转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的一线治疗一直是临床探索的核心焦点。传统上，以氟尿嘧啶类为基础的双药化疗[FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶）或FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）]联合靶向药物[抗血管内皮生长因子或抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）单抗]构成治疗的基石^[1-2]，然而部分患者仍面临疾病快速进展和治疗效果有限的挑战^[3]。在此背景下，以FOLFOXIRI方案为代表的三药强化化疗策略备受关注。其旨在通过早期高强度地联合应用奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶，实现更深度的肿瘤退缩和更持久的疾病控制。这一治疗策略在TRIBE研究中首次得到验证^[4]。该研究显示，相较于FOLFIRI联合贝伐珠单抗，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗能显著提升mCRC患者一线治疗的客观缓解率（objective response rate, ORR）并延长无进展生存期（progression free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。TRIBE2研究进一步验证了这一策略的优效性，证实强化治疗能为患者带来持续生存获益^[5]。这些研究结果奠定强化化疗在mCRC治疗中的基础，然而上述研究都是基于联合贝伐珠单抗的数据。对左半大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog, RAS）/原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase, BRAF）野生型mCRC一线首选抗EGFR的治疗更被指南推荐^[6-7]及临床应用。抗EGFR为基础的三药联合是否也同样能进一步提高疗效值得探索。

TRIPLETE研究在此背景下展开，旨在探索这一强化策略的优效性。其最新结果颇具启示性：尽管主要终点ORR未见显著差异，但改良三药[mFOLFOXIRI（伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶）]联合帕尼单抗一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者在OS上表现出优势，中位OS延长7.8个月，且在高肿瘤负荷亚组中更为明显^[8-9]。这一“主要终点ORR阴性但OS阳性”的结果，引发关于如何解读研究终点和如何精准定位强化治疗人群的深入思考。本文结合TRIPLETE及其相关研究证据，旨在系统阐述三药联合抗EGFR方案的治疗价值，并为临床决策提供依据。

1 TRIPLETE研究概述

TRIPLETE研究是一项前瞻性、开放标签的随机对照试验，纳入经病理确诊的结直肠腺癌患者；要求年龄18~75岁，美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）评分0~2分（71~75岁需满足ECOG PS评分0分），当地实验室检测显示原发灶或转移灶的RAS基因[包括Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）和NRAS大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（NRAS rat sarcoma viral oncogene homolog, NRAS）的第2、3和4号外显子]和BRAF基因600号外显子均为野生型，按实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1）标准存在不可切除的转移病灶且骨髓、肝和肾功能良好；排除针对转移性疾病接受过系统性治疗、辅助治疗阶段使用过奥沙利铂或氟尿嘧啶类药物结束后6个月内复发和存在≥2级外周神经毒性的患者。符合条件的患者按1∶1随机分为三药化疗强化组（mFOLFOXIRI方案+ 帕尼单抗）和双药化疗对照组（FOLFOX方案+帕尼单抗）。两组均先接受最多12个周期的诱导治疗，后续转为氟尿嘧啶/亚叶酸钙+帕尼单抗维持治疗，直至疾病进展、患者拒绝治疗、出现不可耐受的不良事件或撤回知情同意。

主要研究终点为包含诱导治疗与维持治疗期间的ORR，次要研究终点包括治疗安全性、PFS、早期肿瘤退缩（early tumor shrinkage, ETS）、肿瘤缓解深度（deepness of response, DoR）、R0切除率和OS。在假设双药化疗对照组的ORR为60%的前提下，将符合条件的患者按1∶1随机分组，计划入组432例患者，此样本量可为双侧χ²异质性检验提供约90%的检验效能，在显著性水平为0.05的标准下，能检测出两组之间 > 15%的ORR差异^[8]。

研究结果显示，2017年9月至2021年9月，该研究在意大利57个中心共入组435例患者。三药化疗强化组的ORR为75%（164/218），双药化疗对照组为78%（170/217），差异无统计学意义（OR=0.84，95% CI：0.54~1.31，P=0.442）；两组ETS率一致，均为59%（P=0.954），DoR分别为49%和46%（P=0.573），R0切除率为28%和32%（P=0.329）^[8]。经过60.2个月的中位随访后，三药化疗强化组较双药化疗对照组中位OS更长（41.1个月vs 33.3个月，HR=0.79，95% CI：0.63~0.99，P=0.049），而中位PFS比较差异无统计学意义（12.7个月vs 12.4个月，HR=0.95，95% CI：0.78~1.16，P=0.606）^[9]。

亚组分析显示，在转移病灶 > 1个者（HR=0.73，95% CI：0.54~0.98）、转移灶非局限于肝脏者（HR=0.72，95% CI：0.55~0.95）和未进行原发灶切除者（HR=0.71，95% CI：0.52~0.98）中，三药方案的OS获益更为明显^[9]。在安全性方面，三药化疗强化组和双药化疗对照组分别有69%（151/218）和57%（121/213）的患者出现3~4级不良事件。两组最常见3~4级不良事件包括中性粒细胞减少（32% vs 20%）、腹泻（23% vs 7%）、痤疮样皮疹（19% vs 29%）、口腔溃疡（7% vs 7%）、低血钾（7% vs 4%）和疲劳（7% vs 2%）^[8]。尽管三药化疗强化组的腹泻和中性粒细胞减少比例更高，但整体安全可控。

2 TRIPLETE研究结果讨论

TRIPLETE研究中三药联合方案未能改善ORR与PFS，但获得OS阳性结果。这一看似矛盾的现象揭示了在晚期结直肠癌不同治疗场景下，疗效评价标准与治疗强度之间复杂而深刻的关系。

2.1 OS作为终极终点的不可替代性与ORR的局限性

2025年8月，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）发布一份关于随机癌症药物试验中OS评估的指导原则草案^[10]。该草案明确强调，OS与生活质量是确认任何癌症治疗获益的唯一临床终点，并指出“在可行的情况下，应优先将OS作为主要终点”。

在临床研究实践中，由于OS观察周期长和易受后续治疗交叉干扰等客观限制，替代终点如PFS和ORR因能较早反映治疗活性而被广泛采用^[11]。而这些替代终点与OS的相关性并非总是一致的。既往经验表明，一些药物虽能显著改善ORR和PFS，却因未能转化为OS优势而受限。在一些肿瘤学研究中因过度依赖假定替代终点，部分药物获批后出现患者死亡率上升的情况。而OS作为兼具疗效与安全性属性的终极终点，能够及早捕捉这类潜在危害信号，为试验中途终止提供关键依据——例如，在FDA的建议下，多项骨髓瘤免疫治疗试验就因发现相关风险而提前终止^[12]。反之，TRIPLETE研究提示，即使短期疗效指标ORR和PFS差异无统计学意义，更强的治疗模式仍可能通过影响疾病后续进程，最终转化为生存获益。这一现象并非个例，在非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的多个关键免疫治疗临床试验中，均观察到OS显著改善而PFS或ORR改善有限甚至差异无统计学意义的情况^[13-15]。

从方法学角度看，一个合格的替代终点需满足严格验证条件，Prentice^[16]提出验证替代终点的操作标准，包括：无论干预措施如何，替代终点必须与真实临床终点相关联；且治疗对替代终点的效应应能反映治疗对临床终点的全部效应。此外，还开发荟萃分析等其他统计学方法来描述潜在替代终点与OS之间的关系^[17]。目前，多数早期终点尚未经受如此严格的层级验证。因此，即使研究以PFS或ORR作为主要终点，对OS的评估始终至关重要^[18]。

TRIPLETE研究中OS的阳性结果，尽管作为次要终点，但基于结果显示7.8个月的巨大差距（HR=0.79，样本量达435例）。笔者认为其带来的临床获益足以改变临床实践。

2.2 OS阳性原因分析

在不可切除的晚期肿瘤姑息治疗场景下，治疗的终极目标是延长患者的OS，OS的显著延长（41.4个月vs 33.3个月，HR=0.79）可能与肿瘤生物学改变和人群异质性相关。三药联合抗EGFR方案可能通过更强的细胞毒作用协同靶向抑制，其肿瘤退缩深度更强。TRICE研究也提示，虽然ORR和PFS没有差异，但三药化疗强化组DoR较双药化疗对照组更高（59.6% vs 55.0%，P=0.039）^[19]。且更深度的肿瘤退缩可能使肿瘤处于更长时间和更稳定的控制状态，有利于晚期肿瘤患者的后线治疗。这可能导致基于肿瘤大小的早期评估指标（ORR和PFS）无法充分反映治疗带来的长期疾病控制效益，从而与最终的OS获益出现分离。TRIPLETE研究结果显示，三药化疗强化组中位进展后生存期（postprogression survival, PPS；从首次疾病进展到任何原因死亡的时间）达24.6个月，双药化疗对照组为17.7个月（HR=0.79，P=0.062），虽差异未达统计学意义，但趋势明确^[9]。这说明强化治疗对肿瘤的“压制效应”确实持续至后线，而非仅局限于一线治疗阶段。其次，亚组分析一致显示，在转移灶 > 1个和存在肝外转移的患者中，三药方案的OS获益更显著。这部分患者代表肿瘤负荷更大和自然病程更具侵袭性的群体。双药方案可能仅能实现“维持”或“缓慢控制”，而三药强化方案则提供更强的“压制力”，从而更有效地扭转不良预后。这进一步体现三药化疗对控制肿瘤的优势。

2.3 ORR阴性结果的多元因素分析 2.3.1 人群基线与治疗目标的差异

在此之前，多项Ⅱ期研究探索三药联合抗EGFR单抗治疗mCRC患者的结果显示，该方案ORR显著高于历史双药化疗数据，包括德国的VOLFI研究^[20]、意大利团队的POCHER研究^[21]、本中心开展FOCULM研究^[22]和法国的UNICANCER PRODIGE-14研究^[23]等。TRIPLETE纳入的是广泛的、不可切除的姑息治疗人群，而FOCULM和VOLFI等研究聚焦于“潜在可转化”患者（通常为仅肝转移且体能状态更佳），治疗目标是追求极限缩瘤以创造手术机会。后者经过高度筛选，且治疗目标极度倾向于“肿瘤缩小”，更容易凸显三药的缩瘤优势，在异质性大的姑息治疗人群中，此优势被稀释。另外在入组人群中，TRIPLETE研究纳入约12%的右半结肠癌患者。此类患者对抗EGFR治疗反应不佳。同时，三药化疗强化组黏液腺癌比例更高（10% vs 4%）。该病理类型对化疗相对不敏感。非优势人群的纳入可能掩盖潜在的ORR获益信号。

2.3.2 改良方案的剂量强度、治疗毒性与疗效效应的关系

TRIPLETE研究采用的mFOLFOXIRI方案（伊立替康150 mg/m²，5-FU 2 400 mg/m²）相较于VOLFI和FOCULM等研究的剂量方案有所下调。这一旨在改善安全性的调整，可能在一定程度上削弱其在诱导肿瘤退缩（ORR）方面的优势。其次，TRIPLETE研究显示，三药化疗强化组≥3级不良事件发生率高于双药化疗对照组（69% vs 57%），特别是腹泻和中性粒细胞减少，导致更多的剂量调整，近90%的患者出现治疗延迟。此外，三药化疗强化组对比双药化疗对照组的总体相对剂量强度（relative dose intensity, RDI）为75% vs 81%，其中氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的RDI分别为75% vs 82%、72% vs 79%和76% vs 82%。这表明，在实际临床执行中，为管理毒性而进行的剂量调整与延迟，使得该方案的实际治疗强度显著低于理论设计。因此，实际治疗强度的降低，可能是导致三药化疗强化组在缩瘤效果（ORR）上未能显著超越已非常高效的双药化疗对照组的关键执行层面因素之一。

2.3.3 疗效评估方法学与数据收集的局限性

一方面，TRIPLETE研究采用RECIST 1.1标准评估疗效[该标准仅允许测量≤5个靶病灶（每个器官≤2个）]，而既往部分支持三药方案ORR优势的研究（如VOLFI研究）采用的是RECIST 1.0标准（测量≤10个靶病灶）。这种评估标准的差异可能导致三药方案对“非靶病灶”和“微转移灶”的缩减作用未被充分捕捉，进而低估其真实缩瘤效应，即ORR仅反映部分靶病灶的变化，却未能体现整体肿瘤负荷的下降。另一方面，研究缺少盲态独立中心评审评估ORR，仅由局部研究者进行疗效判定，可能存在评估偏倚，无法客观反映三药方案的实际缩瘤效果。此外，研究未收集患者疾病进展时的关键预后参数（如进展时的肿瘤负荷、体能状态和转移部位变化等），无法排除两组患者在疾病进展阶段的基线差异。这也间接导致ORR与OS的关联性分析缺乏足够数据支撑，进一步凸显ORR作为替代终点的局限性。

2.4 临床实践启示 2.4.1 为晚期一线治疗患者群体提供高级别循证支持

TRIPLETE研究为RAS/BRAF野生型晚期结直肠癌一线治疗中采用三药联合抗EGFR方案提供迄今最高等级的OS获益证据。此外，对于左半RAS/BRAF野生型mCRC，三药联合抗EGFR方案的实践需根据治疗目标精准界定。在转化治疗中，参考FOCULM等研究，力求足剂量、高强度执行，并为足量治疗配备积极的支持治疗（如一级预防性升白），从而争取手术机会。而在晚期一线姑息治疗中，可采用TRIPLETE式的改良剂量，但需通过优化支持治疗，尽力维持RDI，平衡疗效与耐受性。

2.4.2 倡导以OS为导向，加入多元疗效评价体系

TRIPLETE研究所揭示的ORR、PFS与OS之间的不一致性提示，早期替代终点与终极生存终点之间可能存在复杂的、非线性的关系。这强调，无论临床试验以何种终点为主要目标，都必须对OS进行审慎且充分的评估，并将其作为整体疗效评价中的核心部分。对于接受此类强化治疗的患者，临床疗效评估体系应趋向多元化与动态化。除传统ORR与PFS外，应更加关注缓解深度和循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的清除动力学。影像学评估（如ORR和PFS）主要反映宏观肿瘤负荷的变化，而ctDNA动力学能更早、更灵敏地反映微观残留疾病（minimal residual disease, MRD）的清除情况，可能成为预测长期生存的领先指标。在抗EGFR治疗中ctDNA早期下降可预测PFS^[24]。将ctDNA整合入RAS/BRAF野生型患者的三药联合抗EGFR单抗治疗筛选和疗效评估当中，有望减少异质性干扰，揭示三药方案在优势人群中的真实潜力，并为精准医学提供证据。

综上所述，TRIPLETE研究提示，在姑息一线治疗人群中mFOLFOXIRI方案联合抗EGFR单抗显示出显著的OS获益。此外，进一步通过优化支持治疗保障治疗强度，最终将方案的生存潜力转化为患者的切实生存获益。

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