2025, Vol. 40文章信息
- 王君澍, 王好甲, 黄小玉, 苗格, 张渊慈, 刘震雄, 赵晓迪, 王新
- Wang Junshu, Wang Haojia, Huang Xiaoyu, Miao Ge, Zhang Yuanci, Liu Zhenxiong, Zhao Xiaodi, Wang Xin
- 内镜黏膜下剥离术在早期胃癌治疗方面的研究进展
- Progress in research on endoscopic submucosal dissection in treatment of early gastric cancer
- 实用肿瘤杂志, 2025, 40(6): 521-529
- Journal of Practical Oncology, 2025, 40(6): 521-529
基金项目
- 国家自然科学基金面上项目(82173256);陕西省重点研发计划(2024SF-GJHX-04);消化系肿瘤整合防治全国重点实验室课题(CBSKL2022ZZ55)
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通信作者
- 王新, Email: wangx@fmmu.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2025-07-20
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2. 空军军医大学, 西京消化病医院, 国家消化系统疾病临床研究中心, 消化系肿瘤整合防治全国重点实验室, 陕西 西安 710032
2. State Key Laboratory of Holistic Integrative Management of Gastrointestinal Cancers and National Clinical Research Center for Digestive Diseases, Xijing Hospital of Digestive Diseases, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China
据2022年全球癌症统计报告显示，胃癌是全球第五大常见癌症和第五大致死癌症[1]。高发病率与死亡率使其成为全球公共卫生的重大威胁。我国为胃癌高发区，发病率与死亡率在恶性肿瘤中均居第3位。早期胃癌与进展期胃癌的预后差异显著：早期胃癌指局限于胃黏膜层或黏膜下层的癌变（无论淋巴结转移状态），5年生存率可 > 90%；而进展期胃癌（侵犯肌层或更深）的5年生存率 < 20%[2]。这一差异凸显了早期诊断与干预对改善患者生存预后的关键作用。
随着内镜技术的成熟，早期胃癌的治疗模式正从“外科手术为主”向“微创内镜治疗”转变。内镜治疗包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection, EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD），因其微创和高效的特点，已成为早期胃癌的重要治疗手段。大型人群数据分析证实，内镜治疗在西方早期胃癌患者中可获得与外科手术相当的长期癌症控制效果，且安全性良好[3]。大规模队列研究进一步显示，ESD治疗亚洲早期胃癌患者的5年总生存率高达97.1%[4]。其中，EMR适用于直径≤2 cm的病变，但受限于病变大小，分片切除可能增加残留或复发风险；而ESD通过专用器械对黏膜下层精准剥离，可完整切除≥2 cm或形态复杂的病灶，根治性更高，且能保留胃的完整结构与功能并减少创伤，逐渐成为早期胃癌的首选方案。
本文将围绕ESD的技术原理、适应证演变、分子标志物在早期胃癌淋巴结转移预测中的应用价值和个体化治疗策略选择等方面展开系统综述。
1 ESD的技术原理与核心优势ESD通过以下步骤实现肿瘤根治[5]：（1）标记与黏膜下注射，即在肿瘤边缘进行电凝标记，通过黏膜下注射生理盐水、甘油注射或透明质酸钠抬举病变；（2）黏膜切开，即使用Dual刀预切开后用尖端绝缘高频电刀（insulated tip electrosurgical knife, IT刀）或钩刀环形切开黏膜；（3）黏膜下剥离，即沿黏膜下层逐步剥离病灶，完整切除肿瘤及周围安全切缘；（4）创面处理，即电凝止血并封闭创面，预防迟发性出血或穿孔。通过这一系列规范化操作的精准实施，ESD得以充分发挥黏膜下层无淋巴管浸润的病理特性，实现肿瘤的完整切除。其核心优势主要体现在2个方面：在解剖学层面上，黏膜下层富含疏松结缔组织；就技术特点而言，ESD可完整切除直径 > 2 cm的病灶，整块切除（en bloc resection, EBR）率达90%以上，优于传统EMR。
2 ESD适应证的扩展与精准化 2.1 全球胃癌疾病负担与差异根据现有流行病学数据，全球胃癌疾病负担呈现显著地域差异。根据美国国立卫生研究院2025年统计数据，2015—2021年美国胃癌患者5年相对生存率约为37.9%，并且约36%的患者确诊时已处于晚期[6]。与之形成对比的是，韩国自2011年起胃癌的年龄标准化发病率（age-standardized incidence rate, ASIR）与年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rate, ASMR)呈持续下降趋势，至2022年已降至26.8/10万（ASIR）和5.7/10万（ASMR），且2018—2022年期间胃癌的5年相对生存率已达到78.4%[7]。日本近30年胃癌防控成效也较为突出。基于日本2024年癌症统计数据，日本男性胃癌年ASIR呈低速上升态势（年均增幅0.3%），女性群体增速相对较高（年均增幅3.2%），整体仍维持在相对可控区间。这一现象与该国长期推行的胃癌筛查体系（> 40岁人群筛查覆盖率 > 60%）和与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, HP）根除治疗的规范化管理密切相关。日本通过全民胃癌筛查计划，实现早期胃癌（Ⅰ期）占比达60%~70%，高于美国的20%~30%。同时2018—2022年监测数据显示男性胃癌死亡率年均微升0.23%，但1990—2022年长期趋势分析表明，经年龄标化后的死亡率以年均1.3%的幅度持续下降，反映出近30年综合防控措施的累积效果[8-9]。整体而言，胃癌发病率在东亚国家（中国、日本和韩国）呈现明显聚集性高位特征，而死亡率与发病率的空间分布存在一定异质性。在死亡率与发病率之比（mortality-to-incidence ratio, M/I）的国际比较中，日本（M/I=0.26）和韩国（M/I=0.24）的M/I低于中国（M/I=0.68）与美国（M/I=0.40），反映日韩对胃癌的控制效果较好[7]。值得注意的是，韩国与日本胃癌防控成效的取得与两国长期推行早期筛查和规范化治疗密切相关；而美国尽管医疗资源丰富，其胃癌生存率仍显著低于亚洲国家，可能与筛查覆盖率、HP感染控制、病理类型差异和医疗资源分配等多重因素交织相关。这一差异提示，早期胃癌的精准筛查与及时干预（如内镜下治疗）可能是改善预后的关键突破口[10]。
2.2 国际和国内诊疗指南依据近30年来，早期胃癌的诊疗方式逐渐脱离了单纯依靠医生经验的旧模式。各国研究者开始以临床研究数据和科学成果为依据，推动诊断和治疗朝着更规范和更科学的方向发展[11]。针对高风险人群的早期胃癌防控，美国胃肠病学会最新发布的《胃癌筛查和监测临床实践更新》提供了基于证据的实践框架。该指南强调，高质量内镜筛查是早期发现胃癌及癌前病变[如高级别异型增生（high-grade dysplasia, HGD）]的核心手段；对于确诊HGD或早期胃癌（尤其病灶 > 2 cm、凹陷型或溃疡型等高危形态）的患者，应优先考虑ESD，以提高根治性治愈率[12]。这一推荐为ESD在早期胃癌治疗中的规范化应用提供了关键依据。
ESD的适应证需综合考虑肿瘤特征、病理类型和患者全身状况。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）于2025年发布的胃癌临床实践指南（简称NCCN胃癌指南）明确将病理特征作为ESD选择的核心依据，提出“低风险-高风险”二分法：（1）低风险早期胃癌（无淋巴管-血管浸润、切缘阴性且分化良好）首选ESD/EMR；（2）高风险早期胃癌（存在淋巴管-血管浸润、切缘阳性或特殊病理类型如印戒细胞癌）建议追加外科手术或综合治疗。此外，指南新增分子标志物指导策略，为Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性患者提供靶向联合ESD的治疗选择[13]。整体而言，NCCN胃癌指南对ESD适应证的界定较为保守，更侧重术前病理评估的确定性。欧洲胃肠内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE）、欧洲幽门螺杆菌和微生物组研究组（European Helicobacter and Microbiota Study Group, EHMSG）和欧洲病理学会（European Society of Pathology, ESP）联合发布的《MAPS Ⅲ指南（2025）》在此基础上对于ESD手术指征的扩大适应证进行补充：黏膜下层浅层浸润（submucosa 1, SM1，浸润深度 < 500 μm）且无高危病理特征[5]。
日本胃肠内镜学会（Japan Gastroenterological Endoscopy Society, JGES）与日本胃癌协会（Japanese Gastric Cancer Association, JGCA）于2020年联合发布的《早期胃癌内镜黏膜下剥离术和内镜下黏膜切除术指南（第2版）》（简称JGES指南）对ESD的推荐更为积极：（1）明确推荐对绝对/扩展适应证使用ESD而非EMR，主要基于ESD更高的EBR率，可降低局部复发风险；（2）新增提出，局部复发的黏膜内癌（经初次ESD后）可纳入绝对适应证[14]。日本胃癌治疗指南（2025，第7版）进一步整合循证证据，适应证覆盖范围更加广泛，尤其在“扩大适应证”的界定上表现出灵活性，例如对部分未分化型肿瘤或伴溃疡的早期胃癌，在严格评估后仍可考虑ESD[15]。
中国抗癌协会（Chinese Anti-Cancer Association, CACA）胃癌整合诊治指南（2024精简版）立足中国人群特征，强调“防-筛-诊-治-康”整合医学模式，在康复管理方面创新性地引入中医调理和非药物疗法（如针灸和八段锦）用于患者术后的康复治疗[16]。在筛查体系方面，《中国胃癌早诊早治专家共识（2023版）》提出使用新型评分系统[年龄、性别、HP抗体、胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogen Ⅰ, PGⅠ）/PGⅡ和促胃液素-17（gastrin-17, G-17）]进行风险分层，联合其他检测（PG、G-17、胃癌相关抗原MG7和HP抗体）提升精准性[17]。
2.3 不同国际指南的核心差异分析 2.3.1 适应证广度JGES指南和日本胃癌治疗指南对ESD的适应证限制更宽松，尤其在未分化型肿瘤、伴溃疡病变和局部复发病例的接纳度上高于NCCN指南；后者因更强调术前病理风险的确定性，临床应用相对保守[13-15]。泛亚地区改编的欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）临床实践指南（2024版，简称Pan-Asian ESMO指南）在核心适应证方面完全沿用ESMO临床实践指南（2022版）的4项核心标准（表 1）；此外前者明确要求病变需符合巴黎分型0-Ⅱc或0-Ⅱb（浅表凹陷/平坦型），更强调内镜下形态特征[18-19]。
| 适应证分类 | JGES指南（第2版）[14] | 日本胃癌治疗指南（2025，第7版）[15] | NCCN胃癌指南（2025版）[13] | ESMO临床实践指南（2022版）[19] | 中国胃癌筛查与早诊早治指南（2022版）[20] | 中华医学会胃癌临床诊疗指南（2021版）[21] | CACA胃癌整合诊治指南（2024精简版）[16] |
| 绝对适应证 | （1）分化型，黏膜内癌（cT1a），UL0，直径≤2 cm。 （2）扩展至ESD的绝对适应证：分化型，黏膜内癌（cT1a），UL0，直径 > 2 cm；分化型，黏膜内癌（cT1a），UL1，直径≤3 cm。 （3）未分化型，黏膜内癌（cT1a），UL0，直径≤2 cm |
（1）分化型，UL0，肿瘤直径≤2 cm，浸润深度为黏膜内癌（cT1a）。 （2）分化型，UL0，肿瘤直径 > 2 cm，浸润深度为黏膜内癌（cT1a）。 （3）分化型，UL1，肿瘤直径≤3 cm，浸润深度为黏膜内癌（cT1a）。 （4）未分化型，UL0，肿瘤直径≤2 cm，浸润深度为黏膜内癌（cT1a） |
（1）原位癌（Tis）。 （2）黏膜内癌（T1a）：肿瘤直径≤2 cm（分化型）或≤1 cm（未分化型）。注：NCCN胃癌指南对未分化型和更大病变推荐更保守策略 |
极早期胃癌（T1a）：明确局限于黏膜层、高-中分化（G1-2）、直径≤2 cm且无溃疡 | （1）大体可见的分化型黏膜内癌（cT1a），不伴溃疡。 （2）肿瘤长径≤3 cm的大体可见的分化型黏膜内癌（cT1a），伴溃疡。 （3）肿瘤长径≤2 cm的未分化型黏膜内癌（cT1a），不伴溃疡 |
（1）无合并溃疡的分化型黏膜癌（cT1a）。 （2）病灶大小≤3 cm且有溃疡的分化型黏膜内癌（cT1a）。 （3）胃黏膜高级别上皮内瘤变 |
（1）直径 > 2 cm的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，不伴溃疡。 （2）直径≤3 cm的大体可见的黏膜内癌（cT1a），分化型癌，伴溃疡。 （3）直径≤2 cm的大体可见的黏膜内癌（cT1a），未分化型癌，不伴溃疡 |
| 扩大适应证 | 仅限分化型癌，需满足以下条件：内镜可治愈性eCura分级为C1等级[22]，符合绝对适应证的病变，在首次ESD/EMR后局部复发且为黏膜内癌者（pT1a） | 具有绝对适应证，初次治疗实施ESD或EMR，组织学类型为分化型癌，eCura分级为C1等级，之后出现肉眼可见的黏膜内癌（cT1a）的局部复发病变 | 未明确提及“扩大适应证”分类，但允许在严格选择下对部分T1b（SM1）病例尝试ESD（如无淋巴结转移证据、无血管/淋巴管侵犯和肿瘤直径较小等） | 符合扩展标准的早期胃癌（满足以下条件≤2项）： （1）高-中分化（G1-2）且无溃疡，直径不限； （2）高-中分化（G1-2）且有溃疡，直径≤30 mm； （3）低分化（G3）且无溃疡，直径≤20 mm；（4）黏膜下浅层浸润（SM1，< 500 μm） |
（1）符合绝对适应证的分化型黏膜内癌，初次ESD或EMR治疗后eCura分级为C1等级，局部复发后内镜下判断临床分期为cT1a的病变。 （2）肿瘤长径 > 2 cm的大体可见的未分化型黏膜内癌（cT1a），不伴溃疡 |
（1）病灶≤2 cm且无溃疡的未分化型黏膜内癌（cT1a）。 （2）黏膜下浸润深度≤500 μm且直径≤3 cm的分化型腺癌（cT1b） |
对于绝对适应证，初次ESD或EMR后判断内镜可治愈性为eCura C1，局部复发后内镜下判断为cT1a的病变；对于高龄（> 75岁）或服用抗血栓药物治疗的早期胃癌患者建议内镜下治疗 |
| 相对适应证 | 不符合绝对或扩大适应证，但患者因高龄或合并症无法手术时，可权衡利弊后选择ESD | （1）不符合绝对或扩大适应证的所有组织学类型。 （2）患者因高龄或严重合并症无法耐受手术。 （3）需充分告知淋巴结转移风险 |
仅限临床研究或特殊情况下使用（如患者拒绝手术且病灶局限） | 未明确提及，但强调需严格评估淋巴结转移风险后谨慎选择 | （1）伴有高危因素的低级别上皮内瘤变。 （2）病变可疑黏膜下浅层浸润，但内镜下评估困难，内镜切除或外科手术难以决策的患者。 （3）适应证以外的早期胃癌，但老龄，一般状况差或存在外科手术禁忌或拒绝外科手术的患者 |
对不符合绝对或扩大适应证但手术风险较大的患者，可将内镜切除作为相对适应证，应注意肿瘤残留和淋巴结转移风险 | |
| 关键区别 | 明确将原扩展适应证纳入绝对适应证范畴 | 适应证范围与JGES指南基本一致，但在病理分型上区分更明确 | 适应证范围最窄，强调病理分型（仅分化型）和病灶大小（≤2 cm） | 通过组织学扩展标准覆盖更广（如允许部分G3/SM1病变作为扩大适应证） | 适应证范围与日本胃癌治疗指南（2021，第6版）一致，但病理分型采用WHO消化系统肿瘤分类（2019年版），并区分分化型（乳头状腺癌和管状腺癌等）与未分化型（印戒细胞癌和低黏附性癌等）[20] | 对未分化型早期胃癌和高龄体弱患者的适应证更宽松，允许内镜治疗作为相对适应证 | 对高龄、复发患者和未分化型癌的适应证更宽松，体现个体化理念 |
| 共同原则 | （1）分化型优先。（2）无溃疡或溃疡瘢痕。（3）需保证整块切除。（4）术后病理强制垂直切片技术+ctDNA分子验证（针对弥漫型胃癌），确保准确评估黏膜下浸润深度和排除微转移灶（Pan-Asian ESMO指南要求）[18] | ||||||
| 注 JGES：日本胃肠内镜学会（Japan Gastroenterological Endoscopy Society）；NCCN：美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）；ESMO：欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology）；CACA：中国抗癌协会（Chinese Anti-Cancer Association）；ESD：内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection）；EMR：内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection）；SM：黏膜下层（submucosa）；WHO：世界卫生组织（World Health Organization）；ctDNA：循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA）；cT1a：黏膜内癌（术前诊断）；UL：发现溃疡（或溃疡瘢痕）；UL0：无溃疡或溃疡瘢痕；UL1：存在溃疡或溃疡瘢痕；Tis：原位癌；T1a：黏膜内癌；pT1a：黏膜内癌（组织病理学诊断）；cT1b：黏膜下浸润性癌（术前诊断）；T1b（SM1）：肿瘤浸润至黏膜下层浅层（SM1，即浸润深度距黏膜肌层下缘≤500 μm） | |||||||
JGES指南通过结合肿瘤大小、浸润深度和脉管侵犯等指标预测复发风险，指导后续监测或追加治疗；而NCCN指南更依赖术前分期（如内镜超声和CT）和病理类型（如分化程度）进行初始适应证判断[13-14]。ESMO临床实践指南（2022版）强调活检数量和世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分级，而Pan-Asian ESMO指南则根据巴黎分型整合形态学，形成更精细的浸润深度评估体系[18-19]。表 1示不同国际指南的核心差异[13-16, 18-22]。
3 黏膜内胃癌（intramucosal gastric cancer, IGC）淋巴结转移风险分层与未分化型早期胃癌治疗策略：东西方指南争议下的个体化决策在早期胃癌的治疗中，淋巴结转移风险是决定治疗方式的核心因素之一。NCCN胃癌指南更加保守，强调利用影像学证据（超声内镜/CT）排除淋巴结转移[13]。日本胃癌治疗指南（2025，第7版）主要依赖临床分期和内镜特征（有无溃疡和组织学类型）进行评估，但更强调术后病理的eCura系统分层（表 2）[15, 23]。
| 分级 | 条件 | 追加治疗建议 |
| eCura A（治愈性切除） | （1）无溃疡型，无论肿瘤直径，分化型为主，pT1a，HM0，VM0，Ly0。 （2）无溃疡型，< 2 cm，未分化型为主，pT1a，HM0，VM0，Ly0。 （3）溃疡型，< 3 cm，分化型为主，pT1a，HM0，VM0，Ly0。 （4） < 3 cm，分化型为主，pT1b（SM1），HM0，VM0，Ly0。 值得注意的是，如果条件（1）中的未分化成分长径 > 2 cm，或条件（4）中SM浸润部分存在未分化成分，则应定义为eCura C2 |
无需追加治疗 |
| eCura B（可能治愈） | 对于符合ESD扩大适应证的病变，在ESD后满足以下条件时，可归为eCura B：满足eCura A分级中的条件（3）或（4），且初次治疗和复发病灶再次切除的病灶累计直径≤3 cm | 需结合临床判断是否追加治疗 |
| eCura C（非治愈性） | （1）eCura C1：分化型癌行单次切除时，若水平切缘阳性或非整块切除，且不符合eCura A和B分级。 （2）eCura C2：不符合eCura A、B和C1任何1种情况的病变 |
强烈建议追加外科手术（证据C级） |
| 注 HM：肝转移（hepatic metastasis）；VM：垂直切缘（vertical margin）；Ly：淋巴浸润（lymphatic invasion）；SM：黏膜下层（submucosa）；ESD：内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection）；pT1a：黏膜内癌（组织病理学诊断）；pT1b1（SM1）：黏膜下浸润性癌（组织病理学诊断），指肿瘤浸润至黏膜下层浅层（SM1，即浸润深度距黏膜肌层下缘≤500 μm） | ||
日本指南允许SM1（黏膜下浸润深度≤500 μm）低危患者[无淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion, LVI）、分化型且直径≤3 cm（无溃疡）或≤2 cm（伴溃疡）]接受ESD，但NCCN胃癌指南认为SM1仍属黏膜下层浸润，需严格通过影像学检查排除淋巴结转移[13-15]。近年证据支持日本指南的合理性：一项纳入3 877例接受内镜切除（endoscopic resection, ER）后非治愈性切除的早期胃癌患者的meta分析显示，非治愈性ER后早期胃癌患者的淋巴结转移率为8.1%。淋巴管侵犯和LVI是淋巴结转移的最强风险因素，其次是血管侵犯、垂直切缘阳性、黏膜下浸润深度≥500 μm和肿瘤大小 > 30 mm。其中，黏膜下浸润深度≥500 μm（SM2）是非治愈性ER后淋巴结转移的独立高危因素（OR=2.14，95% CI：1.48~3.09）。这些结果支持在临床实践中，对于具有这些高风险因素的患者，应考虑追加手术治疗。特别是，黏膜下浸润深度≥500 μm（SM2）的患者应特别注意，因为其淋巴结转移风险显著增加[24]。一项纳入321例在组织学评估后被判定为非治愈性切除并接受追加手术的患者的回顾性分析显示，女性、LVI阳性和垂直切缘阳性是淋巴结转移的独立风险因素[25]。研究者基于上述风险因素，建立风险分层系统。SM1患者若同时存在LVI阳性或垂直切缘阳性，会被归入高风险组（总分≥2分），需追加手术；反之，若SM1患者无LVI且垂直切缘阴性，则可能属于低风险组（总分0或1分），可考虑随访或内镜治疗。目前，中日韩共识已趋向统一：SM1低危患者可谨慎选择ESD，但需充分知情同意并术后密切随访[14, 20, 25]。
3.2 未分化型早期胃癌（undifferentiated-type early gastric cancer, UD-EGC）的内镜治疗（从禁忌到有限放宽）UD-EGC（印戒细胞癌和低分化腺癌）因侵袭性强和淋巴结转移率高，传统上被视为ESD禁忌。但一项对日本JCOG1009/1010多中心试验的回顾性分析颠覆了这一认知[26]。该研究发现，在中位随访5.8年期间，198例行根治性ESD后的UD-EGC患者中4例（2%）发生异时性胃癌（metachronous gastric cancer, MGC），5年累积发病率为1.0%（95% CI：0.2%~3.3%）。一项基于1 863例符合扩大标准的UD-EGC患者（ESD组549例，手术组1 314例）的长期随访数据显示，倾向评分匹配校正后ESD组（n=400）与手术组（n=508）总生存率（RR=1.18，95% CI：0.60~2.32）与疾病特异性生存率（RR=4.23，95% CI：0.47~37.93）无差异，但ESD组无瘤生存率更低（RR=2.49，95% CI：1.42~4.35），且胃内复发风险增加（RR=11.25，95% CI：3.06~41.40），提示ESD可作为特定UD-EGC患者的有效选择，但需严格筛选适应证并加强术后监测[27]。研究者建议优先选择能规律接受内镜随访的患者，而非单纯依赖病理分型。基于此，JGES指南（第2版）放宽了未分化型的ESD适应证：允许直径≤2 cm、无溃疡、无LVI的未分化型cT1a患者接受ESD（需严格病理评估）[14]。但NCCN胃癌指南则仍持保守态度，建议仅在临床试验中考虑[13]。有学者系统综述UD-EGC非治愈性切除的临床决策，指出黏膜内纯未分化型胃癌在无脉管浸润、溃疡瘢痕且直径≤4 cm时，淋巴结转移风险可控（2.1%~2.4%），可实施密切随访；而混合型胃癌的未分化成分比例（> 50%）和黏膜下浸润深度（SM2）增加转移风险（OR=2.63）；研究进一步阐明，脉管浸润作为淋巴结转移的独立危险因素，其存在可使纯未分化型癌转移率从3.2%激增至57.1%[28]。近年研究显示，特定分子标志物可能为早期胃癌的淋巴结转移提供补充信息，从而有助于制定个体化治疗决策[29]。
4 IGC的ESD治疗决策：淋巴结转移风险评估与分子标志物的辅助应用 4.1 IGC的ESD治疗决策需结合淋巴结转移风险多维度评估IGC-Tis/T1a因淋巴结转移风险极低（< 1%），被JGES指南列为ESD首选适应证[14]。这得到一项大规模单中心回顾性研究的支持[30]。这一结论的前提是“低淋巴结转移风险”能为ESD的安全性和有效性提供保障。然而，临床实践中发现，即便同属早期胃癌，患者的个体差异（尤其是淋巴结转移相关风险因素）仍可能影响ESD的实际应用效果和后续预后，因此需将“淋巴结转移风险评估”贯穿于IGC的治疗决策中。
具体而言，IGC虽整体淋巴结转移风险低，但其内部存在不同亚组：部分患者可能因浸润深度增加、组织学分化程度差（如未分化型）或存在LVI等特征，实际淋巴结转移风险升高。一项多中心回顾性研究明确了浸润深度、分化类型、肿瘤直径、溃疡形态和LVI是淋巴结转移的独立风险因素，并显示无淋巴结转移者5年生存率达94.9%，而1~2个阳性淋巴结者降至88.5%，3~6个阳性淋巴结者为64.3%，> 6个阳性淋巴结者仅41.8%[31]。这类高风险亚组虽仍属IGC范畴，但ESD的绝对优势可能被削弱：淋巴结转移的存在会增加术后复发风险；近年研究指出，黏膜下纤维化（submucosal fibrosis, SMF）是影响ESD疗效和安全性的关键因素[32]。若肿瘤合并SMF，即纤维化组织韧性增加，导致剥离耗时延长，ESD操作难度加大，还可能进一步推高穿孔和出血等并发症发生风险[33-34]。此时，单纯依赖IGC的诊断不足以支撑ESD的决策，需结合浸润深度、分化类型和SMF程度等多维度评估。
有学者收集304例胃癌和癌前病变患者发现，随着浸润深度的增加，淋巴结转移率逐渐上升；多因素logistic回归分析显示，黏膜下层浸润（OR=3.427，95% CI：1.448~8.108）和组织学混合型（OR=36.407，95% CI：8.671~152.868）均是IGC淋巴结转移的独立危险因素[35]。这意味着即使肿瘤局限于黏膜内（Tis/T1a），若存在上述特征，其淋巴结转移风险可能已超出ESD的“低风险”阈值，此时转为外科手术可能更利于根治。对661例早期胃癌患者的生存分析研究显示，伴淋巴结转移的早期胃癌5年生存率仅为73.3%，远低于无转移者的96.6%[36]。这项研究从预后角度强调，对于IGC中的淋巴结转移高风险人群，若盲目选择ESD而忽视转移风险，可能导致治疗不足，影响长期生存。
综上所述，IGC被推荐为ESD首选的核心逻辑是低淋巴结转移风险，但这一结论需结合具体的淋巴结转移风险因素（如浸润深度、分化类型和SMF等）动态调整。临床中需通过超声内镜和病理活检等手段，精准识别IGC中的“真正低风险亚组”与“潜在高风险亚组”，从而在保证ESD疗效的同时，避免因忽视转移风险导致的预后不良。然而，传统的影像学检查和病理分析在发现肿瘤微小转移倾向时可能不够全面，分子标志物的应用能够为预测淋巴结转移风险提供更客观的生物学参考，使风险分层更趋向于精准化。
4.2 分子标志物的辅助应用对淋巴结转移风险的预测价值分子标志物的辅助应用在早期胃癌淋巴结转移预测中展现出重要价值，相关研究已从传统炎症指标拓展至多维度分子机制探索。
早期研究中，全身炎症标志物的优势已得到验证：相较于传统肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9），中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）对早期胃癌的诊断效能更优[37]。研究发现，UD-EGC患者NLR与PLR水平高于分化型组，淋巴结转移是UD-EGC的独立危险因素，推测NLR与PLR可能通过炎症-免疫失衡机制间接参与淋巴结转移的发生，提示外周血炎症标志物有望成为早期胃癌发生淋巴结转移的关键诊断依据[38]。尽管NLR与PLR的升高可能与炎症-免疫失衡机制相关，但其对淋巴结转移的预测价值仍需结合影像学（如超声内镜和CT）或术中探查进一步验证。
除炎症指标外，表观遗传与转录调控相关分子亦被证实与淋巴结转移密切相关。研究发现，circMTO1低表达、miR-3200高表达和磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（phosphatidylethanolamine binding protein 1, PEBP1）低表达与早期胃癌淋巴结转移和不良预后相关，揭示circMTO1低表达通过上调miR-3200并抑制其靶基因PEBP1形成circMTO1/miR-3200/PEBP1调控轴，促进早期胃癌淋巴结转移[39]。另一项研究显示，RNA甲基转移酶样3（methyltransferase like 3, METTL3）是胃癌患者预后的独立危险因素，可能通过调控m6A等RNA甲基化修饰影响胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力，从而促进淋巴结转移[40]。
血清蛋白与miRNA标志物的探索同样丰富了预测手段。CA125升高、CA19-9升高和miRNA-17-5p降低与早期胃癌术后淋巴结转移相关[41]。血清SRY盒转录因子9（SRY-box transcription factor 9, SOX9）水平在伴淋巴结转移的胃癌患者中较高；SOX9水平与淋巴结转移呈正相关，提示可作为预测淋巴结转移的重要生物标志物[42]。
在细胞分子机制层面，有研究收集200例接受D2胃切除术的早期胃癌患者进行多维度分析发现，分化簇44变异体6（cluster of differentiation 44 variant 6, CD44v6）高表达与淋巴血管侵袭相关（OR=4.520，95% CI：1.361~15.592），是早期胃癌淋巴结转移的独立预测因素[43]。通过免疫组织化学和分子生物学方法明确揭示，T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域分子3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecule 3, TIM-3）与泛素特异性肽酶39（ubiquitin-specific peptidase 39, USP39）的阳性表达与早期胃癌淋巴结转移呈正相关，而BRCA1相关蛋白1（BRCA1-associated protein 1, BAP1）的低表达与淋巴结转移密切相关[44]。另一项回顾性研究发现，原钙黏附蛋白10（protocadherin 10, PCDH10）低表达和Neuritin与E-cadherin高表达可能是胃癌淋巴结转移的潜在分子标志物；检测三者表达有助于胃癌早期诊断和预后评估[45]。
近年来，有研究通过多光子成像技术量化早期胃癌肿瘤微环境中的胶原特征并利用LASSO回归筛选出6个关键特征值；这些特征与淋巴结转移风险呈正相关（OR=5.470，95% CI：3.315~9.026），联合临床病理因素构建的预测模型为个体化治疗提供高精度工具[受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUROC）=0.955][46]。上述这些多维度研究逐步揭示早期胃癌淋巴结转移的分子机制，但尽管分子标志物在预测淋巴结转移中展现出潜力，其临床应用仍面临以下挑战：（1）假阳性风险，即分子标志物阳性仅提示转移可能性，需结合影像学（如内镜超声和CT）或术中探查确认；（2）异质性干扰，胃癌分子分型复杂（如混合型组织学），单一标志物难以覆盖所有亚型；（3）治疗过程中标志物水平可能随肿瘤负荷变化，需动态评估。
5 结语与展望ESD历经数十年发展，已从早期胃癌治疗的“补充疗法”逐步进阶为“首选方案”，其在保留胃功能、降低创伤和提高患者生活质量方面的优势已被大量临床研究证实。不同的国际指南通过对淋巴结转移风险分层和分子标志物辅助评估等维度的探索，推动ESD从“分化型黏膜内癌”向“部分低危未分化型、SM1浸润和局部复发病例”延伸，逐步覆盖更广泛的早期胃癌亚组。然而，当前ESD的临床应用仍面临许多挑战：不同地区指南在适应证广度、病理评估标准和淋巴结转移风险判断上的差异，提示需更多高质量循证医学证据推动共识；SM1浸润和未分化型肿瘤等“灰色地带”的治疗决策，仍需结合肿瘤生物学行为与患者个体特征动态调整。总体而言，ESD的发展正从“经验主导”迈向“精准时代”，随着技术革新、分子机制突破与指南共识的完善，其在早期胃癌治疗中的核心地位将进一步巩固，为更多患者带来生存获益与生活质量的提升。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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