实用肿瘤杂志   2025, Vol. 40 Issue (5): 391-399 本刊论文版权归本刊所有,未经授权,请勿做任何形式的转载

文章信息

中华医学会外科学分会结直肠外科学组, 中国研究型医院学会结直肠肛门外科专委会, 中国结直肠临床研究协作组
The Colorectal Surgery Group of the Surgery Branch of the Chinese Medical Association, the Colorectal and Anal Surgery Committee of the Chinese Research Hospital Association, the Chinese Colorectal Research Consortium
错配修复功能完整和(或)微卫星稳定型局部进展期直肠癌患者短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗专家共识(2025版)
Expert consensus on neoadjuvant therapy with short-course radiotherapy followed by chemotherapy combined with immunotherapy for patients with mismatch repair-proficient/microsatellite stable locally advanced rectal cancer (2025 edition)
实用肿瘤杂志, 2025, 40(5): 391-399
Journal of Practical Oncology, 2025, 40(5): 391-399

基金项目

国家自然科学基金项目(82272732,82373123,82473237,82473248); 中央高水平医院临床科研专项(2022-PUMCH-C-027); 中华国际医学交流基金会项目(HYXH2025036); 湖北省重点研发项目(SHFZ202400031); 福建省自然科学资金项目(2023J01099,2023J05144); 福建省科技创新联合资金项目(2020Y9071,2024Y9290,2024Y9261); 深圳市医学研究专项资金项目(C2301001); 华中科技大学附属协和医院核心医疗技术揭榜挂帅项目(2024JBGS1004,2025JBGS1003)

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收稿日期:2025-09-05
错配修复功能完整和(或)微卫星稳定型局部进展期直肠癌患者短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗专家共识(2025版)
中华医学会外科学分会结直肠外科学组 , 中国研究型医院学会结直肠肛门外科专委会 , 中国结直肠临床研究协作组     
摘要:直肠癌是常见的恶性肿瘤之一。我国超过一半的直肠癌患者初诊即为局部进展期。目前,局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC)标准治疗方案以新辅助放化疗后行根治性手术为主。免疫检查点抑制剂的出现开启了错配修复功能缺失(mismatch repair-deficient, dMMR)和(或)微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)型直肠癌新辅助治疗领域的新格局。然而,绝大部分直肠癌患者表现为错配修复功能完整(mismatch repair-proficient, pMMR)/微卫星稳定状态(microsatellite stable, MSS),对免疫治疗不敏感。近年来,多项研究表明,短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗模式可提高pMMR/MSS型LARC患者的肿瘤完全缓解率,但在适宜人群的筛选、疗效评价、不良反应管理、术后辅助治疗和随访等方面存在争议。有鉴于此,中华医学会外科学分会结直肠外科学组联合中国研究型医院学会结直肠肛门外科专委会和中国结直肠临床研究协作组,组织国内相关研究领域的专家,参考国内外相关研究进展,经过反复讨论,编撰制定《错配修复功能完整和(或)微卫星稳定型局部进展期直肠癌患者短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗专家共识(2025版)》,旨在为临床实践提供规范化指导。
关键词局部进展期直肠癌    微卫星稳定状态    短程放疗    免疫治疗    完全缓解    
Expert consensus on neoadjuvant therapy with short-course radiotherapy followed by chemotherapy combined with immunotherapy for patients with mismatch repair-proficient/microsatellite stable locally advanced rectal cancer (2025 edition)
The Colorectal Surgery Group of the Surgery Branch of the Chinese Medical Association , the Colorectal and Anal Surgery Committee of the Chinese Research Hospital Association , the Chinese Colorectal Research Consortium     
Abstract: Rectal cancer is one of the most common malignant tumors in China, with more than half of patients diagnosed at a locally advanced stage. Currently, the standard treatment for locally advanced rectal cancer (LARC) primarily involves neoadjuvant chemoradiotherapy followed by radical surgery. The advent of immune checkpoint inhibitors has revolutionized the neoadjuvant treatment landscape for mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) rectal cancer. However, the vast majority of rectal cancer patients exhibit mismatch repair-proficient/microsatellite stable (pMMR/MSS) status and show poor responsiveness to immunotherapy. In recent years, multiple studies have demonstrated that a neoadjuvant treatment model combining short-course radiotherapy followed by chemotherapy and immunotherapy can improve the complete response rate in pMMR/MSS LARC patients. Nevertheless, controversies persist regarding patient selection, efficacy evaluation, adverse event management, postoperative adjuvant therapy, and follow-up strategies. In light of this, the Colorectal Surgery Group of the Surgery Branch of the Chinese Medical Association, in collaboration with the Colorectal and Anal Surgery Committee of the Chinese Research Hospital Association, the Chinese Colorectal Research Consortium, and related experts, has developed this consensus document by referencing domestic and international research advancements. The aim is to provide standardized guidance for the clinical application of this treatment approach.
Key words: locally advanced rectal cancer    microsatellite stable    short-course radiotherapy    immunotherapy    complete response    

局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC)系指临床分期为T3-4或N+的直肠癌。目前,LARC的标准治疗方案为新辅助放化疗后行根治性手术,已被证实可提高手术R0切除率和降低局部复发率,但术后获得病理完全缓解(pathological complete response, pCR)率仅为15%~20%,3年无复发生存率约为70%[1-2]。治疗效果仍存在较大的提升空间。以程序性死亡受体1(programmed death-1, PD-1)和(或)程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了错配修复功能缺失(mismatch repair-deficient, dMMR)和(或)微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)型结直肠癌患者的治疗格局[3]。但绝大部分的患者为错配修复功能完整(mismatch repair-proficient, pMMR)和(或)微卫星稳定状态(microsatellite stable, MSS)类型,且对免疫治疗不敏感。因此,越来越多的研究探索放疗与免疫治疗的联合策略。放疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞,还能通过释放肿瘤抗原和调节免疫微环境增强免疫治疗敏感性,其中短程大分割放疗因治疗周期短和费用低而备受关注。临床前研究提示,大分割放疗可通过重塑肿瘤免疫微环境发挥免疫刺激作用,进而与免疫检查点抑制剂治疗协同增效[4]。包括UNION、TORCH和STELLARⅡ等在内的研究表明,短程大分割放疗与化疗联合免疫治疗模式可提高pMMR和(或)MSS型LARC患者的肿瘤完全缓解(complete response, CR)[2, 5-6]。该治疗模式在带来短期疗效获益的同时,也为器官功能保留和长期生存获益带来更多的可能,显示出广阔的应用前景。

为进一步规范实施LARC患者短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗模式,中华医学会外科学分会结直肠外科学组联合中国研究型医院学会结直肠肛门外科专委会和中国结直肠临床研究协作组,组织国内相关研究领域的专家,从短程放疗序贯化疗联合免疫治疗新辅助治疗策略的实施、疗效评估、外科手术时机、术后辅助治疗和随访等方面经过反复讨论,并参考国内外相关研究进展,形成了《错配修复功能完整和(或)微卫星稳定型局部进展期直肠癌患者短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗专家共识(2025版)》。本共识在国际实践指南注册与透明化平台进行了注册(PREPARE-2025CN993)。

本共识撰写架构为基于短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗LARC实践中的关键问题,在文献证据和专家意见的基础上,列出循证医学证据级别和专家推荐意见。本共识的证据等级和推荐等级见表 1[7]

表 1 证据等级和推荐等级[7] Table 1 Level of evidence and grade of recommendation
等级 内容
证据等级
Ⅰa 来自随机对照研究的meta分析文献
Ⅰb 至少来自1个随机对照研究
Ⅱa 至少来自1个设计严谨的非随机对照研究
Ⅱb 至少来自1个设计严谨的试验性研究
至少来自1个设计良好的非试验性描述研究,如相关性分析研究、比较性分析研究或病例报道
来自专家委员会的报告或权威专家的经验
推荐等级
A 有良好和连贯的科学证据支持(有随机对照研究支持,如Ⅰ级证据)
B 有限的或不连贯的文献的支持(缺乏随机性的研究,如Ⅱ级或Ⅲ级证据)
C 主要根据专家共识(如Ⅳ级证据)
1 直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗的适宜人群

推荐意见1:拟行新辅助治疗的LARC患者,治疗前应经病理活检明确病理组织学类型,并进行错配修复功能(mismatch repair, MMR)和(或)微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)的检测。(推荐等级:A,证据等级:Ⅳ,专家组投票赞同率:100%)

病理活检是确诊直肠癌的直接依据。临床取样尽量避开变性坏死组织,至少取3块2~3 mm大小[8]。尽可能保证获取充分的病变组织,若有可能,尽量取到肠壁黏膜下层结构。样本离体后即刻放入4%甲醛,固定时间应≥6 h,一般推荐固定时间≤36 h。

病理诊断应明确是否为腺癌。镜下表现为高级别上皮内瘤变或是黏膜内腺癌,需考虑到可能会因活检组织浅表而未观察到病变全貌,故应结合影像或内镜等其他检查,综合评估癌组织浸润深度[9]。组织病理检查的同时,需进行免疫组织化学(简称免疫组化)检测MMR和(或)MSI。根据诊疗需要,选择是否进行其他基因检测,如RAS和B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(B-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase, BRAF)等基因突变检测。

免疫组化推荐检测4个MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表达,阳性表达定位于细胞核。在内对照(如正常肠黏膜上皮和间质细胞等)质控合格的情况下,肿瘤细胞核着色为阳性,核不着色为阴性; 当≥1个指标阴性,判读为dMMR。4个蛋白均阳性,判读为pMMR。如肿瘤细胞出现某一种或几种MMR蛋白部分表达,为异质性表达; 此时,若判读困难,建议组织科内会诊讨论,必要时检测MSI状态。

MSI状态检测推荐应用多重荧光PCR-毛细管电泳分析法。根据《结直肠癌分子病理检测临床实践指南》,推荐采用美国国家癌症研究院(National Cancer Institute, NCI)推荐的5个微卫星检测位点(BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250); 判读标准:所有5个位点均稳定为MSS,1个位点不稳定为微卫星低度不稳定(microsatellite instability-low, MSI-L),≥2个位点不稳定为MSI-H[10]。通常情况下,dMMR与MSI-H一致性高。

推荐意见2:对于距肛缘≤10 cm的pMMR和(或)MSS型LARC患者推荐进行新辅助治疗,新辅助放化疗联合免疫治疗可带来近期疗效[临床完全缓解(clinical complete response, cCR)和(或)pCR的显著提高。(推荐等级:A,证据等级:Ⅰb,专家组投票赞同率:100%)

新辅助放化疗联合全直肠系膜切除手术是对于距肛缘≤10 cm的pMMR和(或)MSS型LARC患者的主流治疗模式,术后pCR率为15%~20%[11]。放疗可以提高肿瘤的抗原释放和免疫效应细胞的招募,被认为可增效免疫治疗[12]。多项临床研究探索免疫检查点抑制剂治疗与放化疗联合模式对LARC的应用,包括华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛和陶凯雄教授牵头的全国多中心随机对照Ⅲ期UNION研究[5]、复旦大学附属肿瘤医院章真教授团队的TORCH研究[2]、中国医学科学院肿瘤医院金晶教授团队的STELLAR Ⅱ研究[6]、中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队的一项研究[13]、首都医科大学附属北京友谊医院张忠涛教授团队的NECTAR研究[14]和北京大学肿瘤医院武爱文教授团队的一项研究[15]在内的多项临床试验研究结果表明,新辅助免疫治疗联合放化疗后的CR率为39.8%~56.5%,均提示新辅助放化疗联合免疫治疗的短期疗效优于传统新辅助放化疗,且不良反应安全可控。

2 直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗策略的制定

推荐意见3:拟行新辅助放化疗联合免疫治疗的患者,鉴于短程大分割放疗的安全性和有效性得到了证实,放疗模式可选择短程大分割放疗。(推荐等级:A,证据等级:Ⅰb,专家组投票赞同率:100%)

新辅助短程放疗作为一种大分割放疗模式,可降低患者住院时间和治疗费用,并具有免疫激活效应[4, 16]。针对LARC采用短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗的UNION Ⅱ期研究[17]、AVERECTAL研究[18]、TORCH研究[2]和STELLAR Ⅱ研究[6]的pCR率分别为46.1%、37.5%、50.0%和43.1%。首个评估新辅助短程放疗序贯化疗联合免疫治疗对比长程放化疗治疗LARC的UNION Ⅲ期研究证实可获得更高的pCR率(39.8% vs 15.3%,P < 0.001)[5]。这为该模式的实施提供了更高级别的循证医学证据。

推荐意见4:根据治疗目标、复发风险、疗效和不良反应等因素,建议短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗周期为2~6个周期。(推荐等级:B,证据等级:Ⅱb,专家组投票赞同率:100%)

UNION研究采用的治疗模式为短程放疗序贯2个周期CAPOX(卡培他滨联合奥沙利铂)+卡瑞利珠单抗治疗后进行根治性手术。其Ⅱ期研究pCR率为46.1%,R0切除率为100%[17]。UNION Ⅲ期研究pCR率由15.3%提高到39.8%,且没有额外增加安全性风险[5]。STELLAR Ⅱ研究为一项Ⅱ~Ⅲ期研究,试验组为短程放疗序贯4个周期CAPOX+信迪利单抗,对照组为短程放疗序贯4个周期CAPOX方案治疗,CR率由25.0%提高至45.5%[6]。AVERECTAL研究采用短程放疗序贯6个周期mFOLFOX-6(氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)+阿维鲁单抗治疗,pCR率为37.5%,未观察到3~4级的免疫相关不良反应[18]。TORCH研究采用短程放疗序贯6个周期CAPOX+特瑞普利单抗治疗或先接受2个周期化疗联合免疫治疗后行短程放疗,并接受4个周期CAPOX+特瑞普利单抗治疗,其CR率分别为56.5%和54.2%,且安全性可控[2]。因此,对于保肛需求强烈的患者,如不良反应可耐受,可考虑延长化疗联合免疫治疗的新辅助治疗周期数。短程放疗与化疗联合免疫治疗策略的制定需要综合考虑疗效、不良反应和患者生活质量等多项指标。

3 直肠癌新辅助治疗临床评估

推荐意见5:拟行短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的直肠癌患者,基线及新辅助治疗后推荐肛门指检、盆腔高分辨MRI(直肠序列)和全结肠镜检查,必要时联合经直肠超声检查进行分期诊断和疗效评估。(推荐等级:A,证据等级:Ⅰa,专家组投票赞同率:97.96%)

盆腔高分辨MRI(直肠序列)是直肠癌基线分期诊断和疗效评估的首选方法[19-20]。在直肠癌的基线分期评估中,盆腔高分辨MRI(直肠序列)具有较高的敏感度和特异度,对固有肌层侵犯诊断的敏感度达94%,特异度为69%;对直肠周围组织侵犯诊断的敏感度达82%,特异度为76%;对周围脏器侵犯诊断的敏感度达74%,特异度为96%;对区域淋巴结转移诊断的敏感度达66%,特异度为76%[21]。推荐序列包括矢状位、冠状位和垂直于肿瘤的斜轴位不压脂高分辨率T2加权成像(T2 weighted imaging, T2WI)。因可提供肿瘤在直肠壁及周围的残留情况,盆腔高分辨MRI(直肠序列)在直肠癌的疗效评估中起着至关重要的作用[22-23]。其对直肠癌治疗后CR的诊断敏感度为62%(95% CI:43%~77%),特异度为89%(95% CI:80%~94%)[24-25]。推荐序列包括矢状位、冠状位、垂直于肿瘤的斜轴位不压脂高分辨率T2WI和弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)。基线分期诊断和疗效评估中,大视野的T1加权成像(T1 weighted imaging, T1WI)和对比增强T1WI不作为推荐序列,但有助于评估髂总淋巴结和腹主动脉旁下段淋巴结,有助于识别肿瘤局部复发。在临床实践中,存在MRI检查禁忌的患者可采用盆腔平扫和增强CT检查,为基线分期和疗效评估提供一定的信息。

肛管直肠超声和超声肠镜同样可用来评估直肠癌分期和疗效。这2种技术都可被认为是直肠腔内超声检查。经直肠超声肠镜在评估直肠癌浸润深度的同时,部分患者还可以根据白光内镜下的病灶特点进行组织活检。与其他影像方法比较,直肠腔内超声在直肠癌T分期上具有较高的准确性,总准确度为65%~97%,敏感度和特异度分别为81%~96%和91%~98%[26-27]。更为重要的是,直肠腔内超声能清晰显示直肠管壁黏膜下层,能更好地区分T1和T2期肿瘤; 同时,对于因幽闭恐惧和体内植入物等原因而不能进行MRI检查的患者,可考虑直肠腔内超声检查,对其治疗前和新辅助治疗后的T分期进行诊断。但直肠腔内超声检查因探头频率高,穿透力有限,仅能对所探测直肠邻近区域系膜内的淋巴结进行扫查,对于腹盆腔淋巴结整体情况则无法完整评估,准确度(64%~83%)、敏感度(57%~81%)和特异度(76%~88%)存在较大差异[28]。因而,在N分期中的诊断价值需结合MRI和PET/CT等影像学手段进行综合判断。另外,超声肠镜通常为斜视镜,主要用于直肠肠壁肿瘤侵犯深度的判断,非直视内镜。因此,若需完整观察直肠肿瘤腔内黏膜面的情况,需要结合普通肠镜进行疗效评估。

此外,有强烈器官保留需求的患者,可考虑行18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorode-oxyglucose, 18F-FDG)-PET显像评估疗效,辅助治疗决策。18F-FDG-PET显像可从分子水平显示肿瘤的葡萄糖代谢情况,是目前最成熟的分子影像技术。18F-FDG-PET推荐用于直肠癌临床分期,有助于发现或确定其他影像方法漏诊或疑诊的远处转移病灶[28]。在新辅助治疗后,包括免疫治疗在内的新辅助治疗,由于肿瘤微环境的炎性改变以及肿瘤细胞和间质成分的变化、免疫治疗产生的延迟应答、假进展和超进展等反应模式,临床亟需更为准确的疗效评估方案以指导治疗决策[29]18F-FDG-PET通过无创可视治疗前后肿瘤葡萄糖代谢的变化,可用于评估新辅助治疗的疗效[30-31]。其中,PET定量指标如肿瘤病灶标准摄取值(standardized uptake value, SUV)和治疗前后SUV变化值等可增益评价效能,并辅助治疗决策。对于有强烈器官保留需求的直肠癌患者,有研究报道,在MRI难以诊断cCR时,治疗后18F-FDG-PET可用于辅助诊断[32]; 基线及治疗后PET定量参数有助于评估病灶治疗后是否达到pCR[33-35]

推荐意见6:鉴于短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗模式pCR率较高,推荐对瘤床全部进行病理评估。(推荐等级:A,证据等级:Ⅰa,专家组投票赞同率:100%)

新辅助治疗后术后病理反应评估对肿瘤预后预测有重要价值。准确的病理评估以规范的取材作为前提。因其为新辅助治疗后样本,所以当肿瘤退缩明显时,外科团队应对病灶进行标记。病理医师应对瘤床全部取材,淋巴结应取尽取,以进行全面病理评估。术后病理学报告肿瘤退缩分级(tumor regression grade, TRG)是短程放疗联合免疫治疗重要的疗效和预后评价指标(其改良Ryan分级标准见表 2[36])。TRG仅限于肿瘤的原发灶,不用于对淋巴结转移灶的评估。切片中出现无肿瘤的黏液湖不视为肿瘤残留。新辅助治疗后的标本TNM分期加前缀“y”表示,按常规的T分期评估,当pCR时,即ypT0N0M0。

表 2 TRG的改良Ryan分级标准[36] Table 2 Modified Ryan grading criteria for TRG
TRG 形态学描述
0 无肿瘤细胞残留(完全缓解)
1 单个或少许肿瘤细胞残留(接近完全缓解)
2 部分肿瘤细胞残留,合并明显的肿瘤消退反应(部分缓解)
3 广泛癌组织残留,无明显肿瘤消退反应(无缓解或缓解不佳)
注  TRG:肿瘤退缩分级(tumor regression grade)
4 外科手术实施、术后辅助治疗和随访

推荐意见7:LARC患者行短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗结束后2~4周,评估疗效并讨论治疗方案。(推荐等级:B,证据等级:Ⅱb,专家组投票赞同率:100%)

LARC患者新辅助治疗后,应当进行多学科团队讨论确定是否进行手术治疗,并根据患者的身体状况、肿瘤退缩情况和手术难度等因素,综合评估具体手术间隔时间。延长新辅助治疗至手术的间隔时间可使肿瘤充分退缩并缓解新辅助治疗的不良反应。AVERECTAL研究使用短程放疗序贯mFOLFOX-6联合阿维鲁单抗方案,患者在完成新辅助治疗后3~4周进行手术[18]; UNION研究使用短程放疗序贯CAPOX联合卡瑞利珠单抗方案,患者在新辅助治疗结束后2~3周内进行手术[17]; TORCH研究使用短程放疗序贯CAPOX联合特瑞普利单抗方案,患者在完成新辅助治疗后4周内进行手术[2]

推荐意见8:需高度关注新辅助放疗联合免疫检查点抑制剂引起的免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse event, irAE)。(推荐等级:A,证据等级:Ⅰb,专家组投票赞同率:100%)

新辅助放化疗可能会引起骨髓抑制、组织水肿和解剖学层面粘连等不良反应,增加术中出血、吻合口漏和副损伤等风险。尤其是联合应用免疫检查点抑制剂时,还可能会出现irAE。因此,治疗过程中需高度关注。多数irAE为轻至中度,总体安全性较高。北京协和医院林国乐教授团队牵头开展的回顾性研究显示,在纳入分析的100例接受新辅助免疫治疗后发生irAE的直肠癌患者中,累计发生irAE 141例次,有32例(32%)发作次数>1次; 其中1~2级irAE占比92.9%(131/141),≥3级严重不良反应占7.1%(10/141); 累及系统包括内分泌系统、肝脏、皮肤、胃肠道和骨关节与肌肉等[37]

据UNION[17]、AVERECTAL[18]和TORCH[2]研究结果报道,常见的irAE包括皮肤相关不良反应,通常表现为非特异性的斑丘疹和瘙痒,一般无需停止治疗或减量; 反应性皮肤毛细血管增生症是卡瑞利珠单抗特有的皮肤不良反应(UNION研究报道发生率为21.2%),但停药后均可自行消退,并不影响后续的治疗; 其次为甲状腺功能异常,发生率为5.3%~14.5%,未见≥3级不良反应; 免疫检查点抑制剂相关的肠道毒性也是较常见的不良反应,表现为腹泻和恶心呕吐等非特异性症状,需要与放化疗所致不良反应相鉴别,肠镜下表现为结肠的炎性改变; 免疫性肌炎极少见,但起病较急,可能合并心肌受累危及生命,应予以重视。因此,新辅助免疫治疗患者术前需确认甲状腺和肾上腺功能指标正常,免疫性心肌炎、肌炎、肺炎、肝炎、肾炎和皮炎均恢复至至少1级。TORCH研究报道,仅有1例患者出现术后阴道瘘和2例吻合口漏,未出现3~4级的伤口感染、吻合口狭窄或肠梗阻[2]。UNION研究报道,相比于单纯新辅助放化疗,短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗并未增加手术并发症[17]。因此,短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗策略对手术的实施和安全性无显著影响。

推荐意见9:经短程放疗序贯化疗联合免疫治疗模式治疗后,疗效评估为cCR并具有强烈器官保留需求的患者,可考虑等待观察(watch and wait, W&W)。(推荐等级:C,证据等级:Ⅲ,专家组投票赞同率:100%)

W&W策略或局部切除术可保留直肠和肛门的器官功能、避免根治性手术损伤和降低并发症风险,提高直肠癌患者生活质量和重返社会的能力。直肠癌治疗后cCR的诊断标准为:肛门指诊未触及肿瘤性肿块,肠壁柔软; 内镜检查未见肿瘤性征象,或仅有少量残留的红斑性溃疡或瘢痕; MRI显示瘤床区域未见明确肿瘤信号,且无可疑淋巴结,或仅存在残余纤维化。一项纳入880例经新辅助治疗后达到cCR的直肠癌患者的研究表明,W&W的直肠癌患者2年内局部再生的累计发生率为25.2%;5年总生存率和5年疾病特异性生存率分别为85.0%和94.0%[38]。由于在W&W期间,存在放化疗相关远期不良反应、局部再生和发生远处转移等风险,因此,应推荐患者进行严密随访以监测肿瘤局部再生和远处转移。TORCH研究中经短程放疗联合新辅助化免治疗后达到cCR的部分强烈保肛需求的直肠癌患者选择W&W,目前长期疗效数据仍在随访中[2]。此外,对于低位直肠癌达到cCR的患者采取局部切除策略,既可有效切除纤维瘢痕中可能的残留肿瘤组织,降低局部复发的风险,又可以最大限度地保留器官功能[39]。但相较于W&W策略,局部切除术增加肛门疼痛和伤口愈合不良的风险,因此须仔细评估,慎重决定是否实施局部切除。

推荐意见10:针对短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗模式未达pCR的患者,建议行术后辅助治疗,达到pCR的患者是否行术后辅助化疗,目前尚未达成共识。(推荐等级:B,证据等级:Ⅱa,专家组投票赞同率:93.88%)

术后辅助治疗建议不迟于8周开始,化疗方案选择氟尿嘧啶类联合奥沙利铂,术前、术后总疗程≤6个月。对于接受新辅助放化疗后,术后病理分期ypⅡ期或未达ypⅡ期的患者,经与患者充分沟通后,可考虑氟尿嘧啶类单药辅助化疗。术后辅助免疫治疗暂无循证医学证据。新辅助治疗后达到pCR的患者术后是否需要进行化疗尚存在争议。2018年,一项回顾性分析23 045例接受新辅助放化疗并手术切除的LARC患者发现,无论pCR组还是非pCR组,接受术后辅助化疗的5年总生存率均较未接受辅助化疗的患者高,尤其是治疗前淋巴结阳性的患者,表明术后辅助化疗能改善pCR患者的5年总生存率[40]。尽管该研究认为辅助治疗对达到pCR的患者有临床获益,但该结果由于存在潜在的混杂变量而受到限制。有研究认为,新辅助治疗后达pCR的LARC患者,术后行辅助化疗并未改善预后[41]。总之,针对LARC新辅助治疗后达到pCR的患者是否行术后辅助化疗仍存在争议,应探究更多的预后影响因素以进行复发转移危险分层以指导术后辅助治疗。

推荐意见11:对于新辅助治疗后进行根治术的直肠癌患者,应常规进行术后随访; 接受W&W策略的患者应密切随访。(推荐等级:C,证据等级:Ⅲ,专家组投票赞同率:95.92%)

多数直肠癌的复发发生在根治术后3年内[42]。针对行根治术的LARC患者,随访间隔为3个月1次,共3年; 然后调整为6个月1次,至术后5年; 5年后每年随访1次。针对达到cCR选择W&W策略的患者,结合国内外W&W的随访经验,建议前3年内每2~3个月进行1次直肠指检,随后调整为6个月1次至5年; 2年内每3个月进行1次癌胚抗原和糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)检测,然后每6个月进行1次至5年; 1年内每3个月进行1次直肠MRI和肠镜检查,2~3年内每6个月进行1次,4~5年时每年1次; 3年内每6个月进行1次胸腹CT检查,4~5年时每年1次[43]。如在随访过程中发现可疑情况未能定性,需酌情增加随访频率。

编审成员名单

顾问:张苏展(浙江大学医学院附属第二医院)、蔡三军(复旦大学附属肿瘤医院)、张忠涛(首都医科大学附属北京友谊医院)、顾晋(北京大学肿瘤医院、北京大学首钢医院)、兰平(中山大学附属第六医院)、卜建红(《中华胃肠外科杂志》编辑部)、王振宁(中国医科大学附属第一医院)、王振军(首都医科大学附属北京朝阳医院)、杜晓辉(解放军总医院第一医学中心)

编写组成员(按姓名汉语拼音排序):池畔(福建医科大学附属协和医院)、邓艳红(中山大学附属第六医院)、丁克峰(浙江大学医学院附属第二医院)、高远红(中山大学肿瘤防治中心)、韩加刚(首都医科大学附属北京朝阳医院)、黄颖(福建医科大学附属协和医院)、金晶(中国医学科学院肿瘤医院深圳医院)、兰晓莉(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、李伟(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、李心翔(复旦大学附属肿瘤医院)、李欣(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、刘婧娟(中国医学科学院北京协和医院)、刘骞(中国医学科学院肿瘤医院)、林国乐(中国医学科学院北京协和医院)、林小燕(福建医科大学附属协和医院)、林振宇(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、骆衍新(中山大学附属第六医院)、聂秀(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、邱兴烽(北京中医药大学东直门医院厦门医院、厦门市中医院)、曲秀娟(中国医科大学附属第一医院)、沈董霞(《实用肿瘤杂志》编辑部)、陶凯雄(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、汪挺(《中华胃肠外科杂志》编辑部)、王莉莉(福建医科大学附属协和医院)、王征(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、吴斌(中国医学科学院北京协和医院)、吴君心(福建省肿瘤医院)、武爱文(北京大学肿瘤医院)、肖毅(中国医学科学院北京协和医院)、熊治国(湖北省肿瘤医院)、徐玫芳(福建医科大学附属协和医院)、徐细明(武汉大学人民医院)、徐烨(复旦大学附属肿瘤医院)、杨春康(福建省肿瘤医院)、姚宏伟(首都医科大学附属北京友谊医院)、尹玉平(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、袁瑛(浙江大学医学院附属第二医院)、张爱民(河北大学附属医院)、张鹏(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、张涛(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、章真(复旦大学附属肿瘤医院)、郑勇斌(武汉大学人民医院)、周炜洵(北京协和医院)

执笔:林振宇(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、张鹏(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、汪海虹(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、张晓(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、张兰(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、杨明(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、韩超群(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、夏凡(复旦大学附属肿瘤医院)、林丹丹(武汉大学人民医院)、徐徕(中国医学科学院北京协和医院)

利益冲突  所有参与编审和撰写者均声明无利益冲突

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