肝癌是一种具有高度恶性和显著地理差异性的实体肿瘤，主要包括肝细胞癌和胆管细胞癌2种主要类型。该病起病隐匿，进展迅速，早期症状不典型，确诊时多已进入中晚期，严重威胁人类生命健康^[1-2]。在中国，2020年肝癌发病率在癌症中排名第5位，标化发病率为18.20/10万，死亡率排名第2位，标化死亡率为17.20/10万^[3]。据估计，中国约有20%的人口患有各种类型的肝病，其中最突出的是乙型肝炎和丙型肝炎^[4]。由于中国实施乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）全国免疫计划，乙型肝炎相关肝癌的发病率开始下降。中国肝癌高发的主要原因包括HBV与丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染、长期酗酒、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）、黄曲霉毒素摄入和不健康生活方式等因素^[5]。尽管近年来中国在乙型肝炎疫苗推广、肝病管理和公共卫生体系建设方面取得显著进展，肝癌的总体发病率和死亡率仍呈现复杂的动态变化趋势。

1 资料与方法 1.1 数据来源

本研究数据来源于全球疾病负担研究2021（Global Burden of Disease Study 2021, GBD 2021）数据库。GBD 2021数据库由美国华盛顿大学健康指标与评估研究所牵头组织，联合全球众多研究机构合作开展，提供1990—2021年全球204个国家和地区的369种疾病和伤害的发病率、死亡率、伤残调整寿命年和健康预期寿命等核心健康指标，数据按年龄、性别、地区和时间等多维度进行系统估计，具有较高的代表性与可比性^[6]。

从GBD 2021数据库中提取1992—2021年中国肝癌相关的流行病学指标：发病数、死亡数、粗发病率、粗死亡率及其年龄标准化率（age-standardized rate, ASR）包括标化发病率和标化死亡率。计算各指标的变化率。变化率=（2021年指标值-1992年指标值）/1992年指标值×100%。ASR计算采用直接标准化法^[7]，其中标准人口采用GBD 2021数据库的标准人口。

1.2 年龄-时期-队列（age–period–cohort, APC）模型

采用APC模型分析年龄、时期和出生队列对1992—2021年中国肝癌发病率和死亡率变化的影响^[8-9]。APC模型基本形式：ln(R_ijr) = ln(y_ijr/n_ijr) = u + α_i + β_j + γ_r + ε，其中，i为第i个年龄组，j为第j个时期组，r为第r个出生队列组，R为发病率或死亡率，n为人口数，y为发病例数或死亡例数，μ为常数项，α为年龄效应，β为时期效应，γ为出生队列效应，ε为随机误差。年龄分为15~19岁、20~24岁、25~29岁、30~34岁、35~39岁、40~44岁、45~49岁、50~54岁、55~59岁、60~64岁、65~69岁、70~74岁、75~79岁、80~84岁、85~89岁和90~94岁共16组。时期分为1992—1996年、1997—2001年、2002—2006年、2007—2011年、2012—2016年和2017—2021年共6组。出生队列根据“出生队列=时期-年龄”由年龄组和时期组推算获得，根据模型输出结果，出生队列以队列中点年份表示，队列中点为1902、1907、1912……，直至2002年，每5年递增，共分为1897—1906年至1997—2006年共21组。以50~54岁年龄组、2002—2006年时期组和1947—1956年出生队列为参考组，计算其他组相对于参考组的率比（rate ratio, RR）^[10]。采用Wald χ²检验评价可估计函数。以P < 0.01为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 1992年与2021年中国肝癌疾病负担及其变化趋势

1992—2021年，中国肝癌的发病数和死亡数呈上升趋势（表 1）。总人群肝癌发病数由1992年的101 392例上升至2021年的196 637例，增长93.94%；死亡数由98 179例增长至172 068例，增长75.26%；粗发病率从8.41/10万上升至13.82/10万，增长64.33%；粗死亡率从8.14/10万上升至12.09/10万，增长48.53%。然而，标化发病率由10.48/10万下降至9.52/10万，下降9.16%，标化死亡率由10.48/10万下降至8.35/10万，下降20.32%。男性肝癌发病数增长94.01%，死亡数增长72.16%，粗发病率与粗死亡率分别增长66.11%和47.41%，但标化发病率和标化死亡率分别下降4.14%和16.61%。女性肝癌发病数增长93.73%，死亡数增长83.42%，粗发病率增长62.61%，粗死亡率增长53.88%，标化发病率下降17.54%，标化死亡率下降24.84%。

2.2 1992—2021年中国肝癌发病率的APC模型分析

在相同出生队列中，中国肝癌的发病率随年龄增加呈现上升的趋势，总人群和女性分别在85~89岁年龄组达到峰值，分别为74.70/10万和55.03/10万，男性在90~94岁年龄组达到峰值为117.90/10万（图 1）。以2002—2006年为参照，时期效应显示，总人群发病RR由1992—1996年的1.10升至1997—2001年的1.12，再降至2007—2011年的0.97，2012—2016年回升至1.03，2017—2021年为1.00；男性由1992—1996年的1.06升至1997—2001年的1.11后波动式下降至2017—2021年的1.02；女性由1992—1996年的1.24总体波动式下降至2017—2021年的0.93。在整个出生队列组间，不同性别人群队列RR整体均呈现波动式下降趋势，其中总人群的发病RR整体从0.91降至0.47，男性人群从0.67降至0.52，女性人群从1.10降至0.30。

2.3 1992—2021年中国肝癌死亡率的APC模型分析

中国肝癌死亡率随年龄增加而上升，均在90~94岁年龄组达到峰值，总人群、男性和女性分别为81.40/10万、141.53/10万和59.56/10万，男性各年龄组死亡率均高于女性（图 2）。以2002—2006年为参照，死亡率时期RR显示，总人群由1992—1996年的1.14降至2017—2021年的0.88；男性由1992—1996年的1.09升至1.13后下降至2017—2021年的0.89；女性由1992—1996年的1.28总体下降至2017—2021年的0.84。出生队列效应显示，总人群和男性死亡RR在1922—1931年出生队列达到较高水平分别为1.22和1.23，后下降至1997—2006年出生队列的0.31和0.35；女性死亡RR由1897—1906年出生队列的1.34整体波动下降至1997—2006年出生队列的0.20。APC模型的Wald χ²检验显示，总人群、男性和女性肝癌发病和死亡风险的年龄、时期和出生队列效应趋势变化的差异均具有统计学意义（均P < 0.01，表 2）。

3 讨论

1992—2021年中国肝癌的发病数和死亡数呈增长趋势，但标化发病率和标化死亡率呈下降趋势，提示我国肝癌总体疾病负担有所缓解^[11]。人口老龄化推动发病数和死亡数上升，而中国在乙型肝炎防控、公共卫生改善和早筛早诊方面取得的成效促进人群实际风险下降。

性别分层结果显示，女性的标化发病率和标化死亡率降幅均大于男性，说明女性人群在肝癌防控中获益更多。APC模型结果揭示，肝癌的发病率和死亡率均随年龄增加而上升，发病率在总人群和女性中于85~89岁组达到峰值、在男性中于90~94岁组达到峰值，死亡率在各性别人群中均于90~94岁组达到峰值。时期效应显示，女性发病和死亡风险下降更明显；出生队列效应显示，较近的出生队列，各性别人群发病和死亡风险总体下降，女性下降幅度更明显，反映新生代人群受益于公共卫生干预和社会环境改善。

在性别差异方面，男性发病率始终高于女性，可能与男性在吸烟、饮酒及HBV感染等危险因素方面的暴露水平较高以及雄激素对肿瘤发生和发展的促进作用有关^[12-13]，也可能与女性雌激素对肝脏的保护作用有关^[14]。此外，男性死亡率也高于女性，可能与男性在肝癌风险因素暴露上的累积效应和性别激素差异对肝癌生物学行为的影响相关^[15]。

1992—2021年APC模型结果显示，中国肝癌发病率和死亡率均随年龄增加而增加，表明年龄是肝癌发病的重要影响因素之一^[16]。这一趋势可能与肝癌较长的潜伏期、慢性病毒性肝炎的演进过程和老年人群免疫功能减弱等因素密切相关^[14], 此外，老年人群仍是肝癌死亡的主要负担群体，可能与该人群基础肝病病程较长、合并症多和治疗反应较差等因素有关^[17]。

在时期效应上，调整年龄和出生队列后，1992—2021年期间总人群肝癌发病风险呈波动下降，女性下降更为明显。这一进展主要得益于中国乙型肝炎疫苗的大规模推广接种、黄曲霉毒素的控制和早期筛查技术的进步^[18]。预防策略与医疗条件的优化也使肝癌发病风险降低^[19]。2002年起乙型肝炎疫苗纳入国家免疫规划后，儿童HBV感染率显著下降，肝癌发病风险也随之降低^[18]。饮食安全状况的改善、健康意识的提升和肝炎抗病毒治疗覆盖率的提高等进一步促进肝癌发病风险的改善^[20]。中国肝癌死亡时期RR在总人群和男性中呈先升高后下降趋势，在女性中则总体下降，提示女性在该阶段更受益于肝癌防控措施^[20]。这一趋势可能与乙型肝炎疫苗普及、女性健康意识提升及肝病早期管理和医疗可及性改善等密切相关^[21]。

在出生队列效应方面，肝癌发病和死亡RR在较近的出生队列中总体下降。中国建立和发展了城乡医疗保障制度。新中国成立初期，中国建立职工医疗保障制度^[22]。随着城镇职工医疗保险制度的逐步完善和农村合作医疗保障制度的建立，我国居民的医疗可及性不断提高。20世纪50年代起，全国范围内开展大规模的爱国卫生运动，通过清除垃圾、修建厕所、改造水井、疏浚水道和填埋污水池等措施，明显改善城乡居民的住房条件、饮食安全、水源卫生和整体公共卫生环境，从而在一定程度上降低包括肝癌在内的多种疾病风险^[23]。随着社会经济发展、健康教育普及、居民健康意识提高和营养状况改善，近期出生队列的肝癌发病和死亡风险进一步降低。

本研究数据基于GBD 2021数据库，具有可比性与代表性；采用APC模型，有效识别不同维度因素对肝癌负担的影响。本研究存在一定的局限性：（1）GBD 2021数据库数据依赖于多种来源模型估算，可能与真实流行情况存在差异；（2）尽管APC模型可解析年龄、时期和出生队列效应，但共线性问题可能影响参数估计的准确性；（3）本研究未能对不同病因（如乙型肝炎和酒精性肝病等）所致肝癌进行亚组分析。

综上所述，我国肝癌死亡率呈现年龄和性别差异，总体死亡风险随时间和出生队列的推移而下降，且女性改善更为显著。这一趋势不仅表明我国在肝癌防治方面取得积极进展，也提示未来仍需加强老年人群的肝癌管理，关注男性高风险群体，同时巩固既有的公共卫生成效，继续推动肝炎防控、早筛早诊与精准治疗策略，进一步降低肝癌的死亡负担。

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