肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。40%~50%的非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者就诊时为Ⅳ期，40%的晚期NSCLC发生或进展至恶性胸腔积液（malignant pleural effusion, MPE）^[1-3]。在肺癌MPE预后方面，胸膜播散生存极差。国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）肺癌新分期系统认为，肺癌恶性胸膜疾病的中位总生存期（overall survival, OS）为8个月左右，而5年生存率仅为2%^[4-5]。应用表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗可改善晚期EGFR基因突变的NSCLC患者的预后。研究表明，EGFR-TKI治疗EGFR突变肺腺癌患者，伴有MPE的患者的生存期短于不伴有MPE者^[6-7]。本研究在口服EGFR-TKI药物的基础上采用原发灶放疗治疗EGFR突变肺腺癌MPE患者，其生存获益，现报道如下。

1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准

纳入标准：（1）组织学或细胞学证实的肺腺癌；（2）美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）和国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control, UICC）肺癌分期（第8版）^[8]临床分期Ⅳa期，引流胸腔积液证实存在肿瘤细胞；（3）存在按实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版^[9]可测量病灶；（4）EGFR基因突变阳性，包括外显子19缺失突变（19del）和外显子21 L858R突变，TKI靶向治疗MPE有效控制[完全缓解（complete response, CR）或部分缓解（partial response, PR）]≥3个月；（5）年龄25~75岁；（6）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态评分0~2分；（7）无活动性出血，无明显气管或胸腔大血管侵犯；（8）初筛时为初治患者，未行过化疗、胸部放疗、免疫治疗或生物治疗。

排除标准：（1）程序性细胞死亡配体1（programmed death-ligand-1, PD-L1）表达 > 50%；（2）基因检测无驱动基因及其他基因突变；（3）本试验开始前接受过胸部放疗、化学疗法或肺癌手术切除；（4）脑转移；（5）患有严重的心血管或肺部疾病或间质性肺炎，或既往有间质性肺炎史；（6）精神异常；（7）伴随其他严重疾病。

1.2 一般资料

收集从2019年1月至2022年1月新疆生产建设兵团第七师医院（33例）和南京医科大学附属淮安第一医院（23例）收治的肺癌患者中筛选出符合标准的驱动基因阳性（EGFR突变）肺腺癌MPE患者56例。按照患者自愿原则，分为EGFR-TKI同步局部放疗组（n=27）和EGFR-TKI治疗组（n=29）。EGFR-TKI同步局部放疗组采用EGFR-TKI药物（吉非替尼或奥西替尼）病情有效控制3个月后给予原发病灶放疗；所有患者年龄54~75岁，中位年龄66岁。EGFR-TKI治疗组采用EGFR-TKI药物维持治疗；所有患者年龄55~75岁，中位年龄66岁。两组在性别、年龄、吸烟史、基因突变情况、药物使用情况和ECOG评分方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05，表 1）。本研究已通过新疆生产建设兵团第七师医院伦理审查委员会审批（审批号：2021-009）。

1.3 治疗方法

EGFR-TKI治疗组采用EGFR-TKI药物（吉非替尼250 mg 1次/d口服或奥西替尼80 mg 1次/d口服）维持治疗，直至病情进展或不良反应无法耐受。EGFR-TKI治疗组每3个月进行1次随访和评估，随访3年以后每6个月进行1次。

EGFR-TKI同步局部放疗组通过EGFR-TKI药物控制MPE后维持靶向治疗的基础上采用放疗同步处理原发病灶；肿瘤靶区（gross tumor volume, GTV）放射剂量50~60 Gy，放疗采用适型调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）。放疗结束后4周行颈部+胸部+上腹增强CT检查评价最终疗效；此后每3个月进行1次随访和评估，3年以后每6个月1次。

1.4 观察指标

依据RECIST 1.1版进行疗效评价^[9]，评价结果为CR、PR、疾病稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD），达到CR或PR的患者4周后复查以确认疗效。计算客观有效率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）。ORR=（CR+PR）/总例数×100%。DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。恶性浆膜腔积液按世界卫生组织（World Health Organization, WHO）制定的恶性浆膜腔积液疗效评价标准，以超声结合CT检查评价，分为CR、PR、SD和PD^[10]。

不良反应根据美国国立癌症研究所推荐的不良事件标准（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events, NCI-CTCAE）4.0版进行评估^[11]。

比较两组患者OS和无进展生存期（progression free survival, PFS）。OS指患者从接受治疗到死亡的时间。PFS指患者从接受治疗到观察到PD或发生任何原因的死亡之间的时间。

1.5 随访

随访截至2024年7月31日。随访方法包括电话、微信和面访。随访内容包括生存情况、身体一般状况、药物不良反应、定期的实验室检查和影像学检查。无患者失访。

1.6 统计学分析

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 近期疗效

所有患者均可评价疗效，EGFR-TKI同步局部放疗组与EGFR-TKI治疗组CR分别为3例（11.1%）和2例（6.9%），PR分别为24例（88.9%）和27例（93.1%），ORR和DCR均为100%（均P > 0.05）。

2.2 不良反应

两组在皮疹、血液学毒性和消化道不良反应方面相当。EGFR-TKI同步局部放疗组1例出现轻度放射性肺炎，给予对症处理后恢复良好。两组均未出现3~4级不良反应，均未出现药物和放疗相关的死亡。两组在血液学毒性和非血液学毒性方面比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05，表 2）

2.3 OS和PFS

EGFR-TKI同步局部放疗组和EGFR-TKI治疗组中位OS分别为24.8个月（95% CI：11.8~16.6个月）和20.3个月（95% CI：21.6~28.0个月），中位PFS为19.5个月（95% CI：18.5~20.5个月）和16.5个月（95% CI：15.4~17.6个月），差异均具有统计学意义（均P < 0.01，图 1~2）。

3 讨论

肺癌是MPE最主要的原发疾病之一，尤其是肺腺癌^[12]。肺癌合并MPE极大影响患者的生活质量和预后。有学者提出，具有EGFR突变并伴有MPE的肺腺癌患者一线使用EGFR-TKI单药预后可能优于EGFR-TKI联合滑石粉胸膜固定术^[13]。研究表明，EGFR突变型MPE肺腺癌患者一线治疗单药EGFR-TKI可能是预后更优的治疗方案^[14]。国内研究发现，对于具有EGFR突变伴MPE肺癌患者，在使用EGFR-TKI基础上联合胸腔灌注化疗，较单药EGFR-TKI治疗，在控制胸腔积液复发方面并无优势，而不良反应增加^[15]。

尽管EGFR-TKI治疗极大改善EGFR突变晚期肺癌患者的生存，但不可避免产生耐药而至PD。多数EGFR突变晚期NSCLC患者口服第1代EGFR-TKI治疗1~2年后出现PD，其中约50%的患者出现原发灶进展。研究报道，EGFR-TKI药物对放疗有增敏作用，有EGFR突变的肿瘤较野生型对放疗更敏感^[16]。由此可见，EGFR-TKI联合放疗可以更加有效地控制肿瘤。

研究表明，对于晚期NSCLC无MPE，放疗联合系统药物治疗可将胸部病灶进展率降低至30%，并延长OS^[17]。临床试验已证实，晚期NSCLC伴EGFR突变单独靶向治疗的胸部局部失败率 > 61%^[18]。EGFR突变的晚期NSCLC一线TKI治疗联合局部（原发灶）放疗对比一线TKI治疗，可以延长患者EGFR-TKI治疗时间，改善患者生存时间^[19]。受以上启发对有EGFR突变伴MPE肺腺癌患者，通过EGFR-TKI治疗控制胸腔积液后，部分患者病情出现稳定的窗口期，针对原发灶放疗以探索延长OS的可能性。这体现了目前晚期肿瘤疾病控制后积极治疗的趋势。

研究发现，EGFR突变并伴有MPE的肺腺癌患者一线使用EGFR-TKI单药靶病灶和MPE的ORR分别为88.5%和61.5%^[20]。既往研究表明，对于接受靶向治疗的MPE-NSCLC患者，中位OS为16.3个月^{[6, 21]}。本研究EGFR-TKI治疗组中位OS为20.3个月，高于上述研究结果，其原因是全组纳入均是TKI靶向治疗MPE有效控制 > 3个月的患者，排除缓解不佳的患者。本研究回顾性分析对有EGFR突变伴MPE的肺腺癌患者在给予EGFR-TKI控制病情且稳定后联合局部（原发灶）放疗，中位PFS（19.5个月vs 16.5个月）和OS（24.8个月vs 20.3个月）高于单纯使用EGFR-TKI组（均P < 0.01）；与相关报道的中位OS（25个月）相当^[22]。放疗增加TKI药物疗效作用机制并不明确^[23]。笔者认为其原因可能为：（1）靶向治疗有效控制全身病灶，残存的原发灶可能含有耐药突变或异质性肿瘤细胞，局部放疗可清除这些病灶，延缓全身耐药的发生；（2）MPE患者提示肿瘤侵袭性强且存在胸膜播散，放疗可减少原发灶肿瘤负荷，降低进一步转移和胸腔积液复发的风险；（3）放疗可诱导肿瘤抗原释放和免疫原性细胞死亡，增强免疫应答，可能协同靶向药物发挥“远隔效应”。本研究EGFR-TKI同步局部放疗组较EGFR-TKI治疗组PFS和OS更好；EGFR-TKI同步局部放疗组未出现放疗相关的严重不良反应，仅1例出现轻度放射性肺炎，对症处理后恢复良好。有学者强调控制同侧肺V20和GTV体积，可以降低放射性肺炎的风险^[1]。

总之EGFR突变并伴有MPE的肺腺癌一线TKI联合局部（原发灶）放疗可以改善患者生存，不良反应可接受。尽管本研究的结果取得了一定的临床意义，但这是一项单中心的回顾性研究，限于研究方式，证据效力有一定的局限性，且入组患者数量偏小，不可避免地存在不足。因此，期待大型随机对照试验来进一步证实。

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