由“最大可耐受治疗”转向“最小有效治疗”是现代肿瘤学的发展方向。其精髓与“精准医学”的内涵相契合。作为乳腺癌手术治疗的重要组成部分，腋窝处理也正走在这条路上：从传统的腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection, ALND），到以前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）代替清扫（NSABP B-32研究^[1]）、前哨淋巴结微转移可豁免清扫（IBCSG 23-01研究^[2]）、部分前哨淋巴结1~2枚宏转移的保乳患者可豁免清扫（ACOSOG Z0011研究^[3]）、以腋窝放疗代替清扫（AMAROS研究^[4]）、部分腋窝转移患者在新辅助治疗后保留腋窝（ACOSOG Z1071^[5]和SENTINA研究^[6]）和全乳切除患者前哨淋巴结1~2枚宏转移可豁免清扫（SENOMAC研究^[7]），再到近年来部分患者以超声替代或直接豁免前哨淋巴结活检（SOUND^[8]和INSEMA研究^[9]）等。在有效全身治疗的保驾护航之下，选择性地对腋窝进行降阶梯手术甚至免于手术，不仅不会损失疗效，更显著降低患侧上肢水肿和功能障碍等术后并发症的发生率，保留更多功能，显著改善生活质量，降低医疗费用。时至今日，保腋率和生存率、保乳率及重建率一样，已成为评价一所医院乳腺癌诊治水平的重要指标^[10]。本文拟就本领域的研究热点，并结合本中心的临床实践予以述评。

1 腋窝手术降阶梯的理论与实践基础

腋窝手术治疗的降阶梯起源于具有里程碑意义的NSABP B04研究^[11]。该研究开展于缺乏有效全身治疗的1971—1974年，较为客观地评估了手术与放疗等局部治疗的疗效。其中1 079例临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌被随机分入经典Halsted根治术组、全乳切除+局部放疗组和仅全乳切除组；结果显示，三组无瘤生存期（disease free survival, DFS）、无复发生存期和总生存期（overall survival, OS）均相当。586例临床淋巴结阳性乳腺癌被随机分入经典Halsted根治术组和全乳切除+局部放疗组；两组上述生存结局也相当。基于这一结果提出了乳腺癌即便是在早期也是一种全身性疾病和过度的局部治疗并不能改善疗效的颠覆性学说，并直接导致Halsted改良根治术被改良根治术取代和腋窝手术的降阶梯^[12-13]。进而，越来越多的乳腺外科医生意识到腋窝淋巴结转移并没有那么重要，其更多的是一种终末转移而非中继转移。各指南中腋窝淋巴结清扫也逐渐被腋窝外科分期替代^[14-15]。

2 Z0011研究的争议

作为一项成功的乳腺癌腋窝手术降阶梯研究，美国外科医生学会肿瘤学组（American College of Surgeons Oncology Group, ACOSOG）的Z0011研究结果已公布多年^{[3, 16]}。其设计初衷是为了cN0早期乳腺癌患者常规病理出现1~2枚前哨淋巴结阳性时能够豁免二次手术（术中快速冷冻切片在美国应用较少）。这项Ⅲ期非劣效研究入组cT1/2、接受保乳+放疗、未接受新辅助治疗和前哨淋巴结1~2枚转移的患者891例，1∶1分配到腋窝清扫组和不清扫组，中位随访9.3年的最终结果显示，两组主要终点OS和次要终点DFS均相当（均P > 0.05），甚至在数值上不清扫组更优，达到统计学上的非劣效（P=0.02）；不清扫组的术后并发症减少；腋窝清扫组中，仅27.3%的患者发现额外的转移淋巴结，即近3/4的患者做了无意义的清扫；由此推论在不清扫组中尽管 > 1/4的患者可能存在未被清扫的转移淋巴结，但其预后并不受影响。

作为一项开拓性的非药物治疗研究，自其结果公布以来一直争议不断。主要原因有3个。（1）受试者入组不够严格：约1/3的患者在前哨淋巴结活检之前即随机入组，导致两组都有少数N0和≥3枚前哨淋巴结转移者入组，因此少部分患者治疗存在交叉；雌激素受体（estrogen receptor, ER）阳性患者比例过高（83.0%）且未讨论人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）状态的影响。（2）研究终点设置欠合理：两组OS率的差值≤5%作为非劣效标准过于宽松，进而导致研究未达到预期入组样本数和事件数而提前终止。（3）项目执行阶段存在瑕疵：如分组不对放疗医生设盲且照射方法较陈旧，以及失访率较高（18.6%）等。在乳腺癌分子分型和全身治疗大变革的时代完成这项仅讨论局部治疗的研究着实不易。国外多个中心对其结果开展大样本和长随访时间的验证显示，Z0011标准（即符合cT1/2、接受保乳+放疗、未接受新辅助治疗且前哨淋巴结1~2枚转移）保留腋窝的安全性和有效性得到真实世界数据的支持，同时证实ER状态、HER2状态和年龄均不影响其结果^[17-19]。此外，近年来公布的设计与之相似的SENOMAC研究^[7]（其中63.3%的患者接受保乳手术）也获得类似结果：在规范的系统治疗和高比例的淋巴结放疗加持下，1~2枚前哨淋巴结宏转移患者豁免腋窝淋巴结清扫后并不影响疗效。

由于医疗环境所限，国内医生对治疗不足的担忧远大于对治疗过度的担忧。与西方发达国家比较，国内乳腺癌手术在诸多细节上有所不同，如术前淋巴结穿刺率低、保乳率低且指征严、术中冰冻病理普遍应用、通常采用亚甲蓝等单染料法进行前哨淋巴结活检、核素法使用率低和淋巴结病理评估通常采用“对半切开法”等。因此Z0011研究结果在国内的应用受到更多的质疑与挑战，不同地域的接受程度也相差甚远。但多项中国回顾性和前瞻性研究均证实其适用性和安全性，并得到主流指南的一致推荐^[20-21]。本中心回顾性分析2012—2022年收治的符合Z0011标准的153例早期乳腺癌患者显示，接受腋窝淋巴结清扫（n=72）和仅接受前哨淋巴结活检（n=81）的患者临床病理特征和人口学特征具有可比性；腋窝淋巴结清扫患者中，27.8%（20/72）发现额外的阳性淋巴结，与Z0011研究的27.3%相当；中位随访44.9个月后，两组DFS和OS相当（均P > 0.05）；仅接受前哨淋巴结活检的患者中，45例术前接受包括超声、CT、MRI和必要时穿刺活检在内的腋窝精准评估，未出现1例复发转移^[22]。

3 免SLNB的争议

对于cN0患者，尽管用前哨淋巴结活检来进行腋窝外科分期已将淋巴水肿、感觉异常和血清肿等手术并发症发生率降至5%~10%，但降阶梯的努力并未停步。SOUND研究试图用术前超声评估代替前哨淋巴结活检实现免手术评估^[8]。这项里程碑式的Ⅲ期非劣效研究将1 463例经超声评估腋窝淋巴结阴性的T1乳腺癌患者1∶1随机分为两组，分别接受常规前哨淋巴结活检和无腋窝手术。中位随访5.7年后，两组主要研究终点5年无远处疾病生存（distant disease-free survival, DDFS）率相当，分别为97.7%和98.0%（P=0.67，非劣效检验P=0.02），提示对于T1以下患者，用超声评估来替代前哨淋巴结活检是安全的。需要指出的是，该研究入组的是接受保乳+放疗的患者，且其中87.8%为ER+ HER2-，对这一亚型患者进行免腋窝手术更具合理性。

另一项著名的豁免腋窝手术的降阶梯研究是INSEMA^[9]。该研究的入组人群扩展到计划接受保乳手术+放疗的cT1/2N0乳腺癌。5 230例患者按1∶4比例随机分入豁免手术组（n=1 046）和前哨淋巴结活检组（n=4 184），采用非劣效设计，以无浸润性癌生存期（invasive disease-free survival, iDFS）为主要研究终点。2024年圣安东尼奥乳腺癌大会上公布了其基于符合方案分析集（Per-Protocol Set，非意向性分析，n=4 858）的初步结果：豁免手术组（n=962）和前哨淋巴结活检组（n=3 896）的5年iDFS率分别为91.9%和91.7%，在统计学上达到非劣效（P > 0.05）；5年OS率分别为98.2%和96.9%。该研究结果再一次证明在选择性人群中豁免腋窝手术的可行性与安全性，同时其也给出这一降阶梯腋窝处理的适宜人群：年龄≥50岁（该研究中占89.2%）、G1-2（96.4%）、激素受体（hormone receptor, HR）+/HER2-（95.2%）和cT1（90.4%）。

此外还有多项豁免腋窝手术的降阶梯研究正在进行中，如与INSEMA研究设计相类似的BOOG 2013-08研究，在cT1-2患者基础上还纳入接受新辅助治疗的患者，以期进一步拓宽豁免腋窝手术的适应证^[23]。国内SOAPET研究则与SOUND研究有异曲同工之妙，应用¹⁸F-FDG PET-CT来筛选腋窝低代谢（cN0）的保乳患者探寻豁免前哨淋巴结活检的可能^[24]。两项单臂研究ASICS和EUBREAST-01则着眼于cN0的HER2过表达或三阴性型乳腺癌患者，经新辅助治疗后如果达到影像学完全缓解，尝试免于腋窝手术是否可行^[25-26]。笔者认为，当下临床实践中，对于符合SOUND/INSEMA研究主流入组人群的低危患者进行有选择性的豁免腋窝前哨淋巴结活检是安全的，但广泛应用的时机尚不成熟。

4 新辅助治疗后的腋窝处理

随着药物治疗的日新月异，尤其是CREATE-X^[27]和KATHERINE^[28]研究分别在三阴性型和HER2过表达型乳腺癌中成功实现“新辅助治疗后根据病理完全缓解与否分层而治”的思路，新辅助治疗的适应证逐渐扩大。由于淋巴管内癌栓被有效药物杀灭后形成的纤维化可能导致淋巴管受阻，进而给腋窝的处理带来更多不确定性。早年的两项前瞻性观察性研究ACOSOG Z1071^[5]和SENTINA^[6]奠定了初诊腋窝淋巴结转移患者新辅助治疗后进行前哨淋巴结活检的基础，获得了一系列关键数据，诸如：新辅助治疗后前哨淋巴结检出率为80.1%~92.7%；假阴性率为12.6%~14.2%；同时使用染料法和放射性核素标记法的假阴性率为10.8%，基本达到业界可接受的10%水平；活检≥3枚淋巴结可使假阴性率降至 < 10%；使用新辅助治疗前阳性淋巴结内放置标记夹且在手术时能切除的，假阴性率可降至7.4%。至此，腋窝淋巴结转移患者新辅助治疗后cN0可行前哨淋巴结活检，但建议采用双示踪法、活检≥3枚淋巴结和优选包括放置标记夹在内的靶向腋窝切除术（targeted axillary dissection, TAD）等已成为共识，进而可免于腋窝清扫^[29-30]。最近一项来自于意大利的前瞻性干预研究入组177例cT2N1乳腺癌患者经新辅助治疗后行前哨淋巴结活检证实降期为pN0，中位随访100个月后，其中仅接受前哨淋巴结活检而未行腋窝清扫的132例无1例出现腋窝复发，进一步证实新辅助治疗后N0患者前哨淋巴结活检的安全性^[31]。

进一步的问题是，新辅助治疗后若前哨淋巴结活检发现孤立肿瘤细胞（isolated tumor cell, ITC；转移灶最大径≤0.2 mm，或肿瘤细胞数≤200个）是否可以免于腋窝清扫。既往研究显示，此类患者前哨淋巴结外转移的发生率为37.5%，但由于病例数极为有限，在接受新辅助治疗的患者中发生率仅为1.5%。大宗研究往往也只有十几例甚至几例，因此无法开展高质量随机对照研究来回答这一问题。OPBC05研究是现有针对新辅助后残留ITC的最大病例数研究^[32]。该研究回顾性分析583例新辅助治疗前哨淋巴结残留ITC的乳腺癌患者，其中182例接受后续腋窝淋巴结清扫，401例未做清扫，中位随访3.2年后，两组腋窝和全身复发率均相当（均P > 0.05）；182例腋窝清扫患者中，30.2%发现前哨淋巴结外转移，但仅4.9%（9例）是宏转移，其他25.3%是微转移或ITC。因此有限的回顾性研究数据不支持对残留ITC的患者行腋窝清扫。

乳腺癌新辅助治疗后若前哨淋巴结活检存在微转移或宏转移，则出现前哨淋巴结外转移的概率显著升高，其中微转移为56%^[33-34]，宏转移则 > 60%^{[5, 33-35]}。在此情况下腋窝清扫是最合理的选择。对于这部分患者的处理，正在进行中的Alliance A011202研究提供了另一种选择^[36]：能否用腋窝放疗代替清扫。这一更激进的研究在腋窝处理的降阶梯之路上迈出更远的一步。

需要说明的是，目前已公布结果的乳腺癌新辅助治疗后前哨淋巴结活检的研究入组的多数是基线cN1患者，不包括cN2和cN3。对于cN2和cN3局部进展期乳腺癌，即便经新辅助治疗降期为cN0，也并不适合保留腋窝，仍需行腋窝淋巴结清扫。

5 2025美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南更新

2025年4月，ASCO对早期乳腺癌前哨淋巴结活检指南做出更新^[37]。基于前文所述的多项研究等的循证医学证据，本次更新在2017版本基础上向“降阶梯”又迈进一大步。主要更新包括：（1）新增“强推荐”，对于同时符合绝经后、≥50岁、术前腋窝超声阴性、T1肿瘤、HR+/HER2-和拟保乳等条件的低危患者可豁免SLNB，使15%~20%的早期乳腺癌患者无需行任何腋窝手术（基于SOUND和INSEMA研究）；（2）临床淋巴结阴性、T2以下且接受全乳切除的患者若合并1~2枚前哨淋巴结转移，可直接行胸壁+区域淋巴结放疗而不做ALND以降低淋巴水肿发生率，且作为“强推荐”（基于AMAROS、SENOMAC和OTOASOR研究）；（3）新辅助治疗后cN1转为ycN0，“强推荐”以靶向腋窝淋巴结切除术（targeted axillary dissection, TAD）来替代ALND；（4）拟保乳的导管内癌不推荐行SLNB；（5）临床淋巴结阴性的cT3-T4c肿瘤、多中心肿瘤、导管内癌接受全乳切除、肥胖、男性、妊娠和既往腋窝手术者均可行SLNB。ASCO指南为有选择的患者开展适宜的降阶梯手术提供了依据。需要说明的是，基于前文所述我国国情的不同，照搬ASCO指南指导我国临床实践并不完全符合实际，如国内先明确分子分型再行手术者很少。

著名的早期乳腺癌研究者协作组（Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, EBCTCG）针对腋窝处理开展了高质量的荟萃分析，纳入1950年代至今的29项相关研究共20 273例乳腺癌患者，分“前SLNB”、“SLNB”和“后SLNB”3个时代，从“处理多/少”和“手术/放疗”2个维度进行深入探讨^[38]。结果发现，腋窝复发罕见（发生率仅约1%）；更多的腋窝处理可使腋窝复发减半，但无法改善生存，同时使淋巴水肿的发生率成倍增加至约20%；手术较放疗增加淋巴水肿发生率。该研究进一步证实腋窝处理降阶梯之路的正确性。研究者应以审慎且开放包容的态度迎接层出不穷的降阶梯研究，同时在发起新的相关临床研究时应当顺“降阶梯”之势而为，切不可逆潮流而动，避免给患者增加不必要的手术创伤。相信在一代又一代乳腺肿瘤医生的共同努力下，这条降阶梯之路必将越走越宽，越走越实，使更多患者在保证疗效的前提下尽可能地保留腋窝、保留功能、提高生活质量和活得更有尊严。

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