黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的致死率极高的肿瘤。2022年全球估计约新增331 647例黑色素瘤患者，58 645例因黑色素瘤死亡^[1]。中国同年新增约8 800例黑色素瘤患者，约5 400例死于黑色素瘤^[2]。相较于欧美国家，我国黑色素瘤的发病率更低，但死亡率更高。欧美国家黑色素瘤以皮肤型为主^[3-4]，而中国黑色素瘤以肢端型和黏膜型为主^[5]。因此，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）黑色素瘤指南以皮肤型黑色素瘤诊治为主，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）黑色素瘤指南按照皮肤、肢端、黏膜和眼部葡萄膜等不同亚型指导诊疗。CSCO黑色素瘤诊疗指南2025年版相较于2024年版^[6-7]，以及NCCN临床实践指南2025年第2版相较于2024年第2版^[8-9]，更新的内容主要体现在检查、手术治疗、辅助与新辅助治疗和系统治疗等方面。本文分别对2版指南更新内容进行解读。

1 CSCO指南更新 1.1 皮肤黑色素瘤 1.1.1 手术治疗

新版指南将可完全切除的Ⅳ期黑色素瘤的治疗更改为寡转移的Ⅳ期黑色素瘤的治疗。针对此类患者，Ⅰ级推荐由原发灶切除+转移灶完整切除改为多学科讨论，局部治疗手段可考虑切除、立体定向消融和瘤内注射治疗，也可考虑系统治疗手段。对于寡转移灶的手术治疗应在病情稳定的前提下进行，避免对快速进展的转移灶进行切除。可考虑先行系统治疗，稳定后再评估手术可行性。

1.1.2 新辅助及辅助治疗

对于ⅡC期携带B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase, BRAF）V600突变的患者，维莫非尼辅助治疗不再作为Ⅱ级推荐。对于ⅢA和ⅢB期携带BRAF V600突变的患者，维莫非尼辅助治疗不再作为Ⅲ级推荐。基于多项高级别循证医学证据，新辅助治疗成为Ⅲ期黑色素瘤的优先推荐。NADINA是一项国际多中心Ⅲ期新辅助临床试验，纳入423例可切除Ⅲ期黑色素瘤患者，1∶1随机分至两组：新辅助组先接受2个周期纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗再手术，术后未达主要病理缓解（major pathologic response, MPR）者按BRAF突变状态补充辅助治疗；辅助组先手术，再接受12个周期纳武利尤单抗辅助治疗。结果显示，新辅助组12个月无事件生存（event-free survival, EFS）率更高（83.7% vs 57.2%），疾病进展或死亡风险降低68%^[10]。因此纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗作为Ⅲ期可切除黑色素瘤治疗的Ⅰ级推荐。SWOG S1801研究纳入313例可手术切除的Ⅲ和Ⅳ期黑色素瘤患者，分别接受帕博利珠单抗新辅助和单纯辅助治疗^[11]。研究结果显示，帕博利珠单抗新辅助治疗2年EFS率升高（72% vs 49%，HR=0.58）。帕博利珠单抗新辅助治疗由Ⅲ级推荐改为Ⅱ级推荐。

1.1.3 晚期治疗

2种程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）抑制剂被推荐为晚期黑色素瘤一线标准治疗方案。基于KEYNOTE-006全球数据和LEAP-003研究对照组中国人群有效性和安全性数据，帕博利珠单抗被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗^[12-13]。Ⅲ期MELATORCH研究显示，特瑞普利单抗较达卡巴嗪展现了显著的生存获益趋势^[14]。基于以上数据，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准帕博利珠单抗和特瑞普利单抗用于不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗的新适应证。因此，帕博利珠单抗和特瑞普利单抗从转移性或不可切除Ⅲ或Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者一线治疗的Ⅱ级推荐前移为Ⅰ级推荐。化疗不再作为一线治疗推荐。基于三项国际大型随机对照研究（KEYNOTE-022、IMspire150和COMBI-I）的荟萃分析结果显示，BRAF抑制剂+丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase, MEK)抑制剂+PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制剂改善BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的无进展生存期（progression free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS），死亡风险降低21%，疾病进展风险降低23%^[15-18]。国内一项多中心回顾性研究也发现，达拉非尼+曲美替尼+PD-1抑制剂治疗BRAF V600突变黑色素瘤患者的中位PFS（21.9个月 vs 11.1个月）和OS（未达到 vs 32.6个月）均长于达拉非尼+曲美替尼治疗患者^[19]。达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗被新增为皮肤黑色素瘤二线治疗的Ⅱ级推荐。达卡巴嗪/替莫唑胺/紫杉醇/白蛋白紫杉醇±铂类±抗血管生成药物由二线治疗Ⅰ级推荐改为Ⅲ级推荐。

1.2 肢端黑色素瘤 1.2.1 新辅助及辅助治疗

CAP03-neo研究纳入30例接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺新辅助治疗的可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者^[20]。28例完成手术的患者中，7例（25.0%）病理完全缓解（pathologic complete response, pCR），5例（17.9%）接近pCR，4例（14.3%）病理部分缓解（pathologic partial response, pPR），12个月EFS率达77.6%，中位EFS尚未达到。指南新增卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺新辅助治疗为Ⅱ级推荐。另一项Ⅰb期临床试验评估溶瘤病毒OrienX010联合特瑞普利单抗新辅助治疗疗效，共纳入30例可切除ⅢB~Ⅳ M1a期肢端黑色素瘤患者，其中27例完成手术，病理缓解率为77.8%，1年EFS率为83%，1年OS率为96%^[21]。因此，OrienX010联合特瑞普利单抗新辅助治疗也被新增为Ⅱ级推荐。

1.2.2 晚期治疗

帕博利珠单抗和特瑞普利单抗在肢端黑色素瘤一线治疗由Ⅲ级推荐前移为Ⅰ级推荐。CAP-03研究评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺一线治疗晚期肢端黑色素瘤的疗效和安全性^[22]。研究纳入50例肢端黑色素瘤患者，客观缓解率（objective response rate, ORR）达64%，疾病控制率为88%，中位PFS长达18.4个月，中位OS未达到。因此，此联合方案由Ⅱ级推荐前移为Ⅰ级推荐。达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗被新增为肢端黑色素瘤二线治疗的Ⅲ级推荐。达卡巴嗪/替莫唑胺/紫杉醇/白蛋白紫杉醇±铂类±抗血管生成药物由二线治疗Ⅰ级推荐改为Ⅲ级推荐。

1.3 黏膜黑色素瘤

一项国内研究纳入43例黏膜黑色素瘤患者，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗的ORR为45%，中位PFS为8.2个月，中位OS未达到^[23]。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗由Ⅲ级推荐改为Ⅱ级推荐。

1.4 眼部葡萄膜黑色素瘤

一项Ⅲ期临床研究纳入378例人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-A*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤患者，按照2∶1的比例分组分别接受双特异性蛋白tebentafusp或者研究者选择的治疗方案（帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）^[24-25]。两组中位OS分别为21.6和16.9个月，3年OS率分别为27%和18%。tebentafusp由Ⅳ期葡萄膜黑色素瘤治疗的Ⅲ级推荐前移为Ⅱ级推荐。

2 NCCN指南更新 2.1 检查

针对黑色素瘤活检，如果初次活检标本达到前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）的标准，通常不建议重复进行窄切缘切除活检，除非初次活检不足以诊断。为了确定最大Breslow厚度而进行的重复活检可能有助于手术切缘的规划，但不应影响SLNB的效果。基因检测对于黑色素瘤至关重要。由于KIT基因突变种类繁多，指南更新不建议进行KIT免疫组织化学检测，建议行聚合酶链式反应或二代测序检测^[26]。

2.2 辅助及新辅助治疗

KEYNOTE-716和CheckMate 76K研究结果显示，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均改善ⅡB和ⅡC期黑色素瘤患者的无复发生存期（recurrence free survival, RFS）和无远处转移生存期（distant metastasis-free survival, DMFS），但OS数据尚不成熟^[27-29]。指南建议，ⅡB和ⅡC期患者在进行帕博利珠单抗或纳武利尤单抗辅助治疗前进行SLNB以明确病理分期，并充分权衡辅助治疗获益与毒性。指南也指出，需要更长时间的随访评估辅助免疫治疗对ⅡB和ⅡC期患者OS的影响。CheckMate 67T研究对比皮下注射与静脉注射纳武利尤单抗治疗晚期或转移性肾透明细胞癌的疗效和安全性显示，皮下注射的疗效和安全性与静脉注射相当，同时便捷性提高，且给药时间缩短^[30]。因此，指南提出，皮下注射剂型纳武利尤单抗可以代替静脉纳武利尤单抗，但并不推荐与静脉伊匹木单抗联用。

COMBI-AD研究将870例Ⅲ期BRAF V600突变黑色素瘤患者按1∶1比例分为两组分别接受达拉非尼+曲美替尼或安慰剂治疗，达拉非尼+曲美替尼显著延长患者的RFS^[31-32]。最终研究结果显示，达拉非尼+曲美替尼组OS较安慰剂组更优，但获益不显著（HR=0.80，95% CI：0.62~1.01）。BRAF V600E突变患者OS获益显著（HR=0.75，95% CI：0.58~0.96），然而BRAF V600K突变患者OS并无显著获益（HR=1.95，95% CI：0.84~4.50）^[33]。根据此研究结果，指南新增以下内容：相较于BRAF V600K突变的黑色素瘤患者，BRAF V600E突变患者从达拉非尼+曲美替尼治疗中获益更多。

对于淋巴结阳性的Ⅲ期患者，新辅助治疗已成为标准治疗。新辅助治疗前活检应首选中心活检或细针穿刺，不建议切除活检。新辅助治疗优选方案为帕博利珠单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗。NADINA研究结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗较纳武利尤单抗辅助治疗改善EFS，因此纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗由2A类改为Ⅰ类推荐。然而哪种新辅助方案更有效尚不明确，因为尚未对2种新辅助治疗进行直接比较。一项小型临床研究纳入30例Ⅲ与Ⅳ期寡转移黑色素瘤患者接受术前2个周期纳武利尤单抗+瑞拉利单抗治疗，术后继续接受联合辅助治疗，pCR率达57%，MPR率为63%^[34]。纳武利尤单抗+瑞拉利单抗亦是新辅助治疗的一种选择，但对于术后的最佳辅助治疗方案仍不明确，指南仍建议行PD-1单药辅助治疗。

一项回顾性病理反应分析研究评估指示淋巴结（index lymph node, ILN；基线最大的转移淋巴结）与完整淋巴结清扫（therapeutic lymph node dissection, TLND）标本的病理反应一致性^[35]。该研究纳入82例OpACIN和OpACIN-neo研究中接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗的黑色素瘤患者。结果显示，81例（99%）患者ILN与TLND的整体病理反应一致，79例（96%）患者ILN与每个淋巴结病理反应一致。OpACIN-neo研究的PRADO扩展队列探索根据ILN病理反应决定术后辅助治疗的可能性^[36]。ILN病理反应达MPR的患者术后不再接受TLND和其他辅助治疗，pPR的患者术后接受TLND，病理无缓解（pathologic non-response, pNR）的患者接受TLND和术后辅助治疗±放疗。99例患者被纳入研究，90例接受ILN切除，MPR率为61%；60例MPR患者中59例未接受TLND，手术相关不良事件发生率更低，生活质量更高。MPR患者的24个月RFS率和DMFS率分别为93%和98%，高于pPR（64%和64%）和pNR（71%和76%）患者。所以指南新增脚注：正在进行研究以确定在接受新辅助免疫治疗后出现MPR的患者中，是否可以用ILN切除或有限淋巴结切除来取代TLND。

对于Ⅲ期伴有微卫星灶或移行转移无法切除或临界可切除的患者，将马法兰隔离肢体灌注更改为马法兰为基础的隔离肢体灌注。指南建议隔离肢体灌注主要用于仅存在肢体病灶且接受标准治疗缓慢进展或有禁忌证的患者，只能在具有隔离肢体灌注经验的中心才能进行这种手术。

2.3 晚期治疗

对于晚期黑色素瘤患者，免疫检查点抑制剂联合治疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗和纳武利尤单抗+瑞拉利单抗）与抗PD-1单抗单药（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）均作为一线治疗的Ⅰ类推荐。与PD-1单药比较，免疫检查点抑制剂联合治疗具有更优的反应率、PFS与OS。然而采用联合治疗还是单药的考虑因素包括：患者希望获得潜在的更好疗效，并愿意承担更高的毒性风险；无增加免疫相关不良事件风险的合并症或自身免疫疾病；肿瘤负荷和患者的社会支持情况；医疗团队不良反应处理经验。在免疫相关不良事件相对发生率方面，PD-1单药最低，纳武利尤单抗1 mg/kg +伊匹木单抗3 m/kg最高，纳武利尤单抗+瑞拉利单抗和纳武利尤单抗3 mg/kg +伊匹木单抗1 m/kg处于中间水平。对于某些需要使用细胞毒性药物的情况，指南增加首选卡铂联合紫杉醇或替莫唑胺单药的内容。

lifileucel是一种自体肿瘤浸润性淋巴细胞疗法。一项Ⅱ期临床研究纳入153例黑色素瘤患者^[37-38]。患者既往平均治疗线数为3线，81.7%的患者同时接受过抗PD-1单抗和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）单抗治疗。ORR为31.4%，8例完全缓解，40例部分缓解，中位PFS为4.1个月，中位OS为13.9个月。因此指南推荐，对于既往接受过抗PD-1单抗和BRAF/MEK抑制剂联合治疗的BRAF V600E突变患者，或者接受过抗PD-1单抗治疗的非BRAF V600突变患者，如果一般情况良好，可考虑使用lifileucel。

3 小结

新版CSCO指南和NCCN指南根据最新的循证医学证据，在黑色素瘤的检查、手术治疗、新辅助治疗、辅助治疗和系统治疗等方面都做出相应更新。目前黑色素瘤已进入新辅助治疗时代，尤其是对于皮肤型，新辅助治疗已成为标准治疗。对于肢端和黏膜黑色素瘤，新辅助治疗证据有限，仍缺乏大样本的前瞻性研究等高级别循证医学证据支持。新辅助治疗后病理反应与临床反应的一致性、ILN切除能否取代TLND和最佳辅助治疗方式尚不明确，值得进一步深入探索。对于晚期黑色素瘤，现有的治疗仍存在有效率低和耐药等问题，亟需探索更多有效的治疗方案，期待更多高质量研究证据指导黑色素瘤的临床诊疗。

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