食管神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）在食管恶性肿瘤中极为罕见。其诊断主要依靠病理检查，包括组织形态学观察和免疫组织化学分析等手段；治疗上通常采用综合治疗的方法，如手术、化疗和放疗等，但目前尚无关于食管NEC的标准化指南。本文报道1例目前已行手术和全身化疗治疗的食管大细胞NEC患者，以期为食管NEC的诊治提供经验参考。

1 病例资料

患者男性，60岁，2024年5月16日因进食哽噎于外院查胃镜示，食管距离门齿32 cm见直径为1.2 cm的隆起病灶。活检病理示，低分化癌，倾向低分化NEC；CD56+++，嗜铬粒蛋白A（chromogranin A, CgA）-，Ki-67 40%，突触素（synaptophysin, Syn）±。2024年5月20日至浙江大学医学院附属第二医院就诊，行病理会诊，病理会诊意见：（食管距门齿32 cm）低分化癌，考虑NEC，大细胞型。免疫组织化学检查结果（外院做，本院判读）：p40-，细胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6, CK5/6）-，p63-，CgA-，Syn弱+，CD56+，Ki-67 40%。本院加做免疫组织化学检查示，广谱细胞角蛋白（cytokeratin-pan, CK-PAN）+，胰岛素瘤相关蛋白1（insulinoma-associated protein 1, INSM1）+，甲状腺转录因子-1（克隆号SPT24）[thyroid transcription factor-1 (clone SPT24), TTF-1(SPT24)]-，整合酶相互作用因子1（integrase interactor 1, INI1）/SWI/SNF相关基质相关肌动蛋白依赖染色质调节因子亚家族B成员1（SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1, SMARCB1）存在，SMARCA4/Brahma-related gene 1（BRG1）存在，p53+，视网膜母细胞瘤蛋白1（retinoblastoma protein 1, RB1）缺失，vimentin-。2024年5月26日查胸部增强CT检查示，食管中下段局部壁稍增厚强化（图 1）。头颅MRI、上腹部增强CT和全身骨扫描均未提示远处转移。2024年5月27日行无痛胃镜示，（食管距门齿33 cm）见低分化癌成分（图 2）。胸外科评估后考虑可手术切除。

2024年6月5日患者行胸腹腔镜联合食管癌根治术。术中示，腹腔可见少许黏连组织，右侧胸膜腔未见胸膜腔粘连，于食管中段可见肿瘤，未见明显浸润食管外浆膜层，隆突下和食管旁等处可见淋巴结。术后病理诊断：食管中段肿瘤1灶，2.1 cm×1.5 cm，溃疡浸润型低分化癌，结合免疫组织化学检查，考虑NEC，大细胞型；浸润深度黏膜下层；脉管内未见癌栓（HE染色）；神经周侵犯阴性（HE染色）；壁内转移未见；食管切缘、胃切缘和环周切缘均阴性；区域淋巴结方面，自检食管周淋巴结0/1阳性，胃周淋巴结0/5阳性，左喉返神经旁淋巴结0/2阳性，右喉返神经旁淋巴结0/3阳性，上段食管旁淋巴结0/2阳性，隆突下淋巴结0/3阳性，胃左动脉旁淋巴结1/4阳性，小弯侧淋巴结0/2阳性。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版pTNM分期为pT1bN1Mx^[1]。组织病理学检查示，镜下见癌细胞较大，实性生长，肿瘤细胞呈巢状，具有突出的核仁，核染色质呈粗颗粒状，胞质嗜酸，多灶性坏死和大量核分裂象（图 3）。免疫组织化学检查示，CK-PAN+，Syn部分弱+，CgA-，CD56+，INSM1+，TTF-1（SPT24）-，RB1缺失，生长抑素受体2（somatostatin receptor type 2, SSTR2）-，p53突变型，Ki-67 90%，cerbB-2(gastrointestinal)[cerbB-2(GI)] 0，MutL同源物1（MutL homolog 1, MLH1）存在，减数分裂后分离蛋白2（postmeiotic segregation increased 2, PMS2）存在，MutS同源蛋白2（MutS homolog 2, MSH2）存在，MSH6存在（图 4）。

出院后患者恢复良好，于2024年7月1日起入住浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科行术后化疗。化疗方案选择EC方案（依托泊苷100 mg/m² d1~3；卡铂的曲线下面积（area under the curve, AUC）=5，d1），21 d为1个周期，现已化疗4个周期（第2~4个周期回当地医院化疗），4个周期化疗结束后于2024年10月10日至本院复查胸部CT、腹部彩超、肿瘤标志物检测和颈部、锁骨上与腹膜后淋巴结彩超等均未见肿瘤明显复发转移征象。

2 讨论

食管NEC是一种罕见的食管恶性肿瘤。食管NEC占所有解剖部位NEC的0.04%，占所有食管恶性肿瘤的0.4%~2.0%。NEC分为小细胞和大细胞类型，前者约占所有NEC的90%^[2-3]。目前发病原因不明，好发于50~70岁的人群，男性多于女性。大细胞食管NEC的症状缺乏特异性，患者通常表现为各种症状，例如胸痛、吞咽困难、吞咽痛和体质量减轻。典型病例显示单个病变，原发部位通常发生在食管中部^[4]。

随着对神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm, NEN）认识的不断深入，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）对NEN的分类逐渐细化。2000年WHO分类标准将NEN分类为：高分化内分泌肿瘤（well-differentiated endocrine tumor, WDET）、高分化内分泌癌（well-differentiated endocrine carcinoma, WDEC）和低分化内分泌癌（poorly differentiated endocrine carcinoma, PDEC）^[5-6]。2010年WHO根据Ki-67指数将NEN分为3个级别，G1（Ki-67指数≤2%）、G2（Ki-67指数3%~20%）和G3（Ki-67指数>20%），其中G1和G2被称为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor, NET），G3被称为NEC^[7]。之后，3级NET被识别，并被证明与NEC在遗传上无关。2019年WHO发布的《消化系统肿瘤分类》第5版修订了G3 NET和NEC的定义，将消化系统NEN分为：（1）NET l级（G1）；（2）NET 2级（G2）；（3）NET 3级（G3）；（4）NEC(大细胞或小细胞)；（5）混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN）^[8]。2022年WHO认为NEC具有低分化NEN形态，包含小细胞NEC（small cell NEC, SC-NEC）和大细胞NEC（large cell NEC, LC-NEC），具有由Ki-67>20%（WHO G3）定义的高级别增殖能力，Ki-67通常>55%^[9]。食管NEC病理诊断依据以下基本NEC特征：（1）在低倍检查中，肿瘤细胞是超染色的，排列成片状、类器官、嵌套、小梁和脊髓生长模式，具有清晰的推动边界，经常显示汇合坏死、肿瘤挤压伪影和Azzopardi效应；（2）在中等倍率时，神经内分泌分化特征明显，如玫瑰花结形成、外周栅栏和核成型，提示广泛的有丝分裂和细胞凋亡；（3）在高倍率下，细胞核表现出细颗粒状的囊泡染色质、不明显的核仁或大细胞变体中的突出核仁，以及模糊的细胞边界；（4）肿瘤细胞对WHO推荐的神经内分泌标志物（如Syn、CD56和较少见的CgA）表现出强烈的免疫反应性^[9-10]。也有报道，在组织病理学上对LC-NEC与SC-NEC进行区分：LC-NEC中的细胞极为罕见，癌细胞较大，实性生长，具有突出的核仁，核染色质呈粗颗粒状，胞质嗜酸，呈片状/巢状排列，多灶性坏死和大量核分裂象，而在SC-NEC中，癌细胞较小，含有不明显的核仁和细颗粒染色质，呈圆形、卵圆形、纺锤形或间变性^[11]。

此病的明确诊断依靠术后病理联合免疫组织化学检查。常用的免疫组织化学标志物包括Syn、CgA、神经元特异性稀醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）和CD56等^[12]。目前认为Syn鉴别NEC比CgA更敏感^[13]。有学者提出，S100钙结合蛋白（S100 calcium-binding protein, S100）和CK-PAN可能是诊断NEC的候选生物标志物^[14]。而近期新的诊断标志物如p53和RB1也引人关注。有报道，p53和RB1的测序可能有助于区分NET G3和NEC。NET G3和NEC的Ki-67指数均>20%，但NEC的Ki-67指数通常>50%，通常伴有广泛的坏死病灶。同时，NET G3很少有Ki-67指数>50%或坏死病灶。生长抑素受体（somatostatin receptor, SSTR）表达在NET G3中通常为阳性，但在NEC中呈弱阳性或阴性。由于NEC表现出p53过表达和RB蛋白缺失，是极恶性肿瘤的特征，因此这些标志物的免疫染色有助于区分NET G3和NEC^[15]。Ki-67是细胞增殖核抗原，能较好地反映细胞的增殖状态。研究表明，随着Ki-67增殖指数的增加，肿瘤的恶性潜能也随之增加^[16]。Ki-67≥55%的NEC对铂类化疗的反应更好，但其生存率较Ki-67 < 55%的NEC差^[17]。

在鉴别诊断方面，诊断食管NEC首先应排除其他部位NEC食管转移，同时应与食管发生的恶性黑色素瘤和恶性淋巴瘤等鉴别。恶性黑色素瘤可发生于食管，但相对少见。肿瘤细胞形态多样，可有上皮样、梭形和痣样等，细胞异型性明显，可见明显核仁，免疫组织化学标志物S-100和human melanoma black-45（HMB-45）等阳性，神经内分泌标志物阴性。与恶性淋巴瘤鉴别可通过白细胞共同抗原（leukocyte common antigen, LcA）鉴别，淋巴瘤细胞体积较SC-NEC更小，更一致，异型性小，核分裂象相对少见，主要由淋巴细胞组成，细胞弥漫分布。免疫组织化学检查显示淋巴细胞标志物阳性，而神经内分泌标志物阴性^[18]。

由于食管NEC的罕见性，目前尚无治疗食管NEC的标准化指南，主要治疗方法包括手术、放化疗和介入治疗等。大规模队列研究提出基于肿瘤大小和淋巴结转移的治疗方法：当食管NEC < 1 cm且无区域淋巴结转移时适合內镜治疗；当肿瘤≥1 cm或广泛转移时，行姑息化疗（顺铂+依托泊苷）；区域淋巴结阳性建议手术切除+辅助化疗±放疗或姑息化疗；区域淋巴结阴性建议手术切除±辅助化疗^[18-19]。在化疗方案的选择上，推荐4~6个周期的顺铂或卡铂和依托泊苷辅助化疗^[13]。食管NEC的放疗指征尚无统一标准。一项针对141例食管NEC病例的研究中，Ⅰ期和Ⅱ/Ⅲ期食管NEC患者的中位生存时间（median survival time, MST）为25个月；Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期食管NEC的单独手术、术后辅助和新辅助手术组的MST分别为9、31和25个月^[20]。手术是食管NEC的主要潜在治愈选择，但初始局部疾病（Ⅰ~Ⅲ期）患者术后5年生存率仅达25%~40%^[13]。

2024年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）食管癌诊疗指南推荐，术后/放化疗后第1~2年每3~6个月复查1次，第3~5年每6个月复查1次，第5年后每年复查1次^[21]。随访内容包括病史和体格检查、上消化道造影、（颈）胸/腹部增强CT扫描、颈部超声和內镜检查。

本例患者术前胃镜示，食管距离门齿32 cm见直径为1.2 cm的隆起病灶；术前病理检查示，NEC，大细胞型；免疫组织化学检查示，Syn弱+，CD56+，Ki-67 40%；胸部增强CT示，食管中下段局部壁稍增厚强化；术后病理检查示，NEC，大细胞型；浸润黏膜下层，胃左动脉旁淋巴结1/4阳性，免疫组织化学检查示，Syn部分弱+，CD56+，RB1缺失，p53突变型，Ki-67 90%。根据第8版AJCC^[1]，术后分期为pT1bN1，符合原发性食管LC-NEC的诊断。而患者术前和术后病理Ki-67指数差异大，考虑术前活检未取到热点区可能性大。同时术后Ki-67指数>55%，铂类化疗敏感，但患者Ki-67极高，且患者术后病理分期仅T1，已出现胃左动脉旁淋巴结转移，提示食管大细胞癌的恶性程度高，早期容易转移，预后差。因随访时间尚短，远期疗效尚需进一步随访。

综上所述，食管NEC恶性程度高，发病率低，临床表现无特异性，Syn、CgA、CD56、p53和RB1等神经内分泌标志物和组织学对于此病的准确诊断具有很高的参考价值。目前无治疗食管NEC的标准化指南，需要广泛的研究来确定标准化高级别LC-NEC的治疗方式。

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