据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）预测，每年估计有40万例儿童罹患癌症^[1]。随着医疗技术水平的不断提高，>80%的儿童癌症患者通过化疗能得到有效治愈^[2]，但约48%的儿童癌症幸存者会发生听力损失^[3]，近40%的癌症幸存者治疗后出现永久性听力损失^[4]。WHO数据显示，未解决的听力损失造成全球每年750亿美元的损失^[5]，给家庭和社会带来沉重负担，延缓患儿的智力发展，不利于性格形成，难以适应社会，甚至因严重影响语言发展，导致语言发育迟缓或聋哑现象^[6-7]。目前尚未有针对听力损失的疫苗干预手段^[8]，但如果不加以控制，这种听力损失将随着时间的推移而恶化，发展成为一种慢性病。目前国外对儿童癌症幸存者听力损失的研究较多，而国内的相关研究仍处于起步阶段。本文综述儿童癌症幸存者听力损失的现状、影响因素和干预措施，以期为制定针对性干预措施、预防与减少听力损失和改善儿童幸存者健康结局提供参考。

1 听力损失概念

听力损失通常指听觉系统的任何一个部位发生器质性或功能性异常，包括外耳、中耳、内耳、听神经和听觉中枢，导致听力不同程度的减退^[9]。根据《世界听力报告》，当患者在0.5、1、2和4 kHz频率下的平均听力阈值>20 dB时，被认为存在听力损失^[10]。

2 儿童听力损失流行病学

因基础疾病严重程度、经济发展水平、相关卫生政策和所调查区域大小等存在差异，不同国家听力损失发生率不一。一项调查显示，听力损失在老年人中常见，但全球有7 000万的儿童患有这种疾病^[11]。尽管与成人比较，儿童患病率较低，但听力损失程度最严重。预计到2050年，西太平洋地区听力损失患病例数最高，非洲地区和东地中海地区增幅最大。美国听力损失患儿发生率为0.022%，英国为0.100%^[12-13]。国内调查显示，南通市听力损失患儿筛查率为4.2%^[14]，南京主城区为2.49%^[15]，厦门市为3.53%^[16]。研究表明，儿童癌症幸存者听力损失与治疗手段相关，超过三分之一的儿童癌症幸存者接受耳毒性治疗后造成严重听力障碍^[7]。一项纵列研究显示，1990—1999年确诊的幸存者的听力损失发生率是1970—1979年的2倍^[17]。更有研究指出，儿童癌症幸存者听力损失占比高达7.5%，且听力损失发病率在不同癌症类型中不同：在肝癌幸存者中听力损失发生率高达28.6%，在恶性骨肿瘤中为24.1%，在中枢神经系统肿瘤中为14.6%^[18]。

3 儿童听力损失分类

儿童听力损失根据性质可分为传导性听力损失、感音神经性听力损失、混合性听力损失、听神经病和中枢性听力损失^[19]。儿童癌症的听力损失包括传导性听力损失、感音神经性听力损失和混合性听力损失^[20]。传导性听力损失是由耳朵或大脑受到高剂量放疗而引起的外耳耳垢累积、中耳液体积聚或者耳膜与中耳骨的僵硬所导致的。感音神经性听力损失是由内耳或听觉神经损伤引起的听力损失，化疗可对内耳感觉毛细胞造成损害，无法通过与听神经形成的突触连接将信号传至大脑听觉中枢系统。混合性听力损失兼具传导性听力损失和感音神经性听力损失。根据是否伴有其他系统的病变分为综合征型听力损失和非综合征型听力损失。根据侧别分为单侧听力损失和双侧听力损失。根据听力损失与语言习得的相对时间分为语前听力损失和语后听力损失。根据双侧听力的对称情况分为对称性听力损失和不对称性听力损失。根据听力损失随时间的变化分为波动性听力损失和稳定性听力损失。根据其随时间的恶化速度又可分为突发性听力损失和渐进性听力损失。

4 儿童癌症幸存者听力损失评价工具 4.1 耳毒性分级量表

Clemens等^[21]对3 799例接受铂类化疗的儿童癌症患者听力图进行比较发现，Muenster量表、STOP Boston量表、Brock量表、Chang量表和Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）v4.03量表总体上有很好的一致性。Brock量表作为最原始耳毒性分级标准，是根据高频到低频听力丧失的过程而研发的^[22]。而Chang量表是Brock量表修正版本，用于解释高度的一致性^[23]。STOP Boston量表基于Lewis等^[24]的儿科功能性听力损失量表进行修改并结合所有先前发表的耳毒性分类系统所有要素，最终经国际多中心听力学验证。但这些量表仅适用于耳毒性导致听力损失的儿童癌症患者，尚无中文版本。未来可以研制针对于我国耳毒性儿童癌症患者听力损失的测量量表。

4.2 家长对儿童听觉/口语表现评估问卷（Parents' Evaluation of Aural/Oral Performance of Children, PEACH）

英文版PEACH问卷最初由澳大利亚声学实验室开发^[25]，后被翻译成多国语言，在瑞典^[26]、马来西亚^[27]、法国^[28]和西班牙^[29]等国家广泛使用。PEACH可系统利用父母观察和评估婴幼儿和听力障碍儿童的听力情况，内部一致性信度为0.88，重测相关系数为0.93。PEACH共有14个条目，包括关于设备使用的2个条目，关于在相对安静的情况下听演讲的6个条目，关于在嘈杂情况下或多个说话者在场情况下听演讲的4个条目，关于环境意识和识别的1个条目，以及关于社会互动或交流的轻松程度的1个条目。Zhang等^[30]对该量表进行本土化翻译和应用，共收集198名正常听力儿童家长的PEACH评分，在34名家长中评估量表的重测信度显示，各子量表信度均>0.9（均P < 0.01）；PEACH总分与语言表现相关。量表由12个条目组成，引导父母/照顾者回忆患儿在过去1周里听觉行为的频率，并根据每个条目进行评分：从不（0%）、很少（1%~25%）、有时（26%~50%）、经常（51%~75%）和总是（76%~100%），完成评估后，由听力专家检查并与父母/照顾者核实。该量表与早期语言发育存在显著关系，适用于儿童后期语言发育测量工具，但因缺乏大样本、大范围推广，是否适用于不同区域和不同级别医院儿童癌症患者仍需进一步验证。

5 儿童癌症幸存者听力损失影响因素 5.1 铂类药物诱导耳毒性现状及其发生机制

美国临床肿瘤学会指出，铂类药物常作为儿童癌症患者的常规治疗手段，具有较好效果。在全球范围内，以铂类为基础的化疗药物每年造成>50万例患者的听力损失^[31]。研究数据显示，在不同年龄和肿瘤类型的儿童癌症患者中，有38%~49%因使用铂类化疗药物发生听力损失^[32]。顺铂是铂类药物中耳毒性最强的，导致儿童患者听力损失的患病率为1.7%~90.1%，听力损失可能与其他风险因素（如氨基糖苷类药物和环状利尿剂等）协同发挥作用有关^[33]。药物累积剂量增加导致血药浓度升高，进而导致听力损失^[34]。临床上对患者的给药方式和累积剂量应谨慎选择，严密监测肾功能情况，用药时尽量避免出现快速冲击量，并注意疗程和间断时间，建议用药前、用药中和用药后严密监测听力。肿瘤患儿治疗过程中由于化疗药物的不良反应会有白细胞降低而发生感染，医务人员要加强患儿及其家属的健康教育：控制亲友探视，保持病房空气流通与清洁，患儿禁止进入人群密集处，出行注意防护，落实口腔和会阴护理工作。分析其铂类药物诱导耳毒性发生的机制：通过氧化应激、释放促炎细胞因子、激活细胞凋亡和自噬机制的作用，导致耳毒性^[35]。一旦耳毒性发生，听力损失是永久性的。顺铂药物作用引起听神经末梢的损害，从而促进耳毒性炎性反应事件的发生。顺铂激活胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）诱导耳蜗释放促炎细胞因子，同时诱导耳蜗中信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription, STAT）蛋白家族的STAT1蛋白表达，激活NADPH氧化酶3（NADPH oxidase 3, NOX3）信号通路，而NOX3应激会导致耳蜗内源性抗氧化酶耗竭，进而诱导炎性反应和细胞凋亡^[36-37]。另有研究表明，自噬机制在顺铂耳毒性中受到调节。糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）抑制剂是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase, AKT）的下游因子，可通过选择性上调自噬来促进耳蜗细胞存活^[38-39]。相反自噬抑制剂，如3-methyladenine（3-MA）和氯喹（chloroquine, CQ），可以加剧顺铂诱导的听力损失的严重程度。

5.2 头颅放疗相关听力损失现状及其发生机制

儿童肿瘤患者在放疗期间，耳蜗或听觉神经位于放射野内时，将增加放疗相关耳毒性风险。Keilty等^[40]分析接受放疗的儿童癌症患者指出，听力损失是常见的并发症，严重程度随着时间的推移而增加。建议单独接受放疗的患者耳蜗处的剂量为≤30 Gy，旨在降低听力损失的风险。一项回顾性队列研究显示，头颅放疗相关的耳鸣和听力损失的发生率与累积头颅放疗剂量相关：与30~44.9 Gy的累积头颅放疗剂量比较，接受45~59.9 Gy治疗的幸存者耳鸣和听力损失的发生率分别多4.7倍和2.3倍^[41]。有学者指出，平均耳蜗放疗剂量与听力损失呈较强相关性，即平均耳蜗放疗剂量越大，听力损失风险越高^[42]。总体而言，医师应严格控制放射剂量，在治疗期间医护人员督促患者多休息，及时补充维生素。放疗导致听力损失发生的机制与脊髓小脑共济失调1型相关的基因ataxin 1（ATXN1）的遗传变异相关。

5.3 其他

2型神经纤维瘤（neurofibromatosis 2, NF2）是一种遗传性疾病，其中双侧前庭神经鞘瘤可导致患者听力损失，相关机制可能与内源性非编码RNA分子circ_0001665缺乏抑制细胞增殖并促使细胞凋亡有关^[42]。目前NF2的治疗手段包括手术切除、立体定向放射外科^[43]和单克隆抗体贝伐珠单抗^[44]，但手术并发症仍是较大挑战，可能会导致不可逆神经损伤。由此可见，要严密监测有无肿瘤残留、瘤周水肿或炎性反应，进行MRI复查与随访工作。

6 儿童癌症幸存者听力损失干预策略 6.1 儿童癌症幸存者耳毒性干预措施

顺铂一直被认为是主要的剂量危险因素，但给药方式对耳毒性的发展也有影响^[45]。对儿童癌症患者的治疗应采取严谨系统的给药方案，并制定相应的耳保护策略，包括应用抗氧化药物、减少细胞摄取和开发新型铂配合物。此外有研究指出，接受铂类药物的儿童癌症患者应采用20~25 Gy的累积放疗剂量，以期最大限度地减少累积的耳毒性负担^[40]。专家小组强烈建议不要利用氨磷汀、二乙基二硫代氨基甲酸和鼓室内中耳疗法等治疗来减轻顺铂引起的耳毒性，减少顺铂剂量或替代铂以减轻患者听力进一步恶化的安全性需要进一步的循证评估^[46]。氨基糖苷类药物作为损伤内耳和导致听力损失的常见药物之一，会造成患者极重度且不可逆的健康结局。针对氨基糖苷类药物的耳毒性的耳保护策略，一方面是为减少内耳细胞对药物的吸收，另一方面是干扰发生耳毒性的作用机制^[47]。

6.2 丰富人力资源配置和加强听力保健管理

在低收入国家中，约78%的国家每百万人中只有不到1名耳鼻喉科专家，93%的国家每百万人中有不到1名听觉矫治专家，只有17%的国家每百万人中有≥1名语言治疗师，50%的国家每百万人中有≥1名的聋人教师^[10]。即使在耳部和听力保健领域专业人员比例相对较高的国家，不公平的分布和其他因素造成康复效果未能满足要求。临床上针对儿童癌症幸存者的听力损失主要通过助听器和人工耳蜗植入、神经咨询和教育适应等进行干预，对改善患者听力有较好效果^{[7, 48]}。然而助听器未得到充分使用^[8]。英国免费提供助听器。法国增加助听器的报销。美国已经允许为轻度到中度听力损失的患者购买非处方药的助听器。当前我国基本医疗保险制度还没有能力将人工耳蜗等康复性器具在全国范围内纳入医保支付范围，主要通过财政专项投入、救助制度和慈善事业等渠道解决。建议加强听力保健服务，加强人力资源建设，严格要求听力保健人员的专业能力，提升服务保健水平。强化技术支持：国家应完善相关医保政策，研发性价比较高的辅听设备，减轻患者及其家属的经济负担；建立智能管理体系，实施一体化服务，针对偏远落后地区应加强听力筛查工作与健康教育，努力实现听力保健全民健康覆盖。

6.3 加强听力损失筛查和督促照顾者早期识别

健康儿童行动提升计划（2021—2025年）中明确指出，针对听力障碍严重危害儿童健康的风险因素，要求落实早筛查、早诊断和早治疗的防控策略，坚持预防为主，防治结合^[49]。婴幼儿听力损失早发现和早诊断直接关系到干预效果^[42]。WHO也提出定期听力筛查理念^[8]。筛查作为听力损失患儿进行干预的第一步，可以确保早发现和早诊断，以便实施系统康复训练，减轻对语言和智力发育的不良影响。我国听力筛查人群主要集中于新生儿。孟黎平等^[50]建立托幼机构听力保健网络，利用耳声发射进行听力的初筛与复筛，其中复筛未通过儿童进入临床诊疗流程，但是筛查模式仅适应学龄前大规模筛查。这提示，医务人员应加强儿童癌症患者的健康教育，开展相关讲座，告知患者治疗可能带来的不良反应和听力损失保健等知识。在世界听力日（3月3日）进行相关知识竞赛活动，对获得成绩较好的患者及其家属进行礼品发放，提高疾病认知率。建立患者个性化护理管理手册，督促照顾者协同医务人员进行听力评估，及时识别听力损失程度，配合医师进行治疗方案的调整，并制定个性化护理模式，促进患者健康结局。此外，应扩大网络体系，实现更大人群的听力筛查，并落实到各个城市与各级医院。

7 小结

听力损失在儿童癌症幸存者后遗症中普遍存在，严重影响照顾者的照顾体验和患者的身心健康^[51]。我国卫生主管部门和医护人员应重视此领域的研究。与国外比较，国内有关儿童癌症幸存者听力损失的临床实践还处于起步阶段，相关的量表研发与干预研究开展较少，也未对听力损失所引发的焦虑和抑郁等心理问题进行追踪与干预。基于此，医务人员首先应进行心理困扰和听力情况的识别与筛查，进行听力损失分类和严重程度的评估。然后在循证视角下结合不同地区、医院级别、听力损失程度和文化差异等制定完整干预体系，并研发适合我国儿童癌症幸存者听力损失的评估工具，开发儿童癌症幸存者听力损失的筛查软件，在收集大样本儿童癌症幸存者听力损失人群的生物特征、听力损失程度、遗传信息、生活方式、治疗方式和共病等数据的基础上，借助人工智能技术进行早期预警和预后分析。最后加强多学科管理，实现智能化医疗管理，保障患者康复效果，完善医保政策与服务水平，最大化改善患者健康结局与心理健康水平。

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