2025, Vol. 40文章信息
- 陈昕, 何蓥飞, 尹志东, 徐熙, 孔艳茹, 陈峥妍, 张静, 孙博浩
- Chen Xin, He Yingfei, Yin Zhidong, Xu Xi, Kong Yanru, Chen Zhengyan, Zhang Jing, Sun Bohao
- 黏蛋白1在胶质瘤中的表达谱及其与患者预后的关系：基于TCGA和GTEx数据库的综合分析
- Expression profile of mucin 1 in gliomas and its association with prognosis: a comprehensive analysis based on TCGA and GTEx databases
- 实用肿瘤杂志, 2025, 40(5): 459-470
- Journal of Practical Oncology, 2025, 40(5): 459-470
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通信作者
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张静，Email：473765666@qq.com
孙博浩，Email：2521083@zju.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2024-11-19
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2. 浙江大学医学院附属第二医院病理科，浙江 杭州 310009;
3. 宁波大学附属第一医院病案室，浙江 宁波 315000
2. Department of Pathology, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China;
3. Department of Medical Record Management, the First Affiliated Hospital of Ningbo University, Ningbo 315000, China
胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的肿瘤，是脑肿瘤中最为常见的类型[1-2]。这类肿瘤主要可以分为2种不同的类型：低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG），生长相对缓慢，侵袭性较低；多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）为最具侵袭性和致命性的类型，常给患者带来更为严峻的挑战和更复杂的治疗需求[3-4]。由于其高复发率和侵袭性，胶质瘤对全球医疗体系造成显著负担，因此当前迫切需要更深入地理解其分子机制和潜在的治疗靶点。目前胶质瘤的治疗方法包括外科手术、放疗和化疗，往往效果有限，主要是由于肿瘤的异质性和对治疗的固有抵抗[5-7]。因此，识别可靠的预后生物标志物对于改善胶质瘤治疗结果和患者管理策略至关重要。
大量研究针对胶质瘤发病机制中涉及的分子通路，揭示多种基因改变和信号通路，这些因素促进肿瘤进展[8-10]。值得注意的是，特定基因的表达与胶质瘤的侵袭性行为有关，包括黏蛋白1（mucin 1, MUC1）基因。MUC1是一种高度糖化的跨膜黏蛋白，位于上皮细胞的管腔表面，保护其免受极端因素的影响。在癌细胞中，MUC1表达上调，蛋白质结构、糖基化水平和空间分布发生改变。上调的MUC1参与多种信号通路的调节，并在肿瘤细胞代谢、细胞凋亡、上皮间质转化和转移中发挥重要作用[11-12]。MUC1在上皮来源的肿瘤组织（如肺癌、胰腺癌、前列腺癌、上皮性卵巢癌和乳腺癌等）中高表达，且其表达和肿瘤的转移与复发相关[13-14]。先前的研究强调MUC1在多种癌症中的异常表达，并将其与不良的患者预后和治疗抵抗相关联，暗示其在胶质瘤中的潜在生物标志物作用[15]。尽管如此，MUC1在胶质瘤进展中的具体作用仍未得到充分探讨。
本研究旨在通过比较胶质瘤样本与正常脑组织样本中MUC1的表达水平来填补这一空白，利用生物信息学工具、免疫组织化学和生存分析阐明MUC1作为胶质瘤预后生物标志物的潜力，通过分析癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）和基因型-组织表达（Genotype-Tissue Expression, GTEx）数据库的数据为识别与患者预后相关的基因表达模式奠定坚实基础[16-18]。通过将MUC1表达数据与临床参数相结合，笔者期望构建一个全面的生存预测模型，以提升基于预后特征对胶质瘤患者的分层能力。
总之，本研究旨在通过考察MUC1的表达模式、预后意义及其与免疫环境的相互作用，阐明MUC1在胶质瘤生物学中的多重角色，探讨其潜在生物标志物价值，以期为完善胶质瘤管理策略和改善预后提供思路。
1 资料与方法 1.1 数据采集与处理2024年2月22日从TCGA数据库获取706例胶质瘤的基因序列数据和患者临床信息，其中包括532例LGG（年龄14~87岁，中位年龄41岁；男性292例，女性240例）和174例GBM（年龄21~89岁，中位年龄62岁；男性111例，女性63例）。从TCGA数据库中下载获取RNA-seq数据。从GTEx数据库获取1 140例正常人脑组织样本（年龄20~79岁，中位年龄51岁；男性757例，女性383例）的基因表达数据。泛癌分析中使用的癌组织相关基因表达数据来源于TCGA和GTEx数据库。
1.2 生存分析在TCGA数据库的训练队列中，使用“survival”R包（版本3.3.1）进行Kaplan-Meier（KM）和单因素Cox回归分析，系统筛选潜在的预后基因。
1.3 差异表达基因（differentially expressed gene, DEG）的识别基因表达谱经过细致的标准化处理，采用R语言“DESeq2”包（版本1.36）识别DEG。DEG筛选标准设定为绝对对数倍数变化（fold change, FC）|log2 FC| > 2且P < 0.05。
1.4 基因本体（Gene Ontology, GO）、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）和基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）分析采用“clusterProfiler”软件包（版本4.4.4）进行全面的GO和KEGG通路富集分析。采用GSEA软件（版本4.1.0）研究与不同水平的MUC1表达相关的基因功能。以MUC1表达水平的中位数作为阈值，将样本分为MUC1高表达组和低表达组，分析对比特征。以P < 0.05和错误发现率（false discovery rate, FDR） < 0.25为差异具有统计学意义。
1.5 免疫浸润分析为了全面评估胶质瘤中的免疫细胞浸润，采用“GSVA”R包（版本1.46）中的单样本GSEA（single-sample GSEA, ssGSEA）方法比较MUC1高表达组与低表达组中各免疫细胞类型的浸润水平。
1.6 列线图构建通过“rms”R包（版本6.3）构建包含临床特征和MUC1模型的列线图，以预测基于TCGA队列的胶质瘤标本的总生存期（overall survival, OS）。采用时间依赖性校准曲线评估预测结果与实际生存数据在时间上的一致性。应用单因素Cox回归分析评估MUC1模型是否为胶质瘤患者OS的预后指标。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线计算曲线下面积（area under curve, AUC）值，评估列线图在预测患者1、3和5年生存率方面的诊断价值和有效性。
1.7 患者和组织标本收集2023年2月12日至2024年3月7日从浙江大学医学院附属第二医院病理科收集30例病理确诊为胶质瘤的患者，收集其胶质瘤样本和相关临床数据。患者年龄51~79岁，中位年龄62岁；男性18例，女性12例。本研究已获得浙江大学医学院附属第二医院研究伦理委员会的批准（唯一登记号：2024-0649），并免除知情同意。
1.8 免疫组织化学分析石蜡包埋的组织切片（厚度为3 μm）经过常规脱蜡和脱水处理。样本中的抗原被提取。样本用10%的山羊血清封闭45 min后，在4℃下与包括MUC1（1∶500；北京中杉金桥）在内的初级抗体孵育过夜。孵育二抗（山羊抗兔IgG，1∶1 000稀释；北京中杉金桥）1 h。利用二氨基联苯胺（diaminobenzidine, DAB）底物试剂盒（北京中杉金桥）进行可视化，切片用苏木精染色30 s。成像采用尼康光学显微镜进行，免疫组织化学结果使用ImageJ软件（版本1.8.0）进行评估。
1.9 统计学分析生物信息学分析和R包均使用R软件（版本4.2.0）进行。多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），并采用Tukey事后检验进行成对比较。两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 MUC1的泛癌分析由于TCGA数据库中相应正常组织表达数据的数量较少，进一步与GTEx数据库中的匹配正常组织表达数据进行联合分析。MUC1在多种癌组织中表达升高，包括膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性癌、子宫颈鳞状细胞癌和子宫颈腺癌、胆管癌、结肠腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、GBM、LGG、肺腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫内膜癌和子宫肉瘤（均P < 0.05），而在肾上腺皮质癌、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓系白血病、肺鳞癌、前列腺腺癌、皮肤黑色素瘤、胃腺癌和睾丸生殖细胞肿瘤组织中表达降低（均P < 0.05，图 1A~1B）。对TCGA RNA-seq和临床数据进行单因素Cox回归分析显示，肾上腺皮质癌、GBM、LGG、肺鳞癌、胰腺癌和葡萄膜黑色素瘤患者中MUC1高表达与预后较差相关，而肉瘤患者中MUC1低表达与不良预后相关（均P < 0.05，图 1C~1D）。
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| 注 A：MUC1在各种肿瘤与正常组织中的表达差异；B：雷达图展示MUC1在各种肿瘤组织中的表达差异；C：森林图展示不同肿瘤中MUC1表达和患者总生存期的关系；D：热图展示不同肿瘤中MUC1表达与患者总生存期的关系；MUC1：黏蛋白1（mucin 1）；ACC：肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma）；BLCA：膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma）；BRCA：乳腺浸润性癌（breast invasive carcinoma）；CESC：子宫颈鳞状细胞癌和子宫颈腺癌（cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma）；CHOL：胆管癌（cholangiocarcinoma）；COAD：结肠腺癌（colon adenocarcinoma）；DLBC：弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma）；ESCA：食管癌（esophageal carcinoma）；GBM：多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme）；HNSC：头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma）；KICH：肾嫌色细胞癌（kidney chromophobe）；KIRC：肾透明细胞癌（kidney renal clear cell carcinoma）；KIRP：肾乳头状细胞癌（kidney renal papillary cell carcinoma）；LAML：急性髓系白血病（leukemia acute myeloid leukemia）；LGG：低级别胶质瘤（lower grade glioma）；LIHC：肝细胞癌（liver hepatocellular carcinoma）；LUAD：肺腺癌（lung adenocarcinoma）；LUSC：肺鳞癌（lung squamous cell carcinoma）；MESO：间皮瘤（mesothelioma）；OV：卵巢浆液性囊腺癌（ovarian serous cystadenocarcinoma）；PAAD：胰腺癌（pancreatic adenocarcinoma）；PCPG：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma）；PRAD：前列腺腺癌（prostate adenocarcinoma）；READ：直肠腺癌（rectum adenocarcinoma）；SARC：肉瘤（sarcoma）；SKCM：皮肤黑色素瘤（skin cutaneous melanoma）；STAD：胃腺癌（stomach adenocarcinoma）；TGCT：睾丸生殖细胞肿瘤（testicular germ cell tumor）；THCA：甲状腺癌（thyroid carcinoma）；THYM：胸腺瘤（thymoma）；UCEC：子宫内膜癌（uterine corpus endometrial carcinoma）；UCS：子宫肉瘤（uterine carcinosarcoma）；UVM：葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）；*P < 0.05；**P < 0.01 图 1 TCGA和GTEx数据库中各种肿瘤组织中MUC1的表达及其与预后的关系 Fig.1 MUC1 expression and its prognostic value across different tumors in the TCGA and GTEx databases |
将TCGA数据库中收集172例GBM和526例LGG样本，以MUC1表达水平的中位数为阈值分为MUC1高表达组（n=350）和低表达组（n=348）。对两组进行差异分析显示，前4位DEG为血清淀粉样蛋白A1（serum amyloid A1, SAA1）、肽酶抑制剂3（peptidase inhibitor 3, PI3）、SAA2和磷脂酶A2 ⅡA组（phospholipase A2 group ⅡA, PLA2G2A）。共表达热图表明，MUC1高表达组中SAA1、PI3、SAA2和PLA2G2A表达量均上升（图 2A）。KM分析表明，MUC1、SAA1、PI3、SAA2和PLA2G2A低表达的胶质瘤患者均具有生存优势（均P < 0.01，图 2B~2F）。MUC1表达与SAA1、PI3、SAA2和PLA2G2A表达之间均存在相关性（均P < 0.01，图 2G）。
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| 注 A：共表达热图展示胶质瘤中SAA1、PI3、SAA2和PLA2G2A的表达与MUC1表达的关系；B：胶质瘤中MUC1表达与总生存期的关系；C：胶质瘤中SAA1表达与总生存期的关系；D：胶质瘤中PI3表达与总生存期的关系；E：胶质瘤中SAA2表达与总生存期的关系；F：胶质瘤中PLA2G2A表达与总生存期的关系；G：和弦图展示与MUC1相关的关键基因的相关性；MUC1：黏蛋白1（mucin 1）；TPM：每百万转录本数（transcripts per million）；SAA1：血清淀粉样蛋白A1（serum amyloid A1）；PI3：肽酶抑制剂3（peptidase inhibitor 3）；PLA2G2A：磷脂酶A2 ⅡA组（phospholipase A2 group ⅡA）；TCGA：癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas） 图 2 TCGA数据库中胶质瘤中与MUC1相关的差异表达基因分析 Fig.2 Investigation of differentially expressed genes associated with MUC1 in glioma in the TCGA database |
GO和KEGG通路富集分析用以确定MUC1在胶质瘤中的生物功能。GO分析发现：生物过程中的显著富集包括体液免疫应答、经典途径的补体激活、B细胞受体（B cell receptor, BCR）信号通路、质膜内陷和补体激活；涉及的关键细胞成分包括免疫球蛋白复合物、质膜外侧、血液微粒、含胶原蛋白的细胞外基质和分泌颗粒腔；分子功能显示在抗原结合、免疫球蛋白受体结合、细胞因子活性、受体配体活性和信号受体激活剂活性方面显著富集（图 3）。KEGG通路富集分析表明，白介素17（interleukin 17, IL-17）信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用、神经活性配体-受体相互作用、病毒蛋白与细胞因子及细胞因子受体的相互作用、补体和凝血级联反应、尼古丁成瘾、缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）信号通路、味觉转导、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）信号通路和细胞外基质-受体相互作用形成高度富集（图 4）。
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| 注 BP：生物过程（biological process）；CC：细胞成分（cellular component）；MF：分子功能（molecular function）；FC：倍数变化（fold change） 图 3 MUC1在胶质瘤中的GO富集分析 Fig.3 GO enrichment analysis of MUC1 in glioma |
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| 注 IL-17：白介素17（interleukin 17）；HIF-1：缺氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1）；ECM：细胞外基质（extracellular matrix） 图 4 MUC1在胶质瘤中的KEGG富集分析 Fig.4 KEGG enrichment analysis of MUC1 in glioma |
为了分析MUC1表达对胶质瘤进展的影响，采用GSEA分析确定最显著的富集通路。结果显示，MUC1高表达组在以下过程中的富集显著：高亲和力免疫球蛋白E受体（Fc epsilon receptor I, FCERI）介导的核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）激活、免疫球蛋白G Fc段受体（Fc gamma receptor, FCGR）激活、细胞因子与细胞因子受体的相互作用、FCERI介导的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）激活、BCR的信号传导、IL-10信号传导、FC EPSILON受体介导的FCERI信号传导和程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）信号传导（图 5）。
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| 注 FCERI：高亲和力免疫球蛋白E受体（Fc epsilon receptor I）；NF-κB：核因子κB（nuclear factor κB）；NES：标准化富集分数（normalized enrichment score）；FDR：错误发现率（false discovery rate）；FCGR：免疫球蛋白G Fc段受体（Fc gamma receptor）；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase）；BCR：B细胞受体（B cell receptor）；PD-1：程序性死亡受体1（programmed death-1） 图 5 MUC1在胶质瘤中的GSEA富集分析 Fig.5 GSEA enrichment analysis of MUC1 in glioma |
采用ssGSEA算法评估胶质瘤中免疫微环境与MUC1表达之间的Pearson相关性显示，MUC1表达与巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、成熟树突细胞、未成熟树突细胞、CD56低表达自然杀伤（natural killer, NK）细胞、细胞毒性细胞、辅助型T细胞2、T细胞、NK细胞、辅助型T细胞17和辅助型T细胞的免疫浸润水平均呈正相关（均r > 0，均P < 0.01；图 6A~6B）。MUC1表达与γδT细胞、浆细胞样树突状细胞、调节性T细胞、明亮NK细胞、肥大细胞、中心记忆T细胞和T滤泡辅助细胞的免疫浸润水平均呈负相关（均r < 0，均P < 0.01）。MUC1高表达和低表达组多种免疫细胞亚群水平存在差异（图 6C）。
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| 注 A：胶质瘤中MUC1表达与免疫细胞浸润的关系；B：胶质瘤中关键基因与免疫细胞浸润的相关性；C：胶质瘤中MUC1高表达和低表达组特定免疫细胞亚群的富集变化；CD56：分化簇56（cluster of differentiation 56）；NK：自然杀伤（natural killer）；MUC1：黏蛋白1（mucin 1）；SAA1：血清淀粉样蛋白A1（serum amyloid A1）；PI3：肽酶抑制剂3（peptidase inhibitor 3）；PLA2G2A：磷脂酶A2 ⅡA组（phospholipase A2 group ⅡA）；*P < 0.05；**P < 0.01 图 6 TCGA数据库中胶质瘤中MUC1的免疫微环境景观 Fig.6 Immune microenvironment associated with MUC1 in glioma in the TCGA database |
随着胶质瘤的进展，MUC1表达升高。高世界卫生组织（World Health Organization, WHO）等级、异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）野生型和1p/19q非共缺失的胶质瘤患者中MUC1表达水平均较高（均P < 0.01，图 7A~7C，表 2）。MUC1表达增加与不良预后有关（图 7D~7F）。结合WHO等级、IDH状态、1p/19q共缺失和MUC1表达建立胶质瘤生存预测的列线图（图 7G）。MUC1表达显示出在1、3和5年间隔内提高生存概率预测准确性的潜力。
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| 注 A：胶质瘤患者MUC1表达与WHO分级的关系；B：胶质瘤患者MUC1表达与IDH突变的关系；C：胶质瘤患者MUC1表达与1p/19q共缺失情况的关系；D：胶质瘤患者MUC1表达与PFI的关系；E：胶质瘤患者MUC1表达与OS的关系；F：胶质瘤患者MUC1表达与DSS的关系；G：基于病理特征和MUC1表达预测胶质瘤患者生存率的列线图；MUC1：黏蛋白1（mucin 1）；TPM：每百万转录本数（transcripts per million）；WHO：世界卫生组织（World Health Organization）；IDH：异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase）；PFI：无进展间隔期（progression free interval）；OS：总生存期（overall survival）；DSS：疾病特异性生存期（disease specific survival）；**P < 0.01 图 7 TCGA数据库中胶质瘤中MUC1表达水平与病理特征及预后之间的关系 Fig.7 Association between the MUC1 expression and the pathological characteristics and prognosis of glioma patients in the TCGA database |
| 临床病理特征 | MUC1低表达组（n=348） | MUC1高表达组（n=350） | χ2值 | P值 |
| WHO级别 | 323 | 314 | 112.890 | < 0.01 |
| G2 | 164（50.8） | 60（19.1） | ||
| G3 | 127（39.3） | 118（37.6） | ||
| G4 | 32（9.9） | 136（43.3） | ||
| IDH状态 | 344 | 345 | 112.920 | < 0.01 |
| 野生型 | 56（16.3） | 190（55.1） | ||
| 突变型 | 288（83.7） | 155（44.9） | ||
| 1p/19q共缺失 | 347 | 345 | 82.886 | < 0.01 |
| 未缺失 | 209（60.2） | 311（90.1） | ||
| 缺失 | 138（39.8） | 34（9.9） | ||
| OS事件 | 348 | 350 | 64.609 | < 0.01 |
| 生存 | 264（75.9） | 162（46.3） | ||
| 死亡 | 84（24.1） | 188（53.7） | ||
| DSS事件 | 340 | 338 | 59.894 | < 0.01 |
| 否 | 266（78.2） | 168（49.7） | ||
| 是 | 74（21.8） | 170（50.3） | ||
| PFI事件 | 348 | 350 | 43.822 | < 0.01 |
| 否 | 220（63.2） | 133（38.0） | ||
| 是 | 128（36.8） | 217（62.0） | ||
| 组织学类型 | 348 | 350 | 117.810 | < 0.01 |
| 星形胶质瘤 | 93（26.7） | 103（29.4） | ||
| 少突星形细胞瘤 | 73（21.0） | 62（17.7） | ||
| 少突胶质瘤 | 150（43.1） | 49（14.0） | ||
| 胶质母细胞瘤 | 32（9.2） | 136（38.9） | ||
| 注 MUC1：黏蛋白1（mucin 1）；WHO：世界卫生组织（World Health Organization）；IDH：异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase）；OS：总生存期（overall survival）；DSS：疾病特异性生存期（disease specific survival）；PFI：无进展间隔期（progression free interval） | ||||
MUC1高表达的胶质瘤患者通常伴随较差的疾病特异性生存期、总生存期和无进展间隔期（图 2B，图 8A~8B）。在多个临床亚组中，MUC1的高表达与较低的总生存率相关，尤其是非缺失1p/19q、WHO分级为G3与G4和IDH突变与野生型的患者中（均P < 0.05，图 8C~8E）。
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| 注 A：MUC1表达对胶质瘤患者疾病特异性生存期的影响；B：MUC1表达对胶质瘤患者无进展间隔期的影响；C：MUC1表达对不同WHO等级的胶质瘤患者总生存期的影响；D：MUC1表达对不同1p/19q缺失情况的胶质瘤患者总生存期的影响；E：MUC1表达对不同IDH状态的胶质瘤患者总生存期的影响；MUC1：黏蛋白1（mucin1）；WHO：世界卫生组织（World Health Organization）；IDH：异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase） 图 8 TCGA数据库中胶质瘤患者MUC1表达与生存期的关系及不同临床亚组中MUC1表达与生存期的关系 Fig.8 Relationship between the MUC1 expression and survival of glioma patients and of different clinical subgroups in the TCGA database |
对30例胶质瘤组织和癌旁正常组织的免疫组织化学检查显示，与癌旁组织比较，胶质瘤组织中MUC1的表达水平升高（图 9）。
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| 图 9 免疫组织化学法分析脑胶质瘤中MUC1表达（HRP-DAB×200） Fig.9 MUC1 expression in brain glioma tissues by immunohistochemistry (HRP-DAB×200) |
脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为G1~G4，G1和G2为低级别脑胶质瘤，G3和G4为高级别脑胶质瘤[19-20]。我国脑胶质瘤年发病率为5~8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌[21]。
MUC1是一种关键的跨膜糖蛋白，广泛存在于多种上皮肿瘤中，且常过度表达[22-23]。MUC1基因所编码的产物为单一的多肽链，然而，由于构象应力的影响，该多肽链会经历自催化降解，最终形成较长的N末端亚基（MUC1-N）和较短的C末端亚基（MUC1-C）[24]。MUC1-N在肿瘤进展和化疗耐药性中起关键作用[25]。根据其糖基化状态的不同，MUC1-C的相对分子质量为17 000~25 000不等，体现其结构的复杂性和多样性[26]。MUC1-C的异常表达被认为能够促进肿瘤进展，重塑癌细胞的代谢途径，介导化疗耐药性，维持细胞的干性特征，并在一定程度上改变肿瘤细胞的表观遗传学特征[27]。尽管MUC1在多种癌症中的作用已被广泛研究，其在GBM中的具体作用机制仍然不明。
本研究旨在探讨MUC1的表达模式及其预后意义，阐明MUC1在胶质瘤生物学中的角色。结果显示，MUC1在胶质瘤组织中过表达，尤其是在GBM和LGG中。过往研究已建立MUC1与肺鳞状细胞癌和乳腺癌等多种癌症不良预后之间的相关性[28-30]。本研究通过单因素Cox回归分析也显示，MUC1高表达与GBM和LGG等多种癌症的不良预后相关，MUC1具有作为胶质瘤预后生物标志物的潜力。MUC1对肿瘤行为的影响机制亟待深入研究。
GO和KEGG分析显示，MUC1相关基因在多个生物学相关通路中富集，包括参与细胞因子信号传导和免疫反应的通路。这些通路与肿瘤进展和炎性反应有关。这在胶质瘤微环境中至关重要。识别这些通路为针对性治疗干预开辟新途径。这些干预可以破坏与MUC1及其下游效应相关的信号级联反应。调节这些通路的治疗意义深远，因为其不仅可能影响肿瘤生长，还可能影响免疫反应，从而在胶质瘤治疗方案中提供双重益处。本研究通过GSEA分析显示，MUC1在一些关键通路中显著富集，可能阐明其在胶质瘤进展和免疫反应调节中的作用。其中NF-κB信号通路的激活表明，MUC1在肿瘤微环境中可能在调控炎性反应中起着至关重要的作用。NF-κB作为转录因子，调节多种促炎细胞因子的表达，并与肿瘤发生和癌症进展有关[31]。在胶质瘤中该通路的异常激活与细胞存活和增殖的增强相关，表明MUC1可能促进这些肿瘤的侵袭性。联合靶向NF-κB通路和MUC1可能提供一种新颖的治疗策略，以减缓胶质瘤进展并改善患者预后。本研究分析强调MUC1参与补体激活通路。这对抗肿瘤的免疫反应至关重要。补体系统不仅促进病原体的清除，还通过促进炎性反应和调节免疫细胞招募在肿瘤免疫学中发挥重要作用[32]。MUC1与补体成分之间的相互作用可能影响胶质瘤的免疫环境，潜在影响免疫疗法的有效性。了解MUC1如何调节补体激活可能为增强免疫检查点抑制剂在胶质瘤患者中的治疗效果提供见解。MUC1在细胞因子-细胞因子受体相互作用相关通路中的富集强调了其在塑造胶质瘤免疫微环境中的潜在作用。细胞因子是免疫反应的关键介质。其失调可能导致肿瘤免疫逃逸[33]。MUC1在这些通路中的参与表明，其可能影响免疫细胞的招募和激活，从而影响肿瘤进展和患者预后。未来的研究应集中于阐明MUC1与这些通路相互作用的具体机制，以期为开发旨在调节胶质瘤患者免疫反应的靶向疗法铺平道路。
单因素Cox回归分析进一步证实MUC1表达对胶质瘤患者预后的重要性，强化其在临床环境中的潜在应用。基于MUC1表达水平预测患者生存可以优化临床决策，允许及时干预和量身定制治疗策略。这在胶质瘤背景下尤为相关，因为其治疗选择通常有限，预后仍然不佳。除了其预后价值外，MUC1与肿瘤微环境的关联也值得进一步探索。MUC1的高表达可能影响免疫细胞的浸润和活性，可能调节肿瘤对免疫治疗的反应。此外，将MUC1表达与WHO分级和IDH突变状态等既定临床参数结合的生存分析显示出较强的预测能力。通过将MUC1表达分析与其他已知的预后因素结合，可能能够开发出一个更全面的预后模型，从而改善胶质瘤患者的管理。这一预测模型强调将分子标志物与临床特征结合的重要性，以增强胶质瘤患者的预后评估。未来的研究应集中于在更大队列中验证这些模型，并探索将MUC1表达整合到临床决策框架中的潜力，以指导个性化治疗方法。
对胶质瘤组织中MUC1表达的免疫组织化学分析也证实，胶质瘤组织中MUC1水平高于癌旁正常脑组织。MUC1不仅作为预后生物标志物的意义深远，还是潜在的治疗靶点，为未来研究探索MUC1靶向疗法在胶质瘤中的应用铺平道路。
综上所述，本研究揭示了MUC1在胶质瘤中扮演多种角色，不仅影响肿瘤生物学和患者预后，还影响肿瘤微环境中的免疫格局。本研究结果强调了进一步探讨MUC1调节机制的必要性，以及在创新治疗策略中靶向MUC1以改善胶质瘤患者预后的潜力。
本研究存在一些局限性。首先，依赖生物信息学数据而未结合湿实验的验证，限制在分子水平上对研究结果的验证。虽然对TCGA和GTEx的大型数据集的分析提供了有价值的见解，但缺乏实验验证可能会影响结论的稳健性。胶质瘤的固有异质性，加上数据集之间可能存在的批次效应和混杂变量，进一步增加了建立明确关联的挑战。因此，未来的研究应旨在整合多样化的临床队列和实验方法，以加强MUC1作为胶质瘤预后生物标志物的验证。
总之，本研究强调了MUC1在胶质瘤中的重要作用，特别是在其与患者预后及对肿瘤免疫微环境的影响方面。本研究表明，MUC1表达升高与较差的预后相关，从而将其定位为风险分层和个性化治疗策略的潜在生物标志物。此外，与MUC1相关的通路的识别突显其在胶质瘤生物学中的功能相关性，为靶向干预开辟新途径。未来的研究应关注MUC1在胶质瘤进展中的机制意义及其作为治疗靶点的潜力，最终为改善患有这种挑战性恶性肿瘤的患者的临床结果做出贡献。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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