2020年全球癌症数据统计显示，子宫颈癌居女性新发癌症第4位，居女性癌症死亡原因第4位^[1]。放疗联合铂类药物的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）是局部晚期子宫颈癌（locally advanced cervical cancer, LACC）患者的标准治疗方案，较单独放疗延长患者无进展生存期（progression free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）^[2]。接受CCRT标准治疗的LACC患者5年OS率为54%~73%^[3-4]。患者出现复发转移再程治疗预后差，为提高LACC患者预后，CCRT与其他治疗方案联合应用是目前的研究热点。

血管生成是肿瘤发生和发展的标志之一。病理性血管生成促进肿瘤的生长和转移。抗血管生成在肿瘤治疗领域显示出良好前景^[5-6]。抗血管生成药物包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）单克隆抗体（如贝伐珠单抗）、抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂和血管内皮生长抑素等^[6]。贝伐珠单抗已被推荐为晚期子宫颈癌患者的一线用药^[7]。国内自主研发的新型内源性重组人血管内皮抑素（商品名：恩度）在多种肿瘤中显示出良好的安全性和治疗效果^[8-11]。血管内皮抑素通过抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）、抑制黏着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）/Ras蛋白/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase, p38-MAPK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）信号级联反应和直接与VEGF受体2结合阻断VEGF等机制，抑制血管生成过程中内皮细胞的迁移和侵袭^[12-14]。内皮抑素可使肿瘤脉管系统结构和功能正常化，促进化疗药物向肿瘤部位输送，还可改善肿瘤乏氧提高放射敏感性^[15-16]。内皮抑素与放疗联合，可增加抗肿瘤相关免疫细胞在肿瘤中的浸润，提高抗肿瘤疗效^[16]。

恩度联合CCRT在子宫颈癌中的初步研究表明，联合恩度治疗可提高患者的近期疗效，且未增加不良反应^[17]，但目前尚无长期疗效的相关报道。研究发现，“血管正常化”窗口在恩度用药后1周内^[18]。荟萃分析结果表明，恩度持续静脉泵注较间歇静脉输注降低骨髓抑制和心血管毒性发生风险，且能维持稳态的血药浓度，达到更好的疗效^[19]。因此，本研究拟探索恩度持续静脉泵注联合CCRT治疗LACC的长期疗效和不良反应。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析2016年7月至2019年12月于北京大学第三医院就诊的LACC患者。纳入标准：（1）经病理证实且不可手术的初治ⅠB2、ⅡA2~ⅣA期和ⅡA1期合并淋巴结转移的子宫颈癌[2009国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期]^[20]；（2）年龄≥18岁；（3）卡氏功能状态（Karnofsky performance status, KPS）评分≥70分；（4）≥1个可评估大小的肿瘤病灶；（5）既往未接受过抗肿瘤治疗；（6）预计生存时间≥6个月；（7）接受恩度联合CCRT治疗。排除标准：（1）合并严重心、肝或肾等重要脏器疾病或免疫系统疾病；（2）合并严重感染；（3）合并其他原发恶性肿瘤。本研究经北京大学第三医院临床研究伦理委员会批准（审批号：LM2022124）。

1.2 放疗方案

体外放疗采用调强放疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）技术。靶区勾画参照美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group, RTOG）子宫颈癌靶区勾画共识^[21]。计划靶区（planning target volume, PTV）处方剂量为45~50.4 Gy，1.8 Gy/次，共25~28次。影像学检查显示阳性转移淋巴结同步加量至55~60 Gy。腔内近距离放疗高危临床靶区（high risk clinical target volume, HRCTV）处方剂量为30~36 Gy，6 Gy/次，共5~6次。体外放疗联合腔内近距离放疗2 Gy等效生物剂量（equivalent dose in 2 Gy fractions, EQD2）≥85 Gy。

1.3 全身治疗方案

同步化疗：放疗开始后同步顺铂（40 mg/m²，每周1次，共6次）化疗。靶向治疗：放疗开始前1周恩度靶向治疗，剂量7.5 mg/（m²·d），持续静脉泵注120 h，隔周1次，共4次。巩固化疗：对肿瘤最大径≥4 cm和（或）存在多发腹盆腔淋巴结转移的患者，进行4个周期TP方案（白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m²，顺铂75 mg/m²，每3周重复1次）巩固化疗。

1.4 疗效评价和随访

依据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版评价近期疗效，分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、疾病进展（progressive disease, PD）和疾病稳定（stable disease, SD）^[22]。客观缓解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。治疗相关不良反应通过不良事件通用术语（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）5.0版进行分级^[23]。

治疗结束后2年内每3个月随访1次，2~5年每6个月随访1次，> 5年每年随访1次。随访内容包括生存状态、肿瘤局部控制/远处转移情况和治疗不良反应，采取门诊复诊与电话随访相结合的方式进行。

1.5 统计学分析

采用SPSS 29.0软件进行数据分析。计数资料采用χ²检验或Fisher精确检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线确定连续变量的最佳临界值。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。影响预后的单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型逐步回归法进行分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 临床病理特征

共纳入患者34例，无患者失访，随访13~84个月，中位随访时间为58个月。患者年龄30~72岁，中位年龄为56岁；基线KPS评分70~90分，中位值80分；2009 FIGO分期：ⅡA1期2例，ⅡA2期7例，ⅡB期17例，ⅢA期2例，ⅢB期5例，ⅣA期1例。其余临床病理特征见表 1。

所有患者均完成体外放疗。腔内近距离放疗方面，33例（97.1%）完成5~6次，1例（2.9%）完成4次。恩度靶向治疗方面，29例（85.3%）完成4个周期，5例（14.7%）因一过性心悸或骨髓抑制未完成4个周期用药。顺铂同步化疗方面，23例（67.6%）完成6个周期，6例（17.6%）完成5个周期，1例（2.9%）完成4个周期，4例（11.8%）因骨髓抑制或尿道感染只完成2~3个周期。

2.2 不良反应 2.2.1 急性期不良反应

最常见的为血液学毒性，23例（67.6%）出现≥3级血液学毒性（表 2）。3例（8.8%）出现3级腹泻，3例（8.8%）出现3级上消化道反应（恶心呕吐），1例（2.9%）出现3级急性直肠炎。2例（5.9%）接受恩度2个周期治疗后出现一过性心悸，可自行缓解，其中1例拒绝继续恩度治疗。仅1例（2.9%）出现4级不良反应，为4级血小板减少。无5级不良反应发生。

2.2.2 晚期不良反应

11例（32.4%）出现阴道狭窄。3例（8.8%）出现2级血尿，其中1例确诊放射性膀胱炎。4例（11.8%）出现2级直肠出血，其中1例确诊放射性直肠炎。1例（2.9%）出现肠梗阻，保守治疗后好转。

2.3 生存情况

治疗结束后4个月，34例患者中CR 26例，PR 8例，SD 0例，PD 0例，CR率为76.5%，ORR为100%。随访期间，34例中9例出现复发或转移，6例死亡，其中5例死于肿瘤，1例死于非肿瘤相关性脑出血。

中位PFS和OS尚未达到。5年和7年局部控制率（local control rate, LCR）均为88.2%（图 1）。5年和7年PFS率为76.5%和71.0%（图 2）。5年和7年OS率为88.2%和81.9%（图 3）。

2.4 长期预后影响因素

将56 d作为放疗天数的临界值，进行预后分析。通过ROC曲线确定原发肿瘤大小和治疗前血红蛋白水平影响预后的最佳临界值。原发肿瘤大小影响PFS和OS的最佳临界值分别为4.55 cm（AUC：0.680，敏感度：0.778，特异度：0.560）和4.55 cm（AUC：0.614，敏感度：0.800，特异度：0.517）。治疗前血红蛋白水平影响PFS和OS的最佳临界值分别为116 g/L（AUC：0.693，敏感度：0.778，特异度：0.760）和116 g/L（AUC：0.790，敏感度：1.000，特异度：0.724）。

将原发肿瘤大小 > 4.55 cm、阴道下1/3受侵、宫体受侵、宫旁受侵、盆腔淋巴结转移、腹主动脉旁淋巴结转移、放疗天数 > 56 d和治疗前血红蛋白水平 < 116 g/L纳入单因素分析显示，放疗天数 > 56 d、阴道下1/3受侵、腹主动脉旁淋巴结转移和治疗前血红蛋白水平 < 116 g/L均与较差的PFS和OS相关（均P < 0.05，表 3）。将这些因素纳入多因素分析显示，治疗前血红蛋白水平 < 116 g/L是影响PFS的不良独立预后因素（P < 0.05，表 4），肿瘤累及阴道下1/3是影响OS的不良独立预后因素（P < 0.05）。

3 讨论

CCRT是LACC治疗的金标准。接受CCRT的LACC患者5年PFS率约为47%~80%，5年OS率约为54%~73%^[3-4]。然而，仍有部分患者因复发或转移无法获得长期生存。为进一步改善LACC患者的预后，研究者在CCRT基础上进行多种探索。OUTBACK研究显示，CCRT后进行巩固化疗未能延长LACC患者生存^[24]。研究表明，CCRT前进行诱导化疗或CCRT联合帕博利珠单抗治疗可延长患者PFS和OS^[25-26]。2024中国临床肿瘤学会指南已推荐CCRT联合帕博利珠单抗用于Ⅲ~Ⅳ期子宫颈癌患者^[27]。此外，CCRT联合抗血管生成靶向治疗作为一种有前景的治疗策略，其疗效也正处于积极的临床探索阶段。

抗血管生成靶向药物包括VEGF抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂和血管内皮抑制素等^[6]。贝伐珠单抗是一种人源化VEGF单克隆抗体，可延长复发/转移子宫颈癌患者的PFS和OS^[28]。美国国家综合癌症网络指南推荐贝伐珠单抗作为复发/转移子宫颈癌患者的一线用药^[7]。RTOG 0417研究纳入ⅠB~ⅢB期巨块型LACC患者接受贝伐珠单抗联合CCRT治疗。结果显示，其OS优于RTOG 9001研究中的CCRT治疗组（3年OS率：80.2% vs 76.8%）；研究未发现治疗相关的严重不良事件，患者耐受性良好^[29]。

恩度是中国自主研发的新型血管内皮抑制素，在一定的时间窗内可使肿瘤血管短暂正常化，增加血流灌注，与放化疗联合达到协同效应^[19]，并在多种肿瘤中显示出良好疗效^{[8, 10-11, 30-31]}。LACC患者接受CCRT联合静脉滴注恩度治疗，有效率达96%，3年OS率为64%，高于CCRT组^[32]。恩度持续静脉泵注较传统的静脉滴注给药方式，可以降低不良反应发生率，提高患者的依从性和生活质量，同时药物持续泵注可维持稳定的血药浓度，进而提高治疗效果^{[19, 33-34]}。一项研究采用持续静脉泵注恩度的给药方式联合CCRT治疗LACC患者，试验组CR率达83.3%，高于单纯CCRT治疗者^[17]。

既往研究证实，恩度联合CCRT治疗LACC短期疗效显著^{[17, 31-32]}，但尚无长期疗效的报道。本研究旨在探索持续静脉泵注恩度联合CCRT在LACC治疗中的安全性和长期疗效，汇报长达7年的随访结果。本研究5年PFS率和OS率达到76.5%和88.2%，7年PFS和OS率也无明显下降，生存优于既往单纯CCRT或免疫检查点抑制剂联合CCRT的研究结果^{[3-4, 25-26]}。多因素分析显示，治疗前血红蛋白水平（< 116 g/L）是影响PFS的不良独立预后因素（P < 0.05），改善治疗前贫血状况可提高患者的肿瘤控制效果。肿瘤累及阴道下1/3是影响OS的不良独立预后因素（P < 0.05），提示分期较晚的患者预后较差。

值得注意的是，本研究中肿瘤最大径≥4 cm和（或）存在多发腹盆腔淋巴结转移的患者，后续接受巩固化疗。接受巩固化疗的患者PFS和OS优于未接受巩固化疗者，但差异无统计学意义（P=0.207）。单因素分析显示，是否接受巩固化疗不是影响预后的关键因素。目前，关于LACC患者是否需要接受巩固化疗仍存在争议。早期研究表明，CCRT后接受巩固化疗可能延长患者生存^[34-35]。然而，最新发布的OUTBACK研究表明，在未经筛选的LACC患者中，CCRT治疗后接受巩固化疗并未改善PFS和OS^[24]。

恩度联合CCRT具有良好的耐受性，长期随访未出现严重药物不良反应。急性期治疗相关不良反应主要为血液学毒性，≥3级血液学毒性发生率为67.6%，仅出现1例4级血液学毒性，为4级血小板减少。无5级不良反应发生，无治疗相关死亡发生。子宫颈癌患者多伴有阴道出血，联合恩度治疗后未观察到患者出血风险增加。恩度的主要不良反应为心脏和消化系统不良反应。本研究未观察到严重心脏不良反应发生，仅2例出现一过性心悸，无4级消化系统不良反应。

近年来，免疫检查点抑制剂在复发/转移子宫颈癌中已被证实可提高生存率^[36]，但在LACC中的应用尚存在争议。CALLA研究结果表明，度伐利尤单抗联合CCRT治疗LACC患者，12个月PFS率为76%，与安慰剂组比较无明显差异，该研究未达到预期研究终点；亚组分析显示，在肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score, TPS）≥20%的患者中，度伐利尤单抗组显示出PFS的获益^[37]。KEYNOTE-A18研究结果表明，帕博利珠单抗联合CCRT较安慰剂联合CCRT提高LACC患者的3年PFS率（67.8% vs 57.3%）和3年OS率（82.6% vs 74.8%）。亚组分析显示，联合阳性分数（combined positive score, CPS） > 1的患者的PFS延长，CPS < 1的患者的PFS也有获益趋势，Ⅲ~Ⅳ期（2014 FIGO分期）患者PFS延长^{[25, 38]}。需要注意的是，帕博利珠单抗治疗组较安慰剂组严重不良反应发生率增加（19% vs 13%），并导致患者治疗停止。因此，免疫检查点抑制剂在LACC中的广泛应用还有待进一步观察。

综上所述，经过长期随访，恩度联合CCRT对比既往单纯CCRT或免疫检查点抑制剂联合CCRT的研究显示出提高肿瘤缓解率并延长患者PFS和OS的潜力，且安全性高，可作为提高LACC治疗效果的潜在选择。恩度通过阻断多个信号通路抑制肿瘤血管生成，调节肿瘤免疫微环境^{[12-14, 16, 39]}，适用于多数子宫颈癌患者。其与免疫检查点抑制剂的联合应用也是未来重要的研究方向之一。但本研究为单中心研究且样本量小，可能存在选择偏倚，研究结果具有局限性。基于本研究成果，计划后续开展Ⅲ期随机对照临床研究，以进一步验证恩度联合CCRT在LACC治疗中的安全性和有效性。

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