较，差异无统计学意义（P=0.214）；其中，64.4%为KIT基因外显子11突变，2.9%为KIT基因外显子9突变，32.7%为其他或未知[包括1例（0.9%）野生型、1例（0.9%）KIT基因外显子13突变、2例（1.8%）KIT基因外显子11合并13突变、2例（1.8%）KIT基因外显子11合并17突变和28例（26.9%）未知类型]。两组KIT外显子11突变类型比较，差异无统计学意义（P=0.075）；其中，与缓解组比较，未缓解组单一缺失突变占比有更高的趋势（45.2% vs 24.0%），单一点突变占比有更低的趋势（9.5% vs 28.0%）。KIT外显子11突变类型其他或未知31例包括6例插入缺失多重突变和25例未知类型。
2.2 手术和术后病理情况86例（82.7%）患者在新辅助治疗后接受手术治疗。术前中位停药时间为7 d；R0切除率95.3%（表 2）；15.1%的患者存在术中特殊情况，包括联合脏器切除（10.5%）和造瘘（4.7%）；以上3个指标在缓解组与未缓解组间比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。此外，82例（95.4%）接受术后辅助治疗，2例（2.3%）术后未服药，2例（2.3%）未知。
| 临床特征 | 总例数（n=86） | 未缓解组（n=53） | 缓解组（n=33） | χ2/U值 | P值 |
| 术前停药时间[d, M（Q1, Q3）] | 7（7，14） | 7（7，14） | 10（7，13） | 850.000 | 0.818 |
| 手术类型 | 0.212 | 0.645 | |||
| 开放 | 39（45.3） | 23（43.4） | 16（48.5） | ||
| 腔镜 | 47（54.7） | 30（56.6） | 17（51.5） | ||
| 肿瘤破裂 | 1.000 | ||||
| 有 | 2（2.3） | 1（1.9） | 1（3.0） | ||
| 无 | 84（97.7） | 52（98.1） | 32（97.0） | ||
| 肿瘤残留 | 0.000 | 1.000 | |||
| R0 | 82（95.3） | 51（96.2） | 31（93.9） | ||
| 非R0 | 4（4.7） | 2（3.8） | 2（6.1） | ||
| 术中特殊情况 | 0.876 | 0.349 | |||
| 无 | 73（84.9） | 47（88.7） | 26（78.8） | ||
| 有 | 13（15.1） | 6（11.3） | 7（21.2） | ||
| Becker肿瘤退缩分级 | 8.328 | 0.014 | |||
| 较差（TRG3） | 39（45.3） | 29（54.7） | 10（30.3） | ||
| 较好（TRG1~2） | 11（12.8） | 3（5.7） | 8（24.2） | ||
| 未知 | 36（41.9） | 21（39.6） | 15（45.5） | ||
| 病理报告肿瘤直径（cm, x±s） | 7.75±4.49 | 8.56±5.06 | 6.34±2.83 | 2.209 | 0.030 |
| DOG-1 | 1.156 | 0.638 | |||
| 阴性 | 7（8.1） | 5（9.4） | 2（6.1） | ||
| 阳性 | 65（75.6） | 41（77.4） | 24（72.7） | ||
| 未知 | 14（16.3） | 7（13.2） | 7（21.2） | ||
| CD117 | 0.929 | 0.608 | |||
| 阴性 | 4（4.7） | 2（3.8） | 2（6.1） | ||
| 阳性 | 69（80.2） | 44（83.0） | 25（75.8） | ||
| 未知 | 13（15.1） | 7（13.2） | 6（18.2） | ||
| CD34 | 2.540 | 0.282 | |||
| 阴性 | 8（9.3） | 3（5.7） | 5（15.2） | ||
| 阳性 | 64（74.4） | 42（79.2） | 22（66.7） | ||
| 未知 | 14（16.3） | 8（15.1） | 6（18.2） | ||
| SDHB | 3.653 | 0.137 | |||
| 阴性 | 4（4.7） | 1（1.9） | 3（9.1） | ||
| 阳性 | 48（55.8） | 33（62.3） | 15（45.5） | ||
| 未知 | 34（39.5） | 19（35.8） | 15（45.5） | ||
| Ki-67 | 0.671 | 0.715 | |||
| < 5% | 36（41.9） | 24（45.3） | 12（36.4） | ||
| ≥5% | 36（41.9） | 21（39.6） | 15（45.5） | ||
| 未知 | 14（16.3） | 8（15.1） | 6（18.2） | ||
| 注 TRG：肿瘤消退等级（tumor regression grade）；DOG-1：discovered on GIST-1；CD117：分化簇117（cluster of differentiation 117）；SDHB：琥珀酸脱氢酶复合体铁硫亚基B（succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B） | |||||
各中心病理科检测项目存在较大不同。术后病理分析显示，缓解组Becker TRG分级为较好（TRG1~2）的患者占比高于未缓解组（24.2% vs 5.7%，P=0.014；表 2）。两组免疫组织化学指标DOG-1、CD117、CD34、SDHB和Ki-67比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。
2.3 缓解组和未缓解组多因素logistic回归分析结合P值和指标的临床意义，在排除高度共线的指标后，筛选出以下5个变量纳入多因素logistic回归模型：性别、确诊时无症状、新辅助前核分裂象、SDHB和KIT外显子11突变类型（表 3）。结果发现，确诊时核分裂象≥5个/50 HPF（OR=0.007，95% CI：0.000~0.266，P=0.007）较参考组（< 5个/50 HPF）达到客观缓解的可能降低，提示其是治疗反应差的独立风险因素；数据未知组客观缓解概率也降低（OR=0.035，95% CI：0.003~0.460，P=0.011），可能反映未作核分裂象检测对治疗效果有负面影响。KIT基因外显子11单一点突变者达到客观缓解的可能较参考组单一缺失突变更高（OR=27.994，95% CI：2.321~337.71，P=0.009）。
| 影响因素 | B | SE | Wald | P值 | OR（95% CI） |
| 性别（参照：男性） | 0.304 | 0.732 | 0.173 | 0.678 | 1.356（0.323~5.689） |
| 确诊时无症状（参照：有） | -1.551 | 1.095 | 2.007 | 0.157 | 0.212（0.025~1.812） |
| 新辅助前核分裂象（参照：< 5个/50 HPF） | 7.969 | 0.019 | |||
| ≥5个/50 HPF | -4.956 | 1.853 | 7.151 | 0.007 | 0.007（0.000~0.266） |
| 未知 | -3.347 | 1.312 | 6.510 | 0.011 | 0.035（0.003~0.460） |
| SDHB（参照：阴性） | 0.964 | 0.618 | |||
| 阴性 | -0.955 | 1.136 | 0.707 | 0.401 | 0.385（0.041~3.567） |
| 未知 | -1.104 | 1.279 | 0.744 | 0.388 | 0.332（0.027~4.071） |
| KIT基因外显子11突变（参照：单一缺失突变） | 6.902 | 0.032 | |||
| 单一点突变 | 3.332 | 1.271 | 6.878 | 0.009 | 27.994（2.321~337.71） |
| 其他或未知 | 1.994 | 1.024 | 3.790 | 0.052 | 7.345（0.987~54.68） |
| 注 HPF：高倍镜视野（high-power field）；SDHB：琥珀酸脱氢酶复合体铁硫亚基B（succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B）；KIT：KIT原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT proto-oncogene, receptor tyrosine kinase） | |||||
84例患者随访数据有效（纳入OS分析），其中80例接受根治性手术（纳入DFS分析），4例接受手术但未根治。中位随访时间为38.3个月。随访期间，纳入OS统计的84例患者中，累计复发事件10例（11.9%），全因死亡事件7例（8.3%）。纳入DFS统计的80例根治性手术患者中，发生DFS终点事件（复发或死亡）者12例（15.0%），其中复发后死亡者5例（6.25%）。5年DFS率为80.7%，5年OS率为89.8%（图 3）。DFS的单因素Cox回归分析结果表明，仅新辅助前核分裂象与DFS有关（P=0.018，表 4）。多因素Cox回归分析未发现DFS相关预后因素（均P > 0.05，表 5）。
|
| 注 A：80例胃肠间质瘤患者根治术后无瘤生存曲线；B：84例胃肠间质瘤患者新辅助治疗开始后总生存曲线 图 3 接受新辅助治疗的胃肠间质瘤患者的生存曲线 Fig.3 Survival curves of gastrointestinal stromal tumor patients with neoadjuvant therapy |
| 影响因素 | B | SE | Wald | P值 | OR（95% CI） |
| 性别（参照：男性） | 0.526 | 0.669 | 0.619 | 0.431 | 1.693（0.456~6.279） |
| 发病年龄 | 0.003 | 0.024 | 0.017 | 0.896 | 1.003（0.957~1.052） |
| 确诊时肿瘤直径 | 0.068 | 0.046 | 2.177 | 0.140 | 1.070（0.978~1.171） |
| 确诊时无症状 | -0.671 | 0.677 | 0.982 | 0.322 | 0.511（0.136~1.928） |
| 确诊时原发部位（参照：胃） | 2.818 | 0.244 | |||
| 直肠 | -1.488 | 1.051 | 2.005 | 0.157 | 0.226（0.029~1.771） |
| 其他 | -1.080 | 1.051 | 1.055 | 0.304 | 0.340（0.043~2.666） |
| 确诊时转移 | 1.559 | 1.084 | 2.066 | 0.151 | 4.752（0.567~39.792） |
| 确诊时细胞类型梭形 | -0.841 | 1.065 | 0.624 | 0.430 | 0.431（0.053~3.480） |
| 新辅助前核分裂象（参照：< 5个/50 HPF） | 8.025 | 0.018 | |||
| ≥5个/50 HPF | 1.099 | 0.711 | 2.393 | 0.122 | 3.002（0.746~12.090） |
| 未知 | -0.857 | 0.831 | 1.064 | 0.302 | 0.424（0.083~2.163） |
| 新辅助时长 | 0.028 | 0.036 | 0.597 | 0.440 | 1.028（0.958~1.103） |
| 新辅助末肿瘤直径 | 0.081 | 0.067 | 1.459 | 0.227 | 1.084（0.951~1.236） |
| 新辅助肿瘤缩小绝对值 | 0.045 | 0.053 | 0.708 | 0.400 | 1.046（0.942~1.161） |
| 新辅助缩瘤率 | 0.005 | 0.013 | 0.151 | 0.698 | 1.005（0.980~1.030） |
| 新辅助客观缓解 | 0.202 | 0.589 | 0.118 | 0.731 | 1.224（0.386~3.883） |
| 新辅助症状 | 0.136 | 0.310 | 0.192 | 0.662 | 1.145（0.624~2.101） |
| 术前停药时间 | -0.084 | 0.092 | 0.841 | 0.359 | 0.920（0.769~1.100） |
| 手术类型（参照：开放） | -0.836 | 0.613 | 1.859 | 0.173 | 0.433（0.130~1.442） |
| 肿瘤破裂 | -3.020 | 27.554 | 0.012 | 0.913 | 0.049（0.000~1.387×1022） |
| 术中特殊情况 | -0.855 | 1.079 | 0.628 | 0.428 | 0.425（0.051~3.523） |
| Becker肿瘤退缩分级[参照：较差（TRG3）] | 3.697 | 0.157 | |||
| 较好（TRG1~2） | 1.061 | 0.675 | 2.473 | 0.116 | 2.889（0.770~10.836） |
| 其他 | -0.281 | 0.734 | 0.146 | 0.702 | 0.755（0.179~3.182） |
| 特殊病理表现（参照：无） | 0.624 | 0.732 | |||
| 有 | -0.446 | 0.636 | 0.492 | 0.483 | 0.640（0.184~2.227） |
| 未知 | -0.604 | 1.097 | 0.303 | 0.582 | 0.547（0.064~4.696） |
| 病理报告肿瘤直径 | 0.022 | 0.062 | 0.127 | 0.721 | 1.022（0.905~1.155） |
| DOG-1（参照：阴性） | 0.010 | 0.995 | |||
| 阳性 | 0.096 | 1.066 | 0.008 | 0.928 | 1.101（0.136~8.903） |
| 未知 | -0.027 | 0.785 | 0.001 | 0.973 | 0.973（0.209~4.537） |
| CD117（参照：阳性） | 2.777 | 0.249 | |||
| 阴性 | 1.329 | 0.799 | 2.765 | 0.096 | 3.776（0.789~18.081） |
| 未知 | 0.158 | 0.796 | 0.039 | 0.843 | 1.171（0.246~5.569） |
| CD34（参照：阳性） | 0.626 | 0.731 | |||
| 阴性 | 0.237 | 1.065 | 0.049 | 0.824 | 1.267（0.157~10.218） |
| 未知 | 0.536 | 0.682 | 0.617 | 0.432 | 1.709（0.449~6.507） |
| SDHB（参照：阳性） | 0.772 | 0.680 | |||
| 阴性 | 0.343 | 0.413 | 0.691 | 0.406 | 1.409（0.628~3.164） |
| 未知 | -0.157 | 0.518 | 0.092 | 0.762 | 0.855（0.310~2.359） |
| Ki-67（参照：< 5%） | 3.656 | 0.161 | |||
| ≥5% | 2.031 | 1.063 | 3.648 | 0.056 | 7.621（0.948~61.247） |
| 未知 | 1.736 | 1.157 | 2.252 | 0.133 | 5.674（0.588~54.776） |
| KIT基因型（参照：KIT基因外显子11突变） | 1.385 | 0.500 | |||
| KIT基因外显子9突变 | -12.905 | 966.520 | 0.000 | 0.989 | 0.000（0.000~0.000） |
| 其他或未知 | 0.725 | 0.616 | 1.385 | 0.239 | 2.065（0.617~6.905） |
| KIT基因外显子11突变类型（参照：单一缺失突变） | 1.121 | 0.571 | |||
| 单一点突变 | 0.205 | 1.233 | 0.028 | 0.868 | 1.227（0.110~13.745） |
| 其他或未知 | 0.873 | 0.875 | 0.995 | 0.319 | 2.393（0.431~13.297） |
| 注 HPF：高倍镜视野（high-power field）；TRG：肿瘤消退等级（tumor regression grade）；DOG-1：discovered on GIST-1；CD117：分化簇117（cluster of differentiation 117）；SDHB：琥珀酸脱氢酶复合体铁硫亚基B（succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B）；KIT：KIT原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT proto-oncogene, receptor tyrosine kinase） | |||||
| 影响因素 | B | SE | Wald | P值 | OR（95% CI） |
| Ki-67（参照：< 5%） | 4.074 | 0.130 | |||
| ≥5% | 1.393 | 1.181 | 1.391 | 0.238 | 4.028（0.398~40.795） |
| 未知 | -2.328 | 2.404 | 0.938 | 0.333 | 0.098（0.001~10.842） |
| CD117（参照：阳性） | 3.500 | 0.174 | |||
| 阴性 | 2.389 | 1.278 | 3.495 | 0.062 | 10.905（0.891~133.508） |
| 未知 | 3.242 | 2.430 | 1.781 | 0.182 | 25.596（0.219~2 996.007） |
| Becker肿瘤退缩分级[参照：较差（TRG3）] | 3.239 | 0.198 | |||
| 较好（TRG1~2） | 1.671 | 0.955 | 3.061 | 0.080 | 5.319（0.818~34.588） |
| 未知 | 1.147 | 1.024 | 1.256 | 0.262 | 3.149（0.424~23.415） |
| 新辅助前核分裂象（参照：< 5个/50 HPF） | 4.508 | 0.105 | |||
| ≥5个/50 HPF | 1.521 | 0.942 | 2.608 | 0.106 | 4.578（0.722~29.007） |
| 未知 | -0.724 | 0.992 | 0.533 | 0.466 | 0.485（0.069~3.387） |
| 确诊时肿瘤直径 | 0.018 | 0.061 | 0.090 | 0.764 | 1.018（0.904~1.147） |
| 注 CD117：分化簇117（cluster of differentiation 117）；TRG：肿瘤消退等级（tumor regression grade）；HPF：高倍镜视野（high-power field） | |||||
本研究纳入104例接受伊马替尼新辅助治疗的局部晚期GIST患者，客观缓解率为43.3%，其中1例达到影像学CR因此未行手术治疗，另1例影像学未缓解组患者术后pCR。本研究表明，核分裂象水平较低（< 5个/50 HPF）不仅与更高缓解率相关，也与更长的术后DFS有关。通过对KIT基因外显子11突变类型的进一步分析发现，外显子11单一点突变患者较单一缺失突变的患者更容易获得临床缓解。
在临床实践中，越来越多局部晚期GIST患者为了缩小肿瘤直径和避免联合切除等目的，选择新辅助治疗。本研究所报道客观缓解率43.3%，与美国2021年报道的回顾性研究的40%[21]和2024年我国报道的51%[23]接近，但与其他研究所报道的客观缓解率有较大差距，如MDACC ID03-0023研究的69%[28]和BFR14研究的60%[29]。本研究中伊马替尼新辅助治疗缩瘤率为27.0%，与国内外研究中报道的29%~34%接近[30-31]。本研究伊马替尼新辅助SD患者高达57.7%，超过半数患者无法达到客观缓解。该结果提示，伊马替尼在新辅助治疗缩瘤效果方面不尽如人意。考虑到长达7个月的中位伊马替尼新辅助治疗时间，有理由探索TKI药物联合或序贯治疗方案，以提高局部晚期GIST新辅助治疗的客观缓解率。
本研究通过单因素分析和多因素logistic回归分析系统评估各临床病理特征与新辅助治疗客观缓解的关联。结果显示，治疗反应欠佳可能与KIT基因11外显子缺失类型突变和更高的核分裂象相关。虽然GIST主要致病基因为KIT和PDGFRA，但是具体突变频谱较为复杂，如缺失突变、点突变和插入突变等。目前KIT基因外显子11突变的具体突变类型与伊马替尼新辅助疗效关系尚未见报道。
本研究重点观察KIT基因外显子11突变类型的分布特征发现，缺失类型占主要部分，以KIT基因外显子11区域550-576密码子区的缺失突变占多数，其中又以557-558缺失突变最为常见[32]。已有研究报道缺失突变与较差预后的关联[33]，与本研究发现的治疗反应性低一致。值得注意的是，本研究中，KIT基因外显子11单一点突变较参照组（单一缺失突变）在新辅助治疗中有更大获益，以p.L576P为主，与相关研究结果类似[34]：尽管此前有计算机模拟认为KIT基因外显子11点突变p.L576P导致伊马替尼结合能力下降，但该研究通过5例患者的临床观察发现，携带p.L576P突变的GIST患者对伊马替尼治疗反应良好且预后较佳，提示该突变的生物学效应可能需要重新评估。与缺失突变比较，发生点突变的患者翻译错误氨基酸乃至蛋白质发生功能改变的概率更低，可能是点突变患者疗效显著的核心原因。
核分裂象是评估GIST的重要指标，是危险度分级的重要组成部分。已有大量研究报道核分裂象与GIST的远期预后相关[7, 35]，但其与新辅助治疗缩瘤效果仍有待证实。本研究初步证实，核分裂象是伊马替尼新辅助疗效的重要的影响因素，多因素logistic分析中其保持显著性，但仍需进一步扩大样本证实。
在生存分析中，单因素Cox回归分析提示仅核分裂象与DFS有关，但多因素Cox回归分析未发现DFS预后因素。目前新辅助治疗较单纯手术对局部晚期GIST患者的远期生存获益已被研究证实[36-37]，但新辅助伊马替尼治疗的客观缓解率与预后之间的关系仍需进一步探索。
本研究存在一定的局限性。回顾性研究的设计导致关键数据缺失，尤其是基因检测和核分裂象计数数据。由于经济因素限制，部分早期患者未行基因检测即接受伊马替尼经验性治疗。尽管强调应遵循规范的新辅助治疗流程（建议治疗前后均进行基因检测以优化治疗方案），但历史数据的局限性仍不可避免。此外，本研究中核分裂象数据缺失问题突出。虽然2022版中华医学会指南明确要求病理报告应包含核分裂象计数[38]，但临床实践中存在报告不规范（如计数单位不统一，早年间多以50 HPF而非当前推荐的5 mm2标准）和检测不完整（有较大比例的患者缺失核分裂象的报告）等问题，可能影响疗效评估的准确性。为确保数据跨中心一致性，避免引入额外异质性，本研究统一采用50 HPF作为核分裂象计数单位，与当前指南推荐的5 mm2不一致。这是本文的主要局限性。在统计学层面，多因素回归分析因样本量有限导致部分标准误较大（如CD117未知SE=2.430），虽然采用缺失值插补提高统计效力，但可能引入信息偏倚（如CD117未知OR异常升高至2 996.007），提示数据缺失可能影响真实效应的评估。未来需要进一步开展前瞻性研究，采用5 mm2标准化单位并规范术前检测流程，以完善肿瘤数据的可靠性。
综上所述，本研究通过对江苏省16家医疗中心局部晚期GIST患者行伊马替尼新辅助治疗的疗效分析证实伊马替尼新辅助治疗的有效性：平均缩瘤率达到26.96%，客观缓解率达43.3%。进一步分析发现，核分裂象低和KIT基因11外显子点突变患者缩瘤效果更显著，且核分裂象低的患者DFS更长。然而，由于回顾性研究设计的限制，上述结论需通过更大样本、前瞻性临床研究进行系统验证。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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