2026, Vol. 41文章信息
- 邱瑶, 陈雪琴, 夏冰, 马胜林
- Qiu Yao, Chen Xueqin, Xia Bing, Ma Shenglin
- 肺癌软脑膜转移诊疗进展
- Advances in diagnosis and treatment of leptomeningeal metastasis from lung cancer
- 实用肿瘤杂志, 2026, 41(1): 13-20
- Journal of Practical Oncology, 2026, 41(1): 13-20
基金项目
- 杭州市医药卫生科技计划项目（A20251495）；杭州市医学重点学科建设项目（2025HZGF06）
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通信作者
- 马胜林，Email：mashenglin@hospital.westlake.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2025-08-14
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2. 西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院胸部肿瘤科，浙江 杭州 310006
2. Department of Thoracic Oncology, Affiliated Hangzhou First People's Hospital, School of Medicine, Westlake University, Hangzhou 310006, China
软脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）是晚期肺癌最严重的并发症之一，指肿瘤细胞在软脑膜和蛛网膜下腔内的扩散。在非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）中，LM发生率约为3%~5%[1]；小细胞肺癌患者初诊时LM发生率为2%，2年累计发生率约为10%，3年可达25%，且往往伴随脑实质转移[2-3]。近年来，随着靶向治疗、鞘内化疗和动态监测技术的进步，肺癌LM的诊疗策略不断优化，患者总生存期（overall survival, OS）从1~3个月延长至3~11个月[4-5]。伴随患者OS的延长，LM发病率逐步上升，特别是在具有靶向分子驱动基因突变的患者中。与非驱动基因突变患者比较，携带驱动基因突变的NSCLC患者发生LM的风险升高。具体而言，表皮生长因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变患者的LM发生率为9.4%，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因阳性患者则达到10.3%[6]；而在EGFR野生型患者中，LM发生率为1.7%[4]。肺癌LM具有诊断困难、进展迅速、治疗受限和预后极差等特点，给临床诊治带来极大挑战。本文将结合最新研究和共识，重点围绕NSCLC LM相关诊疗进展进行综述。
1 肺癌LM的诊断进展与挑战传统的肺癌LM诊断主要依赖于患者临床表现、影像学特征和脑脊液细胞学检查。液体活检的动态监测也可辅助诊断。
1.1 临床表现、影像学与脑脊液检测的局限性 1.1.1 临床表现肺癌LM的症状和体征取决于病变所累及的具体中枢神经系统（central nervous system, CNS）区域。典型临床表现包括颅高压症状（如头痛、恶心和呕吐）、颅神经受累（如复视或视力障碍、面神经麻痹和听力丧失）、步态障碍、癫痫发作和神经根性体征（无力、排尿障碍和马尾问题）等[7]。部分患者可能仅表现出轻微或不明显的神经系统症状或体征，因此进行详细的标准化神经系统检查是必要的。
1.1.2 影像学特点钆剂增强脑脊髓MRI是诊断LM的标准影像学方法，在未增强的液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）图像中LM往往呈现出带状高信号影[8]。根据欧洲神经肿瘤学会（European Association of Neuro-Oncology, EANO）-欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）指南，其影像学表现可分为5类亚型，分别为线性病变（A型）、结节性病变（B型）、线性-结节混合病变（需满足2种模式各占病变负荷≥20%，C型）、单纯脑积水（D型-脑积水）和无LM影像学证据（D型-正常）[7]。据报道，MRI诊断实体瘤LM的敏感度为70%~87%，特异度为75%~94%[9]。对于影像学难以确诊的高危疑似病例，仍需通过脑脊液细胞学检查进一步明确诊断。
1.1.3 脑脊液细胞学检查和液体活检脑脊液细胞学检查是诊断LM的金标准，但其初次检测敏感度仅为68%[10]。连续多次穿刺可使敏感度提升，但仍有20%的患者持续阴性[11]。基于上述局限性，多种检测手段正在被研发。脑脊液癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）和糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）等肿瘤特异性生物标志物和微小RNA谱分析可协助诊断，循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）检测的敏感度可达94%，特异度达100%[12]。
近年来，脑脊液循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）检测已成为LM诊断的突破性技术。脑脊液中富含肿瘤细胞、核酸和蛋白，是目前LM诊断的最优液体活检载体。ctDNA检测能揭示脑脊液中常见肿瘤特异基因谱，如肿瘤抑制蛋白p53（tumor protein 53, TP53）、磷酸酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog, PTEN）和磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha, PIK3CA）等基因。这些基因参与细胞通讯和信号传导的调节和细胞增殖，可能与LM的发生有关[13]。一项meta分析显示，NSCLC患者脑脊液ctDNA的检出率高于脑脊液细胞学检查（86% vs 60%），敏感度可达91.8%，特异度达93.5%；脑脊液ctDNA检测到的基因突变可能与较差的生存相关，彰显其预后评估价值[14]。吴一龙教授团队通过下一代测序（next-generation sequencing, NGS）技术对比分析NSCLC LM患者的原发灶、脑脊液和血浆样本发现，脑脊液ctDNA驱动基因检出率达100%，优于其他标本类型；该研究基于基因组学特征与临床数据进一步构建CNS转移预后模型——LM-molGPA分型，实现精准风险分层，为个体化治疗提供新视角[4, 15]。2025年《肺癌软脑膜转移中国专家共识》将该模型列为Ⅰ级推荐，明确脑脊液ctDNA阳性和视网膜母细胞瘤基因1（retinblastoma 1, RB1）/细胞周期依赖性激酶抑制剂2A基因（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A）改变等作为核心预后指标[16]。
LM的CNS症状与体征常缺乏特异性。临床鉴别诊断的首要挑战在于将其与感染性脑膜炎区分。在此背景下，结合病原微生物宏基因组NGS（metagenomic NGS, mNGS）与染色体拷贝数变异（copy number variation, CNV)分析的mNGS-CNV技术，作为一种新型诊断工具展现出重要价值。一项前瞻性队列研究显示，软脑膜继发恶性肿瘤患者的脑脊液mNGS-CNV与传统的脑脊液细胞学在诊断一致性上相当，敏感度分别为70.59%和82.35%，特异度为100%和94.12%；研究涉及瘤种包括肺癌和乳腺癌等，其核心优势在于兼具早期诊断能力与辅助鉴别微生物感染信息的能力，为临床精准决策提供关键依据[17]。
随着诊断工具不断改进，临床早期识别LM患者变得更加便捷。尽管脑脊液液体活检对肺癌LM的诊疗评估具有重要价值，但其临床推广仍受限于操作复杂性和经济成本等因素。
2 肺癌LM的全身治疗——靶向药物与其他全身治疗手段的突破LM一旦发生，其疗效和预后通常极差。驱动基因突变被证实是LM的独立风险因素，与LM风险增加有关[18]。2025年，ESMO公布关于肺癌LM的大规模全球高级别循证数据[19]。该研究纳入 > 2 000例的病例，深入探讨不同分子亚型中晚期NSCLC合并LM患者的临床特征、治疗方式和生存结果。数据显示，在EGFR突变患者中，LM累积患病率为11.1%，ALK融合患者为15.7%，erb-b2 receptor tyrosine kinase 2（ERBB2）突变患者为12.3%，ROS原癌基因1（ROS proto-oncogene 1, ROS1）融合患者为16%，而在驱动基因阴性患者中，这一比例仅为3.6%。根据EANO-ESMO诊断标准，Ⅰ型（脑脊液细胞学阳性）LM患者的OS较Ⅱ型[MRI和（或）症状阳性]患者缩短，所有患者中位OS为10.9个月。全身治疗手段如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）、免疫治疗和双特异性抗体等是延迟LM发生并改善预后的重点。
2.1 EGFR-TKI的优化与挑战 2.1.1 一代EGFR-TKI现有证据表明，厄洛替尼较吉非替尼呈现更高的脑脊液渗透率和浓度水平；其治疗的NSCLC LM患者的细胞学转阴率提升（64.3% vs 9.1%，P=0.012）[20]。回顾性分析显示，高剂量厄洛替尼对难治性EGFR突变型NSCLC LM具有治疗潜力[21]。但临床研究显示，高剂量（包括200 mg隔日1次、300 mg隔日1次、300 mg每3天1次、450 mg每3天1次和600 mg每4天1次）与标准剂量（150 mg每天1次）厄洛替尼治疗的EGFR突变型NSCLC LM患者中位OS比较，差异无统计学意义（6.2个月 vs 5.9个月，P=0.94）[22]。这表明单纯剂量递增难以实现生存获益，需结合药代动力学特性优化治疗策略。
2.1.2 二代EGFR-TKI阿法替尼作为第二代EGFR-TKI，虽较第一代药物具有疗效优势，但其整体治疗效益仍显局限。回顾性临床研究显示，阿法替尼对伴CNS转移的NSCLC患者可实现66%的CNS疾病控制率（disease control rate, DCR）[23]。一项针对阿法替尼的多中心回顾性研究显示，肺癌LM患者的客观缓解率（objective response rate, ORR）仅为27.3%，中位OS仅为3.8个月[24]。
2.1.3 三代EGFR-TKI奥希替尼与AZD3759等新一代EGFR-TKI具有相对分子质量低和高脂溶性特性，可高效穿透血-脑脊液屏障（blood-brain barrier, BBB），已成为EGFR突变NSCLC LM的核心治疗选择。研究显示，奥希替尼治疗EGFR突变型NSCLC LM患者的ORR（62.5% vs 25.7%, P=0.007）和中位无进展生存期（progression free survival, PFS；23.4个月 vs 12.1个月，P=0.021）均优于第一代TKI[25]。Ⅰ期多中心试验BLOOM研究证实，160 mg奥希替尼在41例NSCLC LM患者中实现41%的ORR，中位PFS达8.6个月，中位OS达11.0个月，并在影像学反应、神经功能改善和脑脊液肿瘤细胞清除率方面均获益[26]。一项Ⅱ期临床研究进一步证实160 mg奥希替尼治疗TKI耐药后NSCLC LM的有效性和安全性[27]。BLOSSOM研究显示，无论T790M状态如何，标准剂量（80 mg每天1次）的奥希替尼仍可作为EGFR突变肺癌LM患者的首选[28]。一项荟萃分析整合5项回顾性研究和6项前瞻性临床试验显示，80 mg和160 mg奥希替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC LM具有显著的疗效和可控的安全性，总体ORR为42%，DCR为93%，1年OS率为59%[29]。FLAURA2研究亦入组部分EGFR突变型NSCLC LM患者，其中奥希替尼联合化疗组（n=13）CNS缓解率达到69%，而奥希替尼单药组（n=5）只有40%[30]。
一项前瞻性真实世界研究显示，240 mg伏美替尼治疗EGFR突变NSCLC LM患者展示出卓越的疗效和可控的安全性，中位OS为8.43个月，LM的ORR和DCR分别为50.0%和92.1%[31]。
AZD3759作为创新型EGFR-TKI，具有较高脑脊液渗透率。该药物Ⅱ期临床试验显示，在伴CNS转移的EGFR突变NSCLC患者中，AZD3759治疗者ORR达70%，中位PFS达12.9个月，中位OS达33.7个月；序贯使用或不使用奥希替尼的患者中位OS分别为34.1和25.3个月[32]。这提示AZD3759序贯奥希替尼不失为更优治疗决策。
总体而言，相较于初代/二代EGFR-TKI的BBB穿透局限和耐药性，奥希替尼和AZD3759等高渗透性药物可提升颅内病灶控制。剂量强化策略可进一步改善CNS控制率，而靶向药物序贯或联合的模式亦具探索价值，但其有效性和安全性仍需更大样本前瞻性临床试验验证。
2.2 ALK/ROS1抑制剂的应用ALK/ROS-1融合阳性肺癌LM的治疗相关的研究相对有限。ASCEND-7研究显示，即使接受过放疗、手术、鞘内化疗或克唑替尼治疗的ALK基因融合肺癌LM患者，使用色瑞替尼治疗仍可维持66.7%的DCR，基线时合并可测量脑实质转移的患者颅内ORR为12.5%[33]。其他ALK二代抑制剂布加替尼和三代抑制剂洛拉替尼对颅内转移有效，但LM适应证证据不足[34]。PEARL研究（CTONG2303）聚焦于ALK阳性NSCLC的CNS转移问题，将采用CNS反应评估标准，前瞻性招募脑转移和LM患者队列进行分析[35]。其成果有望为临床实践提供高级别循证依据。表 1总结靶向治疗NSCLC LM患者的关键前瞻性临床研究[24, 26-28, 31-33, 35]。
| 研究信息 | 研究药物 | 研究类型 | 治疗线数 | 样本量（例） | ORR（%） | LM ORR（%） | DCR（%） | LM DCR（%） | mOS（月） | mPFS（月） |
| Tamiya等[24] | 40 mg阿法替尼 | Ⅱ期 | 不限 | 11 | 27.3 | - | - | - | 3.8 | 2 |
| Yang等[26]BLOOM研究 | 160 mg奥希替尼 | Ⅰ期 | ≥2 | 41 | 41 | 62 | 30 | 95 | 11.0 | 8.6 |
| Park等[27] | 160 mg奥希替尼 | Ⅱ期 | ≥2 | 40 | - | - | - | 92.5 | 13.3 | 8 |
| Park等[28]BLOSSOM研究 | 80 mg奥希替尼 | Ⅱ期 | ≥2 | 64 | 15.6 | 51.6 | 87.5 | 81.3 | 15 | 11.2 |
| Chen等[31] | 240 mg伏美替尼 | 前瞻性真实世界研究 | ≥2 | 48 | - | 50.0 | - | 92.1 | 8.43 | - |
| Liu等[32]CTONG1702-队列8 | 200/300 mg AZD3759 | Ⅱ期 | 1 | 30 | 70 | - | 83 | - | 33.7 | 12.9 |
| Chow等[33]ASCEND-7队列5 | 750 mg色瑞替尼 | Ⅱ期 | 不限 | 18 | 16.7 | 12.5 | 66.7 | - | 7.2 | 5.2 |
| Lu等[35]PEARL研究队列2 | 洛拉替尼 | Ⅱ期 | - | 20 | - | - | - | - | - | - |
| 注 ORR：客观缓解率（objective response rate）；LM：软脑膜转移（leptomeningeal metastasis）；DCR：疾病控制率（disease control rate）；mOS：中位总生存期（median overall survival）；mPFS：中位无进展生存期（median progression free survival） | ||||||||||
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）以其低毒性和持久临床获益改善NSCLC患者的生存结局。尽管传统观点认为大脑属免疫豁免器官，但研究证实，由于脑转移瘤破坏BBB，ICI有可能穿透BBB进入CNS，并重塑CNS肿瘤微环境[36]，提示ICI对LM患者具有潜在治疗价值。目前ICI治疗LM的临床证据仍较有限，且多来源于泛癌种分析。Ⅱ期临床研究NCT03091478分析帕博利珠单抗治疗实体瘤伴LM的疗效显示，CNS反应率为38%，中位CNS PFS和中位OS分别为2.9和4.9个月[37]。回顾性研究提示，62.5%的NSCLC伴LM患者接受ICI治疗后神经系统症状获得控制[38]。现有数据虽提示，ICI具备颅内抗肿瘤活性，但仍需多中心大样本队列明确其最佳获益人群。值得强调的是，脑转移临床试验的疗效结论不可外推至LM患者，二者在病理微环境和治疗反应上存在本质差异。
2.4 新型抗肿瘤药物的应用埃万妥单抗是全球首创的EGFR/间质-上皮细胞转化（mesenchymal-epithelial transition, MET）双特异性抗体靶向药物，主要用于治疗携带特定EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并已在中国获批用于EGFR ex20ins突变一线治疗、EGFR经典突变（如19del/L858R）经TKI治疗失败后和联合拉泽替尼（lazertinib）用于EGFR经典突变一线治疗等多个适应证。Ⅲ期MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗联合三代EGFR-TKI拉泽替尼治疗EGFR突变NSCLC的中位OS > 4年，较奥希替尼延长1年，脑转移亚组3年颅内PFS率是奥希替尼组的2倍多（38% vs 18%），死亡风险下降33%[39]。此外，MARIPOSA-2研究显示，埃万妥单抗联合化疗组治疗三代TKI耐药后的晚期NSCLC患者中位颅内PFS达12.5个月，颅内疾病进展和死亡风险下降42%[40]。现有数据表明，埃万妥单抗已在脑实体转移中证实获益，软脑膜亚组前景可期，亟待前瞻队列验证。
帕妥珠单抗德鲁替康（patritumab deruxtecan，研发代号HER3-DXd）是一款靶向人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor 3, HER3）的抗体偶联药物，凭借其高效的BBB穿透能力与“旁观者效应”，为治疗LM提供理论基础。突破性Ⅱ期临床试验TUXEDO-3研究评估HER3-DXd在实体瘤LM患者中的疗效[41]。该研究队列以乳腺癌（60%）和肺癌（30%）为主，其颅内病灶ORR为11.1%，颅外病灶ORR为30.8%，颅内临床获益率为50.0%，证实HER3-DXd治疗实体瘤LM的显著疗效，为LM患者提供新的希望。
3 局部鞘内注射治疗的革新鞘内给药作为LM的核心局部治疗手段，主要通过Ommaya囊植入术或腰椎穿刺术实施。其治疗优势在于通过绕过BBB。实现脑脊液局部药物高浓度暴露，同时降低全身毒性。常用鞘注药物包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤和塞替派等，虽在脑膜白血病和淋巴瘤神经侵犯中应用成熟，但针对肺癌LM的适应证仍需系统探索。因此，亟需筛选对肺癌患者有效且鞘内安全性良好的治疗药物，建立基于肿瘤生物学特性的精准鞘注治疗策略。表 2总结鞘内注射药物治疗NSCLC LM的相关研究[42-45]。
| 研究信息 | 注射药物 | 研究类型 | 样本量（例） | 疗效 | AE |
| Pan等[42] | 10 mg培美曲塞。诱导治疗：每周2次，持续2周。巩固治疗：每周1次，持续4周 | Ⅰ期 | 13 | CRR 31%，DCR 54% | 骨髓抑制、神经根炎和转氨酶升高；≥3级AE发生率31% |
| Fan等[43] | 15/30/50/80 mg培美曲塞。诱导治疗：每周2次（第1天和第5天），持续1周。巩固治疗：每3周1次，至疾病进展。维持治疗：每4周1次 | Ⅰ/Ⅱ期 | 30 | 50 mg培美曲塞：临床缓解率84.6%，mOS 9个月 | 7例发生≥3级AE |
| Xu等[44] | 30 mg培美曲塞，每3周1次，共6个周期 | Ⅱ期 | 29 | mPFS 10.03个月，mOS 20.37个月 | 1~2级AE发生率93% |
| Fan等[45]（ChiCTR2200062245） | 10/20/30/40 mg信迪利单抗，每3周1次，共6个周期。随后每4周进行维持治疗 | Ⅰ期 | 19 | 所有剂量组：临床缓解率38.9%，mPFS 3.5个月，mOS 11.5个月 | 皮疹最常见[21.1%（4/19）]；AE发生率68.4% |
| 注 AE：不良事件（adverse event）；CRR：完全缓解率（complete response rate）；DCR：疾病控制率（disease control rate）；mOS：中位总生存期（median overall survival）；mPFS：中位无进展生存期（median progression free survival） | |||||
培美曲塞作为NSCLC一线治疗药物应用十分广泛，且具有出色的细胞毒性作用，是NSCLC首选潜在鞘内注射化疗药物。然其鞘内给药的最佳剂量、给药频率和疗程尚未形成共识。Pan等[42]的Ⅰ期研究首次证实，10 mg培美曲塞鞘注安全性可行，虽疗效与传统方案相当，但为后续剂量摸索奠定基础。一项Ⅰ期爬坡试验确认鞘内注射50 mg培美曲塞联合地塞米松方案作为推荐剂量，并在TKI耐药LM患者中实现84.6%的临床缓解率，且安全性良好；该研究在纳入后线治疗和危重患者的情况下中位OS仍达到9个月[43]。一项Ⅱ期临床研究显示，鞘内注射30 mg培美曲塞可使患者中位PFS达10.03个月，中位OS达20.37个月[44]。2025年一项荟萃分析显示，鞘内注射培美曲塞对NSCLC LM患者疗效显著且安全性可控，ORR达57.6%，中位OS达8.12个月，且进一步亚组分析显示，40~50 mg剂量的培美曲塞疗效更优[46]。一项回顾性研究显示，对于EGFR-TKI治疗后LM的NSCLC患者，高剂量三代EGFR-TKI联合鞘内培美曲塞化疗可改善颅内症状，缓解率 > 90%，且安全性可控[47]。
贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体，常用于治疗包括肺癌在内的多种转移性恶性肿瘤。有报道1例脑胶质母细胞瘤患者曾接受贝伐珠单抗鞘内注射治疗[48]。研究团队通过从小剂量缓慢递增，初步验证鞘内注射贝伐珠单抗的安全性，展现良好的应用前景。目前也有针对肺癌LM患者给予贝伐珠单抗鞘内注射的相关临床研究正在开展。
鞘内免疫治疗在NSCLC LM领域也取得重要进展。一项开创性个案研究显示，对于靶向治疗和鞘内化疗耐药的NSCLC LM患者，鞘内联合注射纳武利尤单抗与白细胞介素-2可改善临床症状和缩小颅内转移瘤，且未出现明显治疗相关不良反应[49]。里程碑式Ⅰ期临床试验ChiCTR2200062245系统评估鞘内ICI的临床应用[45]。该研究纳入19例靶向治疗和鞘内培美曲塞治疗失败的NSCLC LM患者，鞘内信迪利单抗给药，其中1例因失访未纳入疗效评估。结果显示，所有剂量组（10、20、30和40 mg）均未出现剂量限制性毒性，患者临床缓解率达38.9%（7/18），33.3%的患者疾病稳定（6/18），27.8%的患者出现疾病进展（5/18），中位PFS达3.5个月，中位OS达11.5个月。该研究为肺癌患者接受鞘内免疫治疗提供首个剂量学依据，尽管样本量有限，但观察到的生存获益为后续Ⅱ期研究奠定重要基础，为难治性NSCLC伴LM患者提供新的治疗选择。未来需进一步探索生物标志物以指导患者分层，以及联合鞘内化疗或靶向治疗等增效策略。
4 总结与展望肺癌LM诊治仍属难题，早期症状的甄别和提升脑脊液阳性率乃诊断关键。肺癌LM因其高度异质性，更需分层管理与预后标志物的检测。治疗已跨越传统放化疗，进入精准治疗新模式：靶向药物迭代、鞘内药物与技术革新、联合方案探索和液体活检的普及给患者带来更长生存的希望。EGFR-MET双靶抗体和HER3-DXd等抗体偶联药物前景可期，亟待前瞻队列验证。未来，整合多组学和完善个体化体系，将同步实现更长生存和更优生活。
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