食管癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均位列前十。我国在食管癌的发病率和死亡率方面位居世界首位^[1]。食管癌严重威胁人类健康，精准且多元化的治疗方案对患者的生存率和生活质量有很大的影响。手术治疗是食管癌临床治疗的首选，然而传统的外科手术创伤大，对患者的身体损伤严重，术后恢复时间长，影响患者的生活质量，使很多患者无法进行治疗。内镜下治疗因其创伤小、恢复快和切除率高等优点，逐渐成为早期食管癌的重要治疗手段。

内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection, EMR）通过在病变边缘黏膜下注射液体，使病变隆起，然后用圈套器将病变套住并切除，风险较低且易于上手。但是该技术多用于 < 2 cm的病变^[2]，较大的病变需要进行分片切除，因而无法评估组织边缘的细胞浸润情况，可能导致病变残留，增加复发率。随着临床需求的增加、内镜技术和相关器械的持续发展，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD）应运而生。ESD可以整块切除较大的病灶，从而对病变精准分期，手术安全性高且复发率低^[3]，为食管癌患者的治疗带来了新的希望。

近年来，ESD在食管癌治疗中的应用逐渐广泛，相关研究也不断深入。本文旨在对ESD治疗食管癌中的适应证、临床应用、并发症和未来的研究方向进行综述，以期为临床治疗提供参考。

1 ESD治疗食管癌的适应证

ESD治疗食管癌的适应证因国家和地区的不同而有所差异（表 1）^[4-10]。整体来看，早期食管癌病变局限于黏膜上皮层或固有层是ESD治疗的首选。当病变侵犯程度更深时，需要考虑病变累及食管环周的范围、肿瘤是否伴有转移和淋巴结肿大等情况从而决定是否采用ESD。我国的内镜治疗适应证多基于国外数据。目前有研究显示，部分超出现有内镜治疗适应证的患者预后仍然较好，所以需要国内多中心研究进一步确定内镜下治疗的适应证^[5]。除食管鳞癌和食管腺癌，ESD治疗其他类型的食管癌，如基底样癌和腺鳞状癌等，效果不佳^[11]，疾病的复发率和死亡率增高。

2 ESD在食管癌治疗中的临床应用

多项研究对ESD在食管癌治疗中的疗效与安全性进行了验证，取得可喜结果^[12-16]。与外科手术比较，ESD治疗早期食管癌患者的总生存期和无进展生存期提高，不良事件发生率降低，住院时间短且住院费用低^[12]。一项荟萃分析纳入47项ESD和EMR治疗Barrett食管相关肿瘤的研究，其中患者多数病变为巴黎分型Ⅱa型，与EMR比较，ESD的整块切除率和完全切除率更高，分别达到98%和78%，术后5年生存率达到86%，而不良事件发生率相当^[13]。然而，尽管ESD显示出良好的治疗效果，其术后2、5和10年异时性食管癌发生率分别为11.4%、20.6%和39.3%^[15]。患者应注意长期随访，防止疾病进展。一项正在进行的临床研究探索预防性内镜下射频消融术对ESD术后异时性食管癌的安全性和疗效，结果令人期待^[16]。正进行的有关ESD治疗食管癌的临床研究见表 2.

ESD可以用于食管良性肿瘤的治疗。食管脂肪瘤是一种罕见的食管良性肿瘤，表现为食管壁内黏膜下肿块，体积巨大时可以出现吞咽困难和食管反流等症状，严重时可危及生命^[17]。当肿瘤体积过大以至于难以在食管进行操作时，可以尝试将肿瘤推入胃中，之后通过ESD切除肿瘤^[18]。食管海绵状血管瘤占所有良性食管肿瘤的3.3%，出现呕血、黑便和吞咽困难等症状时影响患者的生活质量，需要进行治疗。ESD能够对肿瘤整块切缘进行阴性切除，同时避免侵入性手术并保留自体器官，是可选择的一项治疗方式^[19]。

ESD在挽救性治疗中的应用也逐渐受到关注。研究表明，在光动力疗法后的浅表食管癌患者中，ESD作为一种有效的挽救性治疗手段，能够实现病变的完整切除，显示出良好的疗效和安全性^[20]。挽救性ESD治疗也是食管癌放化疗术后复发的一种可行治疗方法，其整块切除率达92%，5年总生存率达52%^[21]，治疗效果卓越。一项研究纳入56例射频消融术治疗后复发的食管癌患者，均采用挽救性ESD治疗，肿瘤的整块切除率和R0切除率分别为89.3%和66.1%，缓解率为69.8%^[22]，表明挽救性ESD是射频消融术后食管癌复发的一种安全有效的治疗方法。

食管癌ESD术后病理检查发现有肿瘤残留或者血管淋巴管浸润，即非治愈性ESD切除^[23]，可以采用辅助放化疗或手术治疗，4年无瘤生存率分别为65%和73%，显示出较好的效果^[24]。目前有多项临床研究在探索非治愈性ESD切除的后续治疗方案。韩国一项多中心研究探索食管癌非治愈性ESD切除的后续治疗，对患者进行同步放化疗和食管切除术，比较1~10年的总生存率与无瘤生存率、生活质量和治疗相关不良事件^[25]，期待研究结果的公布。我国一项正在进行的Ⅲ期临床试验对cN0-pT1b食管癌患者ESD术后进行辅助食管切除术和放化疗^[26]，评估患者3和5年总生存率和无复发生存率，以及生活质量，结果同样令人期待。

3 ESD治疗食管癌的并发症及其预防

凭借微创的特性和良好的治疗效果，ESD手术逐渐被广泛应用。但其手术并发症仍需重点关注，如食管狭窄和穿孔等。这些并发症影响患者术后恢复，降低其生活质量，增加其经济负担和心理压力。因此，在临床实践过程中，应重视术前评估、术中操作的精确与稳定和术后的管理与预防，减少并发症的发生，使患者最大程度获益。

3.1 食管狭窄

广泛的食管ESD会导致术后食管狭窄，没有预防措施的情况下，切除≥3/4环周的食管黏膜，有约80%的患者发生食管狭窄^[27]。食管狭窄发生的风险与肿瘤大小、浸润深度、手术时间和肿瘤占食管周径的面积有关^[28-29]。相较于胸部食管癌，颈部食管癌的ESD术后狭窄率更高^[30]。术后食管狭窄形成与急性炎症、纤维组织增生和食管损伤后肌肉萎缩有关，会导致患者吞咽困难并需要多次内镜扩张，对患者的生活质量产生负面影响，且增加医疗费用^[31]。现有多种措施预防食管狭窄，在ESD手术过程中避免环切并尽可能保留正常黏膜是预防的关键^[32]。

类固醇可以抑制炎症反应，是ESD预防食管狭窄的基石，但现在关于其给药途径和剂量并没有标准化。研究显示，口服类固醇加静脉注射的效果优于单独口服或静脉注射^[31]。此外，一项研究采用新颖的给药方法引起关注：在ESD期间使用类固醇进行局部的黏膜下注射，然后进行2次术后注射，在6个月的随访中只有1/9的患者出现狭窄，没有不良事件发生，但是该研究例数较少^[33]。虽然类固醇被广泛用于预防ESD后狭窄，但由于其增加感染风险且不良反应较多，使用受到限制。tranilast可以抑制炎症细胞和成纤维细胞释放化学介质，从而抑制胶原纤维的合成。一项正在进行的临床研究探索联用tranilast和泼尼松在预防ESD术后食管狭窄方面的疗效和安全性^[34]。

支架置入被认为是预防ESD后食管狭窄和降低患者吞咽困难与食管狭窄平均直径的有效策略。然而，患者在移除支架后仍然有很高的复发率，且容易导致支架移位和肉芽组织增生^[35]，限制其使用。其他方式，如内镜下球囊扩张术、细胞移植和自体黏膜细胞片植入技术以及聚乙醇酸片覆盖技术等，均可用于ESD术后食管狭窄的预防，但是研究均处于起步阶段。内镜下球囊扩张术用于预防ESD术后狭窄的效果劣于口服类固醇，且需要多次扩张，会给患者带来严重的经济和心理压力^[36]，多用于食管狭窄的治疗。新出现的细胞移植和自体黏膜细胞片植入技术，通过抑制促炎因子的表达，从而减少炎症和保护黏膜缺损部位，预防食管狭窄^[37]，提示肿瘤微环境与食管癌治疗紧密的联系。将聚乙醇酸片覆盖在切口，可以充当生物物理屏障，促进药物的运输和伤口的修复愈合，用于预防ESD后狭窄是安全有效的^[38]。

3.2 食管穿孔

食管ESD的主要并发症之一是穿孔，发生率约1.5%~5%^[39]，避免盲目解剖是防止穿孔的关键。术前准确评估病变的深度和范围，避免深层肌层的损伤，可以有效预防食管穿孔。食管ESD切除较大的病灶时，黏膜下注射的提升效果不佳，且切除的组织会阻塞食管腔，导致工作空间有限和能见度差，增加穿孔和肌肉损伤等不良事件的风险^[40]。此外，穿孔的发生与医生的手术经验也有一定的关系^[41]。患者术后出现呼吸困难和胸部不适等症状，应引起医生的高度重视，警惕食管穿孔的发生，应当及时探查从而避免患者出现呼吸衰竭和二次手术等严重事件^[42]。

ESD术后延迟穿孔少见但严重，与ESD过程中固有肌层组织坏死和变性导致的热变性有关，胃肠道运动、消化液和食物可能是延迟穿孔的诱发因素^[41]。延迟穿孔多采用手术治疗，但条件限制时也可以尝试新的治疗方式。1例患者ESD术后17 d出现食管延迟穿孔，穿孔部位较大且周围组织脆弱，无法使用内镜闭合，医生使用聚乙醇酸片填充至穿孔部位并用纤维蛋白胶固定，40 d后内镜检查显示穿孔部位完全闭合，治疗效果较好^[43]。

3.3 食管出血

ESD治疗食管癌患者术后出血的发生率为0.5%，通常发生在术后第4~17天，使用抗凝药、切除≥3/4环周的食管和样本≥40 mm是术后出血的重要危险因素^[44]，出血量大时可能导致失血性休克。ESD术中视野不佳，在黏膜剥离过程中容易损害血管丰富的区域，导致术中急性出血，增加手术难度，可以使用电凝止血或止血夹止血，大出血时需要特定的止血装置^[45]。有研究指出，双红光成像可以利用血红蛋白吸收和反射率的差异，区分深层和浅层血管，指导术中的精准操作，从而降低食管出血率^[46]。

术后伤口感染和饮食不当等都可能导致创面出血，此外，服用阿司匹林也可以增加ESD术后出血的风险，接受ESD治疗的患者，继续服用阿司匹林比中断服用 > 7 d的患者出血风险更高^[47]。因此，术前应评估患者的出血风险，对于服用抗凝和抗血小板药物的患者，根据病情决定是否停药或调整药物剂量。有研究指出，虽然胃ESD术后服用质子泵抑制剂显示可较好地降低术后出血风险，但是食管ESD术后服用效果不佳^[48]，表明质子泵抑制剂预防食管ESD术后食管出血的获益不大。

3.4 其他并发症

食管ESD手术过程中，液体在食管内积聚会使视野恶化并可能反流到口腔，从而导致吸入性肺炎，手术过程将食管内的液体抽吸出去可以减少发病风险^[49]。一项研究指出，ESD术后肺炎的发生率为18.6%，高龄、低血清白蛋白水平、手术时间长、肌肉层损伤和合并肺部疾病与其发生有关^[50]。电凝综合征也是食管癌ESD术后常见并发症，其发生可能与ESD期间的热透壁损伤和术后伤口局部细菌感染有关^[51]，主要表现为伴有发热或炎症反应的局部胸痛。非心源性胸痛与术中肌肉层的损伤密切相关，如固有肌层的暴露情况^[52]，应当在术中注意手术操作的过程。非手术部位的穿孔少见但需要注意，手术过程中胃腔压力升高会引起胃壁撕裂，导致胃穿孔^[53]，可采取金属钛夹夹闭创面治疗。食管ESD术后出现腹痛腹胀，CT检查显示腹腔游离空气和腹水，也应考虑胃穿孔的可能^[54]，其发生可能与手术时电外科烟雾大量积聚扩散到胃或小肠有关。建议每15~20 min取出内镜，以清洁内镜的镜片并让电外科烟雾和二氧化碳被吸收。

4 ESD在食管癌治疗中的未来发展方向

ESD在食管癌治疗中的应用前景广阔，但仍面临诸多挑战和改进空间。ESD操作技术要求高，需要医生具备丰富的内镜操作经验和精湛的技巧，可以进行技术创新，探索和改进技术方法，降低操作的难度。现在ESD治疗食管癌主要用于病变局限于黏膜层的患者，但鉴于ESD的微创特性，术后患者生活质量较高，可以探索扩大其临床应用范围，造福更多患者。ESD并发症的预防和治疗也是未来的研究热点之一。

4.1 技术创新

技术创新可以提升ESD疗效和安全性，使手术更加高效可靠。黏膜下肿瘤使用ESD治疗容易出现并发症，如穿孔。经内镜的黏膜下隧道肿瘤切除术通过人工在食管黏膜层和肌层之间创造空间，经隧道直接切除肿瘤，以保持黏膜的完整性并防止穿孔，主要用于切除源于固有肌层的黏膜下肿瘤，术后住院时间、平均住院费用和术后并发症发生率均有显著获益^[55]。经内镜黏膜下隧道剥离术通过在食管黏膜层和肌层之间建立隧道，剥离隧道中松散的黏膜下层和切除病变，主要用于治疗食管癌的环周型病变^[56]。其手术时间短且肌肉损伤发生率低，有助于手术引起的黏膜缺损的愈合^[57]。为了控制术中出血，基于止血钳的经内镜黏膜下隧道剥离术的技术逐渐发展起来，缩短手术时间且减少组织损伤^[58]。ESD的操作技术难点之一在于缺乏牵引力，相比于外科手术可以直接接触组织，ESD的内镜下操作具有挑战性。近年来，出现几种辅助牵引技术^[59-61]，可为解剖平面提供张力促进剥离，显著增加黏膜下层的视野，提高手术效率。未来ESD操作技术将不断优化与创新，降低医生操作难度的同时，为患者带来更多治疗方案选择。

目前，ESD操作主要依赖于内镜医生的经验技巧。随着科学技术的发展，人工智能逐渐渗透到医疗领域。一种新的人工智能识别系统能够分析手术操作视频，识别手术过程中的不同阶段，帮助医生发现手术过程中可能存在的问题，使医生更好地掌握手术进度和操作要点，提高手术技能，同时评估手术的质量和效果^[62-63]。人工智能辅助地形测绘系统，可以评估ESD术后组织的病理，帮助病理医生快速准确地完成标本的地形图绘制，使医生更加直观地了解病变的情况，从而制定更加精准的治疗方案，使患者获益^[64]。但是现有的用于人工智能开发的病例数据较少，后续需要收集更多的手术数据，使系统进一步学习优化，从而提供更加精准和个性化的手术辅助。传统的ESD技术器械灵巧性有限且精度难以把控，需要大量的培训才能达到较高水平，机器人辅助治疗可以适当解决这些问题^[65]，也是未来的一个研究热点。

4.2 扩大临床应用范围

如前所述，光动力疗法、射频消融术和根治性放化疗治疗食管癌后肿瘤复发，ESD挽救治疗显示出较好的效果，术后不良事件风险低、安全性好且切除效率高。有报道1例患者经化疗后食管肿瘤缩小，随后行ESD，在5个月的随访期间，没有复发迹象^[66]。随着ESD技术的成熟和相关辅助技术的发展，对于因病变范围较大或浸润较深而不适合直接行ESD的食管癌患者，可先行新辅助放化疗以降低分期，再接受ESD。这类策略可能为伴有特殊病史或其他合并症的患者提供另一种治疗选择。然而，该类研究目前尚不充分，是未来研究的一个方向。

随着全球预期寿命的延长，ESD在老年患者中的应用也逐渐扩大。一项研究纳入393例接受ESD治疗的早期食管鳞状细胞癌患者进行比较表明，ESD可用于≥80岁患者的治疗，与 < 80岁患者比较，除手术时间适当延长外，不良事件并无差异^[67]。另一项研究回顾性分析413例接受ESD治疗的食管浅表性肿瘤患者，≥75岁和 < 75岁患者接受ESD治疗后不良事件发生率无差异^[68]。老年患者通常身体功能较差且合并多种基础疾病，手术风险较高，但ESD作为微创内镜治疗手段，显示出良好的治疗效果，未来需要更多的临床研究，进一步明确ESD用于老年食管癌患者治疗的适应证、疗效和安全性，制定针对老年患者的治疗指南。

4.3 并发症的防治

尽管ESD治疗食管癌已取得令人满意的效果，但术中和术后可能出现的多种并发症仍让部分患者对其望而却步。因此，当前众多研究正致力于优化并发症的防治策略，以减轻患者的痛苦并提升其生活质量。这也将成为未来研究的重要方向之一。

以ESD术后食管狭窄为例，目前主要的预防措施为类固醇，但是一项研究对165例食管癌患者进行环周ESD手术，尽管93%的患者术中使用食管狭窄的预防措施，如口服或局部类固醇治疗，但仍有84%的患者发生食管狭窄，71%的患者需要后续食管扩张治疗^[69]。一种自组装肽基质在与生物液体接触时会形成纳米纤维的生物相容性基质，可以促进皮肤和黏膜伤口愈合。将其运用于动物模型中显示，该基质可降低第14天食管狭窄的发生率，是ESD术后食管狭窄预防手段的新尝试^[70]。还有研究探索内镜下负压治疗联合布地奈德片预防ESD术后食管狭窄的效果，随访的11例患者中未观察到食管狭窄^[71]。未来应积极探索更多创新的防治技术，以开发更有效的预防和治疗手段，应对ESD治疗食管癌时出现的并发症。

5 结语与展望

ESD凭借其微创治疗的特性和保留自体器官的优点，在适应证范围内，逐渐取代手术治疗，其治疗效果好且患者生活质量有所提高，但容易合并多种并发症。如何有效防治这些并发症是未来的研究热点之一。食管癌辅助放化疗后肿瘤缩小，随后使用ESD治疗显示出良好的效果。未来将继续探索该疗法的可行性和安全性，给患者提供新的治疗选择。随着ESD技术的广泛应用，传统ESD手术在治疗食管癌时仍面临一些局限性，未来的技术创新尤为重要。

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