癌症已成为全球过早死亡的首要原因，在多数国家超越心血管疾病占据首位^[1-2]。膀胱癌是全球常见恶性肿瘤之一。每年全球新发病例约150万例，死亡达39.7万例，发病率在男性癌症中位居第4位，死因顺位位居第5位^[3]。膀胱癌的主要危险因素包括年龄增长、家族史和基因突变，而吸烟、超重和饮食因素则可能在风险调节中发挥重要作用^[4]。近年来，膀胱癌的疾病负担在全球范围内持续增加，特别是在发展中国家。随着老龄化进程的加快、工业化和城市化的迅速推进以及吸烟率的影响，膀胱癌的发病率和死亡率显著上升，成为公共健康领域的突出问题。在中国，膀胱癌同样是威胁公众健康的重要恶性肿瘤之一。然而，不同性别、年龄和地区的膀胱癌发病和死亡呈现出复杂且多变的趋势^[5-7]。尽管近年来中国在癌症防控方面取得了一定进展，例如加强早期筛查和提升医疗服务能力，但膀胱癌的疾病负担依然较重。特别是在高危人群和特定地区，针对性的防控措施仍显不足。深入研究膀胱癌发病和死亡的变化趋势及其影响因素，对制定科学、有效的防控策略有重要意义。

中国膀胱癌的疾病负担数据来源于2021年全球疾病负担（Global Burden of Disease Study 2021, GBD 2021）数据库。GBD 2021数据库数据集涵盖1990—2021年全球204个国家和地区的288种死亡原因、369种疾病与伤害和87种风险因素的全球负担^[8]。度量标准选择Rate和Number，分析指标选择Incidence和Deaths。以GBD世界人口年龄标准为参照，计算年龄标化率（age-standardized rate, ASR）。发病率、死亡率及其相应的ASR均报告95% UI，以消除因人口结构差异引起的影响。

采用Joinpoint Regression Program (4.9.1.0)进行连接点回归分析，以确定1990—2021年中国膀胱癌标化发病率和标化死亡率的年度百分比变化（annual percent change, APC）和平均APC（average APC, AAPC）。Joinpoint回归分析采用分段线性回归的方法确定一条或多条线段所显示的趋势，检验水准α=0.05^[9]。

年龄-时期-队列模型用于提取和揭示疾病模式的潜在信息，以及评估年龄、时期和队列效应对结果的影响^[10-12]。时期相对风险（period relative risk）表示每个时期相对于参考时期的调整了年龄和非线性队列效应后的相对风险。队列相对风险（cohort relative risk）表示每个队列相对于参考队列的调整了年龄和非线性时期效应后的相对风险。为了解决年龄、时期和队列之间线性关系引起的识别问题，本研究采用与年龄-时期-队列模型相关的内在估计法，克服模型参数不可预测的缺点。模型要求年龄和时期的间隔相等，因此将研究人群划分为21个年龄组（< 5岁、5~9岁……90~94岁、≥95岁），每组间隔5年；时期选取时间为1992—2021年，出生队列范围为1892—2006年部分重叠的22个出生队列。由于 < 15岁膀胱癌的发病率和死亡率较为罕见或缺失，这些组别被排除在研究之外。模型分析采用R 4.4.1软件，所有统计学检验均为双侧，检验水准α=0.05。

为了反映膀胱癌疾病负担趋势，采用Nordpred APC分析按性别预测2022—2045年膀胱癌标化发病率和标化死亡率，使用R 4.4.1软件的Nordpred包。该方法可以考虑变化的发病率和人口结构的变化^[13]。

1990年中国膀胱癌发病率为3.04/10万，2021年上升为7.44/10万（表 1）。标化发病率在1990年为4.69/10万，2021年小幅上升为5.14/10万。总体发病率增加1.44%，而标化发病率变化不大，增长0.10%。1990年的死亡率为1.94/10万，2021年上升为3.17/10万。1990年标化死亡率为3.44/10万，2021年下降至2.34/10万。总体死亡率增加0.64%，但年龄标化死亡率下降0.32%。

1990—2021年中国膀胱癌标化发病率呈现逐年上升的趋势，平均每年上升0.30%（95% CI：0.08%~0.52%，P=0.007），但经历了阶段性波动，其中2000—2007年呈下降趋势，而2007—2011年和2016—2021年则呈上升趋势（图 1A）。

注  A：标化发病率变化趋势；B：标化死亡率变化趋势；APC：年度变化百分比（annual percent change）；AAPC: 平均APC（average APC）；*P < 0.05；**P < 0.01 图 1 1990—2021年中国膀胱癌标化发病率与标化死亡率的Joinpoint分析 Fig.1 Joinpoint analysis of the age-standardized incidence and mortality rates of bladder cancer in China from 1990 to 2021

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1990—2021年中国膀胱癌标化死亡率呈现逐年下降的趋势，平均每年下降1.26%（95% CI：-1.51%~-1.01%，P < 0.01），其中2001—2007年下降速度最快（APC=-3.31%，95% CI：-4.00%~-2.62%，P < 0.01；图 1B）。

年龄效应结果显示，1992—2021年中国膀胱癌的发病率和死亡率均随着年龄的增长上升。发病率和死亡率在50岁之前基本保持较低且稳定的水平，60岁后开始显著增加，发病率和死亡率分别在85~90岁和90~94岁达到峰值，分别为86.39/10万和25.94/10万（图 2A~2B）。男性的发病率和死亡率远高于女性，尤其在50岁以后，性别差异开始逐步扩大，男性发病率和死亡率均在90~94岁达到峰值，分别为275.87/10万和88.22/10万；女性的发病率在85~90岁达到最高值（14.41/10万），而死亡率则在90~94岁达到峰值（4.53/10万）。

注  A：发病年龄效应；B：死亡年龄效应；C：发病时期效应；D：死亡时期效应；E：发病队列效应；F：死亡队列效应 图 2 1992—2021年中国膀胱癌年龄-时期-队列模型 Fig.2 Age-period-cohort model of bladder cancer in China from 1992 to 2021

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1992—2021年中国膀胱癌发病风险时期效应RR值呈现逐年升高的趋势，以1992—1996年为参考组（RR=1），2017—2021年发病风险最高（RR=1.07，95% CI：1.03~1.10；图 2C）。男性膀胱癌的发病风险持续上升，2017—2021年发病风险达到峰值（RR=1.18，95% CI：1.13~1.23）；而女性发病风险逐年下降，2017—2021年发病风险降至0.77（95% CI：0.75~0.80）。在死亡风险方面，中国膀胱癌的死亡风险RR值呈现逐年下降趋势，2017—2021年死亡风险降至0.61（95% CI：0.59~0.64，图 2D）。其中，男性和女性膀胱癌的死亡风险分别降至0.68和0.45，显示出显著的下降趋势。

调整时期与年龄因素影响后，随着出生队列的时间推移，膀胱癌发病风险呈现先下降后略微上升的趋势（图 2E）。以1972—1981年为参考组（RR=1），男性膀胱癌的发病风险在早期队列中较低，随着出生年代推进，尤其是1970年以后的出生队列，发病风险呈现缓慢上升趋势。女性的发病风险在早期出生队列中高于男性，但随着时间的推移，女性的发病风险逐渐下降，并在1972年及以后出生的队列中降至低于男性的水平。膀胱癌的死亡风险随着出生队列的变化呈现下降趋势，尤其是女性的下降幅度更为显著（图 2F）。

中国膀胱癌标化发病率从2022年的7.11/10万上升至2045年的7.90/10万，男性从12.68/10万上升至13.37/10万，女性从2.65/10万上升至3.17/10万（图 3A~3C）。中国膀胱癌标化死亡率从2022年的3.18/10万下降至2045年的3.01/10万，男性从2022年的5.92/10万下降至2045年的5.22/10万，女性从2022年的1.27/10万上升至2045年的1.33/10万（图 3D~3F）。

注  A：全部标化发病率预测；B：男性标化发病率预测；C：女性标化发病率预测；D：全部标化死亡率预测；E：男性标化死亡率预测；F：女性标化死亡率预测 图 3 2022—2045年中国膀胱癌标化发病率和标化死亡率预测 Fig.3 Prediction of the age-standardized incidence and mortality rates of bladder cancer in China from 2022 to 2045

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2021年中国膀胱癌的发病和死亡都与年龄高度相关。其中，发病率随着年龄增长呈上升趋势，在90~94岁达到峰值后开始减少（图 4A）。男性发病率高于女性，尤其是在年龄较大的群体中（≥60岁），但高龄段女性（尤其是≥85岁）也占一定比例。< 20岁年龄组中几乎没有膀胱癌的发病情况。与发病率类似，男性死亡率随着年龄的增长逐渐增加，尤其是在≥70岁人群中急剧上升（图 4B）。女性死亡率在高龄段增加，但整体水平仍低于男性。

注  A：发病人口金字塔；B：死亡人口金字塔 图 4 2021年中国膀胱癌发病与死亡人口金字塔 Fig.4 Pyramids of the incidence and mortality of bladder cancer in China in 2021

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1990—2021年中国膀胱癌标化发病率呈现逐年上升的趋势，平均每年上升0.30%。这一趋势的上升可能与多种危险因素的持续作用有关，包括吸烟、职业暴露和环境污染等^{[4, 14]}。吸烟被公认为膀胱癌的主要危险因素之一。研究显示，吸烟者的膀胱癌发病风险是非吸烟者的3倍以上。吸烟毒素（如多环芳烃和亚硝胺类物质）通过肺部进入血液，经肝脏代谢后以尿液形式排出，在膀胱内与上皮细胞长时间接触，从而引发癌变^[14]。除了吸烟，工业化过程中化学致癌物（如芳香胺和氯化物）的广泛使用也显著增加职业暴露的风险。这些化学物质主要存在于染料工业、橡胶制造、塑料生产和一些金属加工行业中，从事这些职业的工人长期暴露于化学致癌物，其膀胱癌发病风险显著增加^[14-15]。例如，芳香胺类化合物被国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）认定为一级致癌物，与膀胱癌的发生密切相关。随着工业化的加速，这些职业暴露对特定人群的膀胱癌负担起到重要推动作用。此外，现代医学检测技术的普及也在一定程度上促进膀胱癌的早期诊断率。例如，影像学检查（如超声、CT和MRI）和尿液标志物检测（如核基质蛋白22和尿液DNA甲基化检测等）在膀胱癌的早期诊断中发挥重要作用^[16-17]。

1990—2021年中国膀胱癌的标化死亡率呈现逐年下降的趋势，平均每年下降1.26%。这一趋势的改善得益于膀胱癌诊疗技术的进步。微创手术技术（如经尿道膀胱肿瘤切除术）的发展大幅提高治疗的安全性和疗效，使患者能够在早期阶段获得有效治疗^[18]。此外，膀胱癌靶向治疗（如针对成纤维细胞生长因子受体3突变的靶向药物）和免疫疗法的应用，为晚期或复发性膀胱癌患者提供更多治疗选择，显著提高生存率和预后^[18]。

年龄效应结果显示，膀胱癌发病率和死亡率随着年龄增长显著上升。50岁之前发病率和死亡率均处于较低且稳定的水平。这可能是由于年轻人群接触致癌物（如吸烟、职业暴露和环境污染）的累积时间较短，癌症的发生需要较长时间的致病因素累积。60岁以后发病率和死亡率显著增加，分别在85~90岁和90~94岁年龄段达到峰值，这反映了膀胱癌为一种与年龄相关的癌症，可能与老龄化导致的免疫功能下降、DNA损伤修复能力减弱和长期暴露于致癌因素相关^[19]。男性的膀胱癌发病率和死亡率均显著高于女性，可能与多方面因素相关。首先，吸烟作为膀胱癌的主要危险因素之一，男性的吸烟率通常显著高于女性，导致其累积风险更高。其次，在职业暴露方面，男性更可能从事高危职业。这些职业往往涉及接触化学致癌物（如芳香胺等），进一步增加膀胱癌的发生风险^[14]。此外，女性体内雌激素受体β在膀胱癌中可能具有抑癌作用，也可能是性别差异的重要原因之一^[20]。

1990—2021年中国膀胱癌发病风险的时期效应总体呈现逐年上升趋势，特别是在男性中更为显著，女性则逐年下降，可能与中国女性的吸烟率下降和雌激素保护机制相关。死亡风险在1990—2021年呈现下降趋势，表明微创手术、膀胱灌注治疗和免疫检查点抑制剂[如程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）抑制剂]的应用显著提高膀胱癌患者的生存率^{[18, 21]}。此外新辅助化疗和术后辅助治疗的普及也对改善膀胱癌患者的预后产生积极影响^[22-23]。同时早期诊断是降低膀胱癌死亡率的重要因素。尿液细胞学检测、分子标志物检测（如尿液DNA甲基化分析）和膀胱镜检查的普及使得更多患者能够在早期接受干预，从而降低死亡风险^{[16, 24]}。队列效应揭示，晚期出生队列的发病风险略有上升，而死亡风险持续下降。这反映危险因素的变化和医疗技术进步的综合作用。公共卫生政策需聚焦于高危人群的筛查和干预，以进一步降低膀胱癌的疾病负担。时期效应和队列效应结合显示，中国膀胱癌的发病风险在时间和队列上均受到复杂因素的共同作用。尽管总体上发病风险有所上升，但不同性别和队列间的差异提示，危险因素的管理和人群干预需更具针对性。时期和队列效应的双重下降趋势表明，医疗技术和早期诊断的进步已显著降低膀胱癌的死亡率。未来仍需进一步优化治疗策略，尤其是在男性高危人群中加强筛查和干预。

未来中国膀胱癌的标化发病率预计显著上升，而死亡率将逐渐下降。这一趋势反映疾病早期筛查的作用和治疗技术的改进，但也强调防控策略的重要性。针对高危人群的精准干预与医疗资源的优化分配，将是未来应对膀胱癌疾病负担的关键。

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