2025, Vol. 40文章信息
- 浙江省抗癌协会食管癌专委会
- Esophageal Cancer Specialized Committee of the Zhejiang Anti-Cancer Association
- 食管鳞癌免疫治疗用于新辅助治疗浙江省专家共识（2025版）
- Expert consensus on immunoneoadjuvant therapy for esophageal squamous cell carcinoma in Zhejiang province (2025 edition)
- 实用肿瘤杂志, 2025, 40(6): 499-510
- Journal of Practical Oncology, 2025, 40(6): 499-510
基金项目
- 浙江省重点研发项目(领雁计划攻关项目)(2023C03064);科技部国家重点研发项目(2023YFF1204404)
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文章历史
- 收稿日期：2025-10-01
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我国是食管癌大国，每年新发和死亡患者均占全球的一半[1-2]，且我国食管癌病理类型 > 90%是鳞癌。尽管手术、放疗、化疗和其他治疗方式在不断改进，但在过去的几十年中，食管鳞癌患者的生存率并没有显著提高[3]。由于早期症状不明显，很多患者确诊时已属局部晚期。对于这部分患者，直接手术治疗效果不佳，很多患者即使接受了手术，还是会出现肿瘤复发，整体疗效和预后较差[4]。因此，探索有效的围术期综合治疗途径，以清除微小转移灶，提高R0切除率，减少术后复发风险，提高患者术后生存率，是目前治疗食管鳞癌的临床研究热点[5-8]。
对于可切除患者，2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）食管癌诊疗指南推荐术前行新辅助同步放化疗或新辅助化疗[9]。最近的JCOG 1109研究是一项多中心、前瞻性、Ⅲ期临床试验[10]。该研究旨在比较三药化疗方案（多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶）、两药化疗方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）和两药化疗+放疗方案（顺铂+5-氟尿嘧啶+放疗）作为局部进展期食管鳞癌新辅助治疗手段的疗效差异。该研究表明，三药化疗方案优于两药化疗方案；然而，两药化疗+放疗方案较两药化疗方案并未显著提高患者生存率。
此外，新辅助放化疗未能改善局部晚期食管鳞癌以肿瘤复发为主要治疗失败原因的现状。新辅助放化疗术后复发模式以远处转移为主[8, 11]。局部晚期食管鳞癌仍需要更有效的全身治疗手段。近年来，免疫治疗在包括食管鳞癌在内的多种肿瘤中都显示出良好的疗效。随着人们对肿瘤免疫治疗的进一步认识，免疫检查点抑制剂的使用逐渐从食管鳞癌的二线治疗前移至晚期一线乃至术前新辅助治疗。其原理是通过抗体阻断免疫检查点，抵抗肿瘤免疫抑制，起到抑制肿瘤和防止复发的作用。
目前，对于局部进展期食管鳞癌患者，免疫药物用于新辅助治疗尚处于探索阶段，属于超适应证用药，且在实际应用中存在不确定性。其中，部分患者是参与了临床探索性研究，其他患者的使用则是在临床研究范畴之外。及时规范的诊治有利于局部进展期食管鳞癌患者的预后，并且可以帮助医生规避潜在的风险，更好地作出临床决策。为此，由浙江省抗癌协会食管癌专委会发起，浙江大学医学院附属第二医院牵头成立专家组，以多学科协作为基础，涉及胸外科、肿瘤内科和放疗科等多学科，参考国内外最新相关文献，结合中国临床实际，制订食管鳞癌免疫治疗用于新辅助治疗的专家共识。专家组通过检索PubMed、Web of Science和2025美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）摘要等相关英文数据库，选取其中证据级别较高、且研究内容符合中国患者临床实际的文献，形成相关推荐意见，通过专家讨论达成共识。
本共识的推荐级别：（1）1A级推荐，基于严谨的meta分析和（或）高水平研究证据，且专家组一致同意；（2）1B级，基于上述高水平研究证据，三分之二以上专家组成员达成一致；（3）2A级，基于较高水平研究证据，专家组一致同意；（4）2B级，基于较低水平研究证据，三分之二以上专家组成员达成一致；（5）3级：专家组提出相关建议，但仍存在一定分歧，可能因高水平研究证据的出现而完善或改变[12]。
1 新辅助适应证与方案选择推荐意见1：局部进展期食管鳞癌在治疗方案确定之前，推荐进行多学科诊疗（multi-disciplinary treatment, MDT）以明确新辅助治疗的适应证，并将MDT过程贯穿患者的治疗全程。（1A）
手术治疗是食管鳞癌的主要根治性手段之一。然而，对于局部进展期食管鳞癌，单纯手术效果往往不佳，术后可能出现肿瘤复发及转移，整体疗效和预后较差[4]。目前，针对局部进展期食管鳞癌患者，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐以手术为主的多学科综合治疗模式[13]。综合治疗模式包括术前新辅助与术后辅助治疗，涉及化疗、放疗与免疫治疗等。因此，局部进展期食管鳞癌在治疗方案确定之前，推荐进行MDT以明确新辅助治疗的适应证，多学科推荐包含胸外科、肿瘤内科、放射科、放疗科、营养科和消化科等，并推荐将MDT过程贯穿患者的治疗全程。患者在接受新辅助治疗前应行综合影像学评估，视具体情况留作基线资料，方便治疗后对比疗效或长期随访。
推荐意见2：现有关于新辅助免疫治疗在食管鳞癌患者中应用的临床研究多数仍为Ⅰ期或者Ⅱ期临床研究。因此，在新辅助免疫治疗开始前应充分告知患者及其家属利弊，并签署相关知情同意书。（1A）
目前，新辅助免疫治疗在食管鳞癌患者中的应用尚处于探索阶段。表 1~2列举部分前瞻性已经正式发表和2025年ASCO年会上关于抗程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）或程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）单抗在食管鳞癌新辅助治疗方面的临床研究[14-38]。关于新辅助免疫治疗在食管鳞癌患者中的应用的临床研究多数仍然为Ⅰ期或者Ⅱ期临床研究。ESCORT-NEO/NCCES01为目前唯一一项多中心Ⅲ期临床研究[14]。虽然大部分现有研究结果显示，新辅助免疫治疗可以提高R0切除率，并不推迟患者手术治疗时机且不增加患者的手术并发症；但是，尚缺乏更多的Ⅲ期、大样本、长期随访的临床研究。
| 研究名称/作者 | 研究设计 | 发表年份 | 临床研究分期 | 样本量（例） | 免疫药物 | 化疗药物 | 化疗周期 | 是否放疗 | 手术间隔（周） | 首要评价指标 | pCR率（%） | 3级及以上不良事件发生率（%） |
| ESCORT-NEO/NCCES01[14] | 随机 对照 | 2024 | Ⅲ期 | 391 | 卡瑞利珠单抗 | 白蛋白紫杉醇+顺铂 | 2 | 否 | 4~6 | pCR+EFS | 28.0 | 34.1 |
| PALACE-1[15] | 单臂 | 2021 | Ⅰ期 | 20 | 帕博利珠单抗 | 紫杉醇+卡铂 | 5 | 41.4 Gy | 4~6 | 安全性 | 55.6 | 65 |
| NATION-1907[16] | 单臂 | 2023 | Ⅰ期 | 30 | 阿得贝利单抗 | 无 | 2 | 否 | ≥3 | 安全性 | 8 | 0 |
| Wu等[17] | 单臂 | 2024 | Ⅱ期 | 42 | 卡瑞利珠单抗 | 白蛋白紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼 | 2~4 | 否 | 4~6 | pCR | 43.9 | 14.3 |
| NIC-ESCC2019[18] | 单臂 | 2022 | Ⅱ期 | 56 | 卡瑞利珠单抗 | 白蛋白紫杉醇+顺铂 | 2 | 否 | 6 | pCR | 35.3 | 10.7 |
| KEEP-G 03[19] | 单臂 | 2023 | Ⅱ期 | 30 | 信迪利单抗 | 紫杉醇+顺铂+替吉奥 | 2 | 否 | 6 | 安全性 | 20.0 | 36.7 |
| GASTO1056[20] | 单臂 | 2022 | Ⅱ期 | 23 | 卡瑞利珠单抗 | 白蛋白紫杉醇+卡铂 | 2 | 否 | 3~6 | 安全性 | 25.0 | 39.1 |
| NICE[21] | 单臂 | 2022 | Ⅱ期 | 60 | 卡瑞利珠单抗 | 白蛋白紫杉醇+卡铂 | 2 | 否 | 4~6 | pCR | 39.2 | 56.7 |
| Huang等[22] | 回顾性 | 2021 | NA | 23 | 帕博利珠单抗 | 多西他赛+奈达铂 | 2 | 否 | 4~6 | pCR | 30.4 | 13.4 |
| SIN-ICE[23] | 单臂 | 2021 | Ⅱ期 | 23 | 信迪利单抗 | 多西他赛+白蛋白紫杉醇+奈达铂 | 3 | 否 | 4~6 | pCR | 35.3 | 30.4 |
| ESONICT-1[24] | 单臂 | 2021 | Ⅱ期 | 30 | 信迪利单抗 | 白蛋白紫杉醇+顺铂 | 2 | 否 | 4~6 | pCR | 21.7 | 3.0 |
| Wang等[25] | 单臂 | 2022 | Ⅰ期 | 30 | 卡瑞利珠单抗 | 白蛋白紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼 | 2~4 | 否 | 4~8 | 安全性 | 24.1 | 36.7 |
| He等[26] | 单臂 | 2022 | NA | 20 | 特瑞普利单抗 | 紫杉醇+卡铂 | 2 | 否 | 4~6 | 安全性 | 18.8 | 22.2 |
| Zhang等[27] | 单臂 | 2022 | Ⅱ期 | 47 | 信迪利单抗 | 紫杉醇+卡铂 | 2 | 否 | 3~6 | pCR | 22.2 | 29.8 |
| TD-NICE[28] | 单臂 | 2022 | Ⅱ期 | 45 | 替雷利珠单抗 | 白蛋白紫杉醇+卡铂 | 3 | 否 | 3~6 | MPR | 50.0 | 42.2 |
| NEOCRTEC1901[29] | 单臂 | 2023 | Ⅱ期 | 44 | 特瑞普利单抗 | 紫杉醇+顺铂 | 4 | 44 Gy | 6~8 | pCR | 50.0 | 20.0 |
| CY-NICE[30] | 单臂 | 2023 | Ⅱ期 | 43 | 信迪利单抗 | 紫杉醇+铂类 | ≥2 | 否 | 4~6 | pCR | 28.1 | 23.3 |
| Yang等[31] | 单臂 | 2024 | Ⅱ期 | 75 | 卡瑞利珠单抗 | 紫杉醇+奈达铂 | 2~4 | 否 | 6 | pCR | 27.4 | 6.8 |
| Qian等[32] | 单臂 | 2024 | Ⅱ期 | 33 | 特瑞普利单抗 | 紫杉醇+顺铂 | 2 | 否 | 6~8 | pCR | 29.0 | NA |
| 注 pCR：病理完全缓解（pathological complete response）；EFS：无事件生存期（event-free survival）；NA：不适用（not applicable）；MPR：主要病理缓解（major pathological response） | ||||||||||||
| 摘要编号 | 临床研究分期 | 样本量（例） | 免疫药物 | 联合方案 | 主要结果 |
| 4076[33] | Ⅲ期 | 400 | 特瑞普利单抗 | 紫杉醇+顺铂 | pCR：26.1% |
| e16115[34] | Ⅱ期 | 32 | 恩沃利单抗 | 白蛋白紫杉醇+顺铂 | pCR：32.14%，MPR：82.14% |
| e16139[35] | Ⅱ期 | 75 | 卡瑞利珠单抗 | 紫杉醇+奈达铂 | ORR：48.4%，DCR：98.4%，pCR：27.4% |
| 4027[36] | Ⅱ期 | 70 | 替雷利珠单抗 | 紫杉醇+顺铂 | pCR：30.0% |
| 4057[37] | Ⅱ期 | 25 | 卡瑞利珠单抗 | 放疗 | pCR：36.4%，MPR：54.5% |
| e16124[38] | Ⅱ期 | 10 | 特瑞普利单抗 | 安罗替尼+白蛋白紫杉醇+顺铂 | pCR：40.0% |
| 注 pCR：病理完全缓解（pathological complete response）；MPR：主要病理缓解（major pathological response）；ORR：客观缓解率（objective response rate）；DCR：疾病控制率（disease control rate） | |||||
ESCORT-NEO/NCCES01为多中心、随机对照Ⅲ期临床研究[14]。该研究评估了局部进展期食管鳞癌患者新辅助使用2个周期卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂（Cam+nab-TP组）或卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂（Cam+TP组），对照组为紫杉醇和顺铂（TP组）的新辅助治疗方案。Cam+nab-TP组和Cam+TP组患者术后推荐使用卡瑞利珠单抗单药辅助治疗最多15个周期。该研究结果显示，391例患者入组，333例完成根治性手术；Cam+nab-TP组总体病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率为28.0%，高于TP组的4.7%（P < 0.000 1）；Cam+nab-TP组、Cam+TP组和TP组手术相关并发症发生率相似，分别为34.2%、38.8%和32.0%；其中，3级及以上手术并发症发生率相似，分别为6.1%、12.1%和6.8%；中位随访时间为8.2个月，无事件生存期（event-free survival, EFS）数据还不成熟。目前该研究尚缺乏长期生存数据。
HCHTOG1909是单中心、大样本Ⅲ期随机对照研究，旨在对比局部晚期食管鳞癌新辅助特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂2个周期后行微创食管切除术（minimal invasive esophagectomy, MIE）治疗（特瑞普利单抗组）与新辅助紫杉醇和顺铂2个周期后行MIE（单纯化疗组）的安全性和长期疗效[33]。中期分析结果显示，特瑞普利单抗组90 d围手术期死亡率为2.42%，单纯化疗组为2.5%（P=0.979 0）；最常见的免疫相关不良事件（immune-related adverse event, irAE）是甲状腺功能减退；两组术后并发症发生率比较，差异无统计学意义（P=0.453）；两组3或4级治疗相关不良事件发生率相当（13.8% vs 10.8%）。然而，特瑞普利单抗组pCR率为26.1%，单纯化疗组为6.2%，差异具有统计学意义（P < 0.001）。
Li等[15]开展的术前新辅助使用帕博利珠单抗、紫杉醇、卡铂联合放疗的单臂Ⅰ期临床研究中，可切除局部进展期食管鳞癌患者术前接受2次帕博利珠单抗、5个周期化疗和总剂量为41.4 Gy的放疗，新辅助治疗结束后4~6周进行手术。20例患者入组，18例完成手术。总体pCR率为55.6%，3级及以上不良事件发生率为65%。
NATION-1907为Ⅰb期、单臂、前瞻性研究[16]。该研究评估了接受阿得贝利单抗单药2个周期新辅助治疗的局部进展期食管鳞癌患者，30例患者入组，25例完成手术。结果显示，总体pCR率为8%，无3级及以上不良事件发生，患者术后2年总体生存率为92%。
Wu等[17]开展的术前新辅助使用卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合化疗的单臂Ⅱ期临床研究中，患者术前接受2~3个周期的新辅助治疗（包括静脉使用卡瑞利珠单抗、奈达铂和白蛋白紫杉醇以及口服阿帕替尼；14 d为1个周期），新辅助治疗结束后4~6周进行手术。共有42例患者入组。疾病控制率为100.0%，客观缓解率（objective response rate, ORR）为83.3%。41例完成手术的患者均达到R0切除，18例（43.9%）达到pCR。中位随访时间为23个月，患者术后的2年总体生存率为85.9%。
从表 1中列举的临床研究可以看出，部分研究方案的pCR率可以达到40%[15, 17, 28-29]。这一数据与标准的新辅助放化疗相似。pCR率在经典的食管鳞癌新辅助放化疗研究FFCD 9901[39]、CROSS[40]和NEOCRTEC5010[5]中分别为33.3%、49%和43.2%。目前，多数报道疗效的临床研究为Ⅰ或Ⅱ期，唯一的Ⅲ期临床研究EFS数据尚不成熟且中位随访时间 < 5年[14]。鉴于目前缺乏大样本、长期随访的临床研究的循证医学证据，新辅助免疫联合治疗尚不能作为进展期食管鳞癌患者的标准治疗方案在临床常规开展应用。医患双方在应用前应充分沟通利弊，并签署知情同意书。
推荐意见3：现有的临床研究提供了PD-1或PD-L1单抗在新辅助治疗食管鳞癌中的有效性和安全性数据，因此食管鳞癌免疫药物用于新辅助治疗推荐使用PD-1或PD-L1单抗。（1B）
目前临床应用的免疫药物主要有抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4）、PD-1、PD-L1和淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3, LAG-3）的4类药物。抗CTLA-4的代表性药物是伊匹木单抗。抗PD-1的代表性药物是纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等。PD-L1抑制剂的代表性药物是阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等。抗LAG-3的代表性药物是瑞拉利单抗。目前，食管鳞癌免疫新辅助治疗相关的研究较多针对PD-1和PD-L1单抗（表 1~2）[14-38]；Ⅱ期临床研究已经证实PD-1或PD-L1单抗在新辅助治疗可切除的食管鳞癌中的有效性和安全性[17-21, 23-24, 27-32, 34-38]。PD-1或PD-L1单抗在食管鳞癌新辅助治疗中的pCR率为18.5%~46.1%。Ge等[41]meta分析纳入27项免疫新辅助治疗局部进展期食管癌相关的研究，共815例患者。结果显示，PD-1或PD-L1单抗免疫新辅助总体pCR率为31.4%。目前针对CTLA-4和LAG-3单抗用于食管鳞癌新辅助免疫治疗的研究尚少，因此关于食管鳞癌免疫药物用于新辅助治疗推荐使用的药物是PD-1或PD-L1单抗。
推荐意见4：现有的临床研究证实食管鳞癌免疫治疗与化疗或者放疗联合使用具有协同效应，且联合应用的安全性可控。新辅助治疗推荐免疫药物与化疗或放化疗联合应用。（1B）
目前已发表的绝大部分临床研究中，食管鳞癌新辅助治疗方案采用免疫治疗联合化疗或者免疫治疗联合放化疗（表 1）[14-15, 17-32]。在食管鳞癌新辅助免疫治疗联合化疗相关的研究中，化疗药物包括5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、奈达铂、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇和紫杉醇脂质体等。在过去的数十年临床应用中，这些化疗药物在食管鳞癌患者中的有效性与安全性已经被反复证实。在新辅助免疫治疗联合放疗过程中不建议放疗剂量 > 50 Gy。
NIC-ESCC2019多中心研究评估局部进展期食管鳞癌患者新辅助使用卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂新辅助治疗方案[18]。结果显示，ORR率为66.7%（95% CI：40.0%~70.4%），pCR率为35.3%（95% CI：21.7%~48.9%），治疗相关3级不良事件发生率为10.7%，无4级及以上不良事件发生。KEEP-G 03研究评估食管鳞癌信迪利单抗联合紫杉醇脂质体、顺铂和替吉奥新辅助治疗方案[19]。结果显示，术后pCR率为20.0%，3级及以上不良事件发生率为36.7%，无5级不良事件发生。ESCORT-NEO/NCCES01研究评估卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂的安全性[14]。结果显示，3级及以上不良事件发生率为34.1%。PALACE-1研究评估局部进展期食管鳞癌患者使用帕博利珠单抗、卡铂联合紫杉醇，并且在化疗过程中接受总剂量为41.4 Gy的放疗的新辅助治疗方案[15]。结果显示，术后pCR率为55.6%，3级及以上不良事件发生率为65%。因此，免疫联合化疗毒性相对可控，pCR率可观；免疫联合放化疗可能带来更高的pCR率，但毒性叠加风险增加。
这些临床研究结果显示，新辅助免疫联合化疗或者新辅助免疫联合放化疗可以提高食管鳞癌患者的ORR，提高术后pCR率，且总体安全性可控。因此基于现有的临床研究，局部进展期食管鳞癌新辅助治疗模式的设计推荐免疫联合化疗或放化疗。
2 irAE推荐意见5：在食管鳞癌围手术期的治疗过程中，应严密监测并谨慎对待irAE。对于1~2级irAE需要积极评估与诊治，以避免出现3级及以上甚至致命性irAE。（1B）
与传统放疗或化疗所致的直接机体细胞或器官损害不同，免疫治疗过程中irAE的发生主要是由免疫药物引起的患者身体错误或者过度的免疫激活导致的。虽然，目前研究中4级及以上严重irAE的发生率较低[42]。但是，临床上关于食管鳞癌免疫新辅助治疗的研究获得的安全性数据是有限的。主要原因：（1）多数已发表的食管鳞癌免疫新辅助治疗相关的临床研究为Ⅰ或Ⅱ期临床研究，样本量较小；（2）不同的免疫治疗药物使用频率不同，例如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和特瑞普利单抗通常每3周给药1次，纳武利尤单抗和度伐利尤单抗等可以每2周给药1次，且新辅助临床研究方案的治疗周期存在差异，一般为2~4个周期，因此irAE可能无法充分体现；（3）其他多种因素，如治疗效果、手术时机、经济因素和患者依从性，均有可能影响目前临床研究中irAE的发生和临床医生的判定；（4）各种新的免疫药物的出现并引入临床试验，增加irAE发生的可能性。
鉴于目前临床研究获得的安全性数据可能是有限的，并不能够全面地反映人群中irAE的发生情况，尤其是3级及以上不良事件的发生。因此，在食管鳞癌围手术期的治疗过程中，应严密监测并谨慎对待irAE。对于1~2级irAE需要积极评估与诊治，治疗方案多以类皮质醇激素为主。对于3级及以上irAE，虽然目前报道的发生率较低，但是一旦发生往往难以纠正；对于其治疗需暂时停用免疫药物甚至永久停止免疫治疗[43]。
推荐意见6：在食管鳞癌围手术期的治疗过程中，irAE的监测应从免疫治疗开始后持续至治疗结束后1年。对于3级及以上irAE，推荐行MDT讨论。（1B）
目前临床研究中报道的食管鳞癌新辅助免疫治疗常见irAE包括心肌炎、肺炎、甲状腺功能不全、垂体功能障碍、再生障碍性贫血、免疫相关性溶血、肝炎和肾炎等[43]。因此，在食管鳞癌的新辅助免疫治疗过程中，常规的临床检测应该包括血常规、电解质、肝功能、肾功能、甲状腺功能、凝血功能和心功能等[43]。另外，如果临床上患者出现呼吸急促、咳痰、发热和咯血等症状，应考虑进行CT等胸部影像学检查，以排除免疫相关性肺炎。irAE常在免疫治疗后数周内发生，但研究报道在免疫治疗后1年内仍有可能发生[42]。对于严重的irAE（3级及以上），推荐行MDT讨论以确定患者的治疗方案。
3 免疫治疗获益标志分子推荐意见7：应积极探索食管鳞癌免疫治疗获益人群的标志性分子生物学指标，以确定免疫治疗潜在获益人群。（2A）
目前肿瘤的治疗已进入个体化诊疗时代。随着食管鳞癌免疫治疗的广泛开展，如何能在治疗开始前通过识别生物标志物以区分获益人群和非获益人群从而有利于实现精准的免疫治疗是临床实践中的难点。
目前，多项临床研究针对食管鳞癌免疫治疗获益人群的分子生物学指标进行了探索[15, 17, 20-21]。GASTO1056研究显示，无论病理缓解结果如何，新辅助免疫联合化疗治疗食管鳞癌后，均观察到CD4+和CD8+细胞浸润显著增加，其中非pCR患者中CD163+细胞的浸润较治疗前增多，表明M2型巨噬细胞的诱导可能与免疫治疗无效有关[20]。PALACE-1研究显示，TCF-1+ CD8+ T细胞是具有干细胞样特性的前体耗竭CD8+ T细胞，免疫检查点抑制剂诱导其增殖并分化为TCF-1- CD8+ T细胞；pCR患者样本中TCF-1+细胞的百分比增加[15]。NICE研究显示，PD-L1表达与肿瘤病理缓解之间无明显相关性；然而，联合阳性分数（combined positive score, CPS）评分与患者生存可能相关[21]。NICE和GASTO1065研究均显示，食管鳞癌患者肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）与免疫新辅助治疗病理缓解相关[20-21]。NATION-1907研究显示，接受阿得贝利单抗单药新辅助治疗的食管鳞癌患者中，肿瘤退缩反应较好的患者具有免疫细胞富集的肿瘤微环境，而肿瘤退缩无反应的患者在治疗开始前就具有更多的癌症相关成纤维细胞浸润[16]。另外，该研究还发现，肿瘤退缩反应好的患者的标志主要在于预先存在的肿瘤内T细胞的克隆。
2025 ASCO最新摘要报道一项前瞻性多中心诊断研究[44]。该研究多中心纳入总计236例食管癌病例（Ⅰ期19.9%，Ⅱ期24.6%，Ⅲ期39.4%，Ⅳ期16.1%）、31例慢性食管炎病例和441名健康对照者，整合甲基化测序数据中的甲基化特征和片段组学特征，开发梯度提升树模型，采用嵌套交叉验证框架确保模型的稳健性和可靠性，并构建新辅助治疗疗效预测模型。结果显示，44例接受新辅助治疗的患者中，90.9%（40/44）接受免疫化疗。主要病理缓解（major pathological response, MPR）率为52.3%（23/44），pCR率为15.9%（7/44）。通过分析MPR/pCR患者与非MPR/pCR患者之间的差异甲基化谱，构建新辅助治疗结局预测模型，通过逻辑回归和留一法交叉验证，MPR预测模型的准确率达86.3%，pCR预测模型的准确率为90.9%。该研究显示，基于游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）-甲基化的检测技术在食管癌早期检测中表现出良好性能，在预测新辅助治疗反应方面具有重要价值。
鉴于目前临床上尚缺乏公认有效的分子生物学指标来预测新辅助治疗疗效，期待Ⅲ期临床研究对分子生物学指标进行探索，以早期筛选免疫治疗潜在获益的人群，从而使患者在获得有效的治疗效果的同时避免不必要的不良反应暴露。
4 免疫新辅助治疗疗效的评价推荐意见8：免疫新辅助治疗疗效的评价推荐采用多种检查手段综合评估，包括CT等。针对治疗前后的反应评估，推荐采用针对免疫治疗改进的实体肿瘤疗效评估标准（Immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, iRECIST）评价。（2A）
由于不同的检查有不同的敏感度与局限性。针对食管鳞癌患者免疫新辅助治疗前后的疗效分期，建议联合多种检查手段。临床上常采用的检查手段是颈部、胸部和腹部的增强CT和全身PET-CT等。如果存在CT显示增大或PET-CT提示阳性的颈部或者纵隔淋巴结，则建议进行组织学活检明确。超声引导下的穿刺活检、支气管内超声检查或食管超声检查并采用细针抽吸是首选（可用时），因为上述检查为微创检查，且对纵隔淋巴结转移的诊断有较高的敏感度。推荐食管鳞癌术前新辅助治疗2~3个周期后复查影像学评估疗效。目前研究一般推荐采用iRECIST[45]。为确保临床研究的设计和数据收集的一致性，iRECIST是RECIST专家组基于RECIST 1.1版为肿瘤免疫治疗修订的评估标准。
推荐意见9：对于新辅助治疗过程中出现疾病进展的患者，推荐中止新辅助治疗并行MDT讨论以评估肿瘤的可切除性。（2A）
各项新辅助治疗研究中均存在少部分患者在术前脱落，原因有退出研究、患者拒绝手术、存在疾病进展或出现严重并发症无法手术。JCOG1109研究显示，局部进展期食管癌患者中，193例接受双药新辅助化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）的患者中，6例出现疾病进展，2例拒绝手术；196例接受三药新辅助化疗（多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶）的患者中，6例出现疾病进展，5例拒绝手术，1例出现不良反应，1例在治疗期间死亡；191例接受双药新辅助化疗和放疗（顺铂+5-氟尿嘧啶+放疗）的患者中，5例出现疾病进展，3例拒绝手术，4例出现不良反应，1例存在其他疾病[10]。因此，免疫新辅助治疗也可能存在患者出现疾病进展等情况。免疫新辅助治疗过程中，如病史、体格检查或影像学检查结果提示患者疾病进展，应中止新辅助治疗并行MDT讨论，并再次评估肿瘤的可切除性。对于可根治性切除的患者，应及时行手术治疗；对于不可根治性切除的患者，应及时采取根治性化疗和放疗等。
5 手术选择推荐意见10：食管鳞癌免疫新辅助治疗后的手术治疗，推荐微创（腔镜或达芬奇）食管切除术。（1A）
一项关于微创手术与开放手术的前瞻性、多中心、随机临床对照试验中，115例患者随机分配，56例采用开放食管切除术，其余59例采用微创食管切除术[46]。两组患者一般临床资料比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。术后2周微创组患者肺炎发生率更低（RR=0.30，95% CI：0.12~0.76），住院时间更短，术后生活质量更高，且术后疼痛评分更低。两组在淋巴结清扫总数、切缘完整性和死亡率上比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。微创手术和术后快速康复的应用使得其临床效果日趋明显，也更能为患者所接受。此外，达芬奇机器人技术在食管鳞癌手术中也取得令人满意的围手术期结果。Yang等[47]开展的多中心Ⅲ期临床研究（RAMIE Trial）结果显示，达芬奇机器人治疗食管鳞癌是安全可行的。在接受新辅助治疗的患者中，达芬奇机器人较传统腔镜手术手术时间更短，淋巴结清扫更具优势。因此，以腔镜或者达芬奇机器人技术为代表的微创食管切除术逐渐成为食管鳞癌治疗的一种主流选择。
推荐意见11：在免疫新辅助治疗后食管鳞癌手术术式方面，对于身体一般情况良好的患者，推荐经胸入路的术式，包括双侧喉返神经旁淋巴结的二野或者三野淋巴结清扫。（2A）
局部复发或远处转移是食管鳞癌手术治疗失败的主要原因。从理论上说，如果切除肿瘤病灶的同时彻底清扫食管引流区域内受累的淋巴结，患者手术治愈的可能性大大增加。目前国内外多数学者认为，对于身体一般情况良好的患者，经胸入路的术式与经食管裂孔食管癌切除术比较，可以提高R0切除率，淋巴结清扫更为彻底，最终提高患者的生存率[7, 48]。然而，对于身体一般情况较差的患者，经食管裂孔食管癌切除手术则是一种更安全和更容易接受的选择，由于所需的解剖程度降低[49]。
关于食管鳞癌手术采用腹部、胸部和颈部三野淋巴结清扫还是采用腹部和胸部二野淋巴结清扫，目前仍然存在不少争议。多项关于食管鳞癌患者接受腔镜手术的临床研究显示，食管鳞癌患者双侧喉返神经旁淋巴结较易发生转移，是否能彻底清扫该区域的淋巴结是影响患者长期生存的独立危险预后因素[50-52]。三野淋巴结清扫有利于降低肿瘤术后复发率和对肿瘤进行精确分期。Altorki等[53]研究采用三野淋巴结清扫的80例食管鳞癌患者表明，颈部淋巴结阳性率高达37%，5年生存率为50%。该研究中只有6%的患者出现喉返神经损伤。另外一项关于三野淋巴结清扫的研究包括174例食管鳞癌患者，手术死亡率为1.4%，5年总体生存率为41.9%，5年无瘤生存率为46.3%[54]。然而对于肿瘤位于中段或下段食管的患者，三野淋巴结清扫在患者长期生存方面并未优于二野淋巴结清扫。因此，关于这些手术方式的研究目前还需要进一步的大样本、多中心随机临床试验证实。
推荐意见12：对于判断为临床完全缓解（clinical complete response, cCR）的患者，目前仍然推荐手术治疗，保留器官的非手术治疗策略尚需进一步探索。（2A）
免疫治疗应用于新辅助治疗阶段，提高了食管鳞癌新辅助治疗的pCR率，从而使更多的患者达到cCR，然而目前cCR与pCR结果并不能做到一致。保留器官的非手术治疗是食管鳞癌研究领域未来的探索热点之一，也是临床的争议点。preSANO研究探索了新辅助治疗后不同诊断方法对治疗反应评估的准确性，初步探索保留器官的可能性[55]。该研究结果显示，在肿瘤退缩分级（tumor regression grade, TRG）3或TRG4肿瘤中，31%（8/26）未被常规活检和细针穿刺内镜检查发现，10%（4/41）未被内镜咬检和细针抽吸活检发现，28%（11/39）未被超声内镜测量发现，PET-CT漏诊15%（6/41）。Azad等[56]探索新辅助放化疗后循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的检出与肿瘤进展转移的相关性。研究表明，ctDNA的检出与疾病进展（HR=18.7，P < 0.000 1）、远处转移（HR=32.1，P < 0.000 1）和更短的疾病特异性生存时间（HR=23.1，P < 0.000 1）有关；且在接受放化疗而不进行手术的患者中，ctDNA和代谢成像分析联合可以100%预测患者的肿瘤进展，相比之下，仅ctDNA检测为71%，仅代谢成像分析为57%。然而，该研究是基于45例患者的小样本探索性研究。目前，手术治疗仍然是可切除食管鳞癌患者的治疗基础，仍然缺乏Ⅲ期、多中心、大样本的研究来探索有效的诊断手段或特异的分子标志物用于准确预测局部进展期食管鳞癌患者免疫新辅助治疗的疗效。
6 免疫新辅助治疗后疗效评估推荐意见13：对于免疫新辅助治疗后的食管鳞癌疗效评估，建议从病理学角度来评估原发肿瘤和淋巴结的退缩程度。目前需要更加规范统一的TRG标准来评估原发肿瘤与淋巴结。（2A）
研究表明，接受新辅助治疗的食管鳞癌患者约80%会出现不同程度的肿瘤退缩[57]。不同肿瘤退缩程度影响患者术后辅助治疗的决策且与患者长期预后密切相关。然而，目前不同食管鳞癌新辅助治疗研究中所选择的TRG存在较大差异。病理疗效评估有二分法、四分法和五分法，尚缺乏统一标准。例如，NIC-ESCC研究中关于卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗用于可切除局部进展期食管鳞癌的单臂研究中采用的Mandard 5级标准[18]；PALACE-1研究中关于新辅助帕博利珠单抗联合放化疗治疗局部进展期食管鳞癌中采用的4级标准[15]。
Mandard 5级标准是最早用于食管鳞癌同步放化疗后TRG的标准[58]。TRG1即无肿瘤细胞残留；TRG2即纤维化中散在少量肿瘤细胞；TRG3即纤维化多于残留肿瘤细胞；TRG4即纤维化少于残留肿瘤细胞；TRG5即无肿瘤退缩改变。NCCN中食管鳞癌诊疗指南推荐美国病理学家学会（College of American Pathologists, CAP）标准用于术前新辅助放/化疗后病理评估[59]。TRG0级完全反应即无存活肿瘤细胞；TRG1级中度反应即单个或小簇肿瘤细胞残留；TRG2级轻度反应即残留癌灶伴间质纤维化；TRG3级反应不良即少量或无肿瘤退缩改变，大量肿瘤细胞残留。另外，近期的一项关于食管胃腺癌的肿瘤TRG评价专家组调查显示，专家组建议采用4级TRG标准评估原发肿瘤退缩：TRG1级为肿瘤组织完全退缩即无肿瘤残留；TRG2级为肿瘤接近完全退缩即 < 10%肿瘤残留；TRG3级为肿瘤部分退缩即10%~50%肿瘤残留；TRG4级为肿瘤极少或者无退缩即 > 50%肿瘤残留[60]。
局部进展期食管鳞癌患者接受新辅助治疗前往往已经存在淋巴结转移。对于接受免疫新辅助治疗的局部进展期食管鳞癌患者，淋巴结的退缩程度与患者的长期生存密切相关[61]。多项研究表明，新辅助治疗后是否存在淋巴结转移是局部进展期食管鳞癌患者长期生存的关键因素[62-63]。因此术后的病理评估过程中，有必要将淋巴结退缩程度的描述纳入到TRG分级系统中。
共识主编：吴明（浙江大学医学院附属第二医院）、沈虹（浙江大学医学院附属第二医院）、陈奇勋（浙江省肿瘤医院）、胡坚（浙江大学医学院附属第一医院）、蒋友华（浙江省肿瘤医院）
共识制定核心组成员（按姓名汉语拼音排序）：陈保富（浙江省台州医院）、陈国平（浙江医院）、陈鹏程（浙江省人民医院）、陈奇勋（浙江省肿瘤医院）、范云（浙江省肿瘤医院）、贺靳贤（宁波市医疗中心李惠利医院）、胡坚（浙江大学医学院附属第一医院）、江洪（杭州市第一人民医院）、蒋友华（浙江省肿瘤医院）、李鸿伟（湖州市中心医院）、励新健（宁波市第一医院）、林晓铭（温州医科大学附属第一医院）、沈虹（浙江大学医学院附属第二医院）、沈琦斌（湖州市中心医院）、陶开义（浙江省肿瘤医院）、王长春（浙江省肿瘤医院）、王春国（浙江省台州医院）、吴明（浙江大学医学院附属第二医院）、谢德耀（温州医科大学附属第一医院）、叶芃（浙江大学医学院附属第一医院）、余欢明（湖州市第一人民医院）、余忠凯（宁波市医疗中心李惠利医院）、张赛（浙江大学医学院附属第二医院）、赵强（浙江省肿瘤医院）、周志有（金华市中心医院）、朱理（浙江省人民医院）、祝子逸（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）
共识执笔人：吴紫祥（浙江大学医学院附属第二医院）、武传强（浙江大学医学院附属第二医院）、梁富翔（浙江大学医学院附属第二医院）
共识顾问：陈克能（北京大学肿瘤医院）、于振涛（天津肿瘤医院）
利益冲突 所有参与编写和编审讨论的专家声明无利益冲突
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