实用肿瘤杂志   2024, Vol. 39 Issue (3): 209-218 本刊论文版权归本刊所有,未经授权,请勿做任何形式的转载

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陈薪如, 周彩存
Chen Xinru, Zhou Caicun
肺癌内科治疗临床研究十年回顾和现状
Clinical trials in medical treatent of lung cancer: a ten-year review and current landscape
实用肿瘤杂志, 2024, 39(3): 209-218
Journal of Practical Oncology, 2024, 39(3): 209-218

通信作者

周彩存,E-mail:caicunzhoudr@163.com

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收稿日期:2024-04-19
肺癌内科治疗临床研究十年回顾和现状
陈薪如 1, 周彩存 2     
1. 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科, 上海 200433;
2. 同济大学附属东方医院肿瘤科, 上海 200123
摘要:肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁人类健康。近10年来,随着精准医学时代的到来,肺癌治疗格局已发生翻天覆地的变化。多项围术期免疫或靶向治疗相关的临床研究的公布让更多早期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者有望实现肿瘤“治愈”。此外,免疫治疗及靶向治疗也让更多晚期NSCLC患者有望实现“慢病化”。多种新型药物的研发,如抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)、免疫双抗及肿瘤疫苗等百花齐放,进一步提高了抗肿瘤治疗疗效。本文将对近10年肺癌内科治疗领域的重要研究进行回顾,并根据目前治疗现状探讨未来发展方向。
关键词肺癌    靶向治疗    免疫治疗    
Clinical trials in medical treatent of lung cancer: a ten-year review and current landscape
Chen Xinru 1, Zhou Caicun 2     
1. Department of Medical Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University, Shanghai 200433, China;
2. Department of Medical Oncology, Shanghai East Hospital, School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200123, China
Abstract: Lung cancer remains the leading cause of cancer-related death, posing a serious threat to human health. Over the past decade, with the advent of the era of precision medicine, the landscape of lung cancer treatment has dramatically changed. A series of clinical trials related to perioperative immunotherapy or targeted therapy help to cure early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). The application of immunotherapy and targeted therapy provides opportunities for patients with advanced NSCLC to achieve long-term survival. Additionally, a variety of new drugs, such as antibody-drug conjugates (ADCs), immune bispecific antibodies, and tumor vaccines, are expected to enhance the anti-tumor effectiveness. This article reviews important clinical trials in the field of lung cancer medical treatment over the past decade and discusses future directions based on the current treatment landscape.
Key words: lung cancer    targeted therapy    immunotherapy    

肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤严重威胁人类健康。纵观近10年肺癌治疗格局的改变,如靶向治疗和免疫治疗等的推陈出新,让越来越多的肺癌患者看到长生存及治愈的希望。本文将分别从早期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)、局部晚期NSCLC、晚期NSCLC及小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)这4个角度评述近10年肺癌治疗领域的重要临床研究,并根据目前治疗现状探讨未来发展方向。

1 NSCLC 1.1 可手术切除NSCLC的治疗

近30年来,解剖性肺切除(包括肺段、肺叶或全肺)及系统性淋巴结清扫是早期NSCLC的标准术式。肺癌辅助顺铂评估协作组(lung adjuvant cisplatin evaluation,LACE)荟萃分析确立了术后辅助化疗的标准地位,然而完全切除的Ⅱ~ⅢA期及部分有高危因素的ⅠB期NSCLC经辅助化疗后5年生存率仅提高5.4%[1]。随着靶向及免疫治疗在新辅助和术后辅助中的应用,可切除早期NSCLC的治疗格局已发生翻天覆地的变化。目前围术期治疗模式主要有3种:术前新辅助治疗、术后辅助治疗及新辅助+手术+辅助治疗。

1.1.1 新辅助免疫治疗

新辅助治疗的目的是通过缩小肿瘤提高手术可操作性及R0切除率并消灭微小转移灶。CheckMate 816是首个评估程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂纳武利尤单抗用于ⅠB~ⅢA期可切除NSCLC患者新辅助治疗的关键性Ⅲ期随机对照临床研究[2]。主要研究终点为病理完全缓解(pathological complete response,pCR)和无事件生存期(event free survival,EFS)双终点,总生存期(overall survival,OS)为主要次要终点。最新研究结果显示,免疫联合化疗组和单纯化疗组的pCR率分别为24.0%和2.2%;患者的中位EFS分别为31.6个月和20.8个月(HR=0.63,95% CI:0.43~0.91)。免疫联合化疗组pCR率较单纯化疗组提高近10倍。这对患者的生存获益是十分有利的。从安全性上看,免疫联合化疗组并未对手术产生不利影响。虽然新辅助治疗让一部分患者获益,但未来仍需筛选最具潜力的新辅助治疗人群(特别是更早期的Ⅰ和Ⅱ期患者)及优化新辅助治疗方案(方案选择和治疗周期等),为患者制定更加个体化的治疗方案。

1.1.2 辅助免疫治疗

辅助免疫治疗的里程碑是IMpower-010研究。其是全球首个针对ⅠB~ⅢA期NSCLC开展的术后辅助免疫治疗临床研究[3]。程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂阿替利珠单抗首次证实与安慰剂组比较可提高PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者的无瘤生存时间(disease free survival,DFS),分别为未达到(not reached,NR)和35.3个月(HR=0.66),然而在PD-L1阴性组未看到显著差异。PEARLS/KEYNOTE-091研究则是另一项评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于完全切除的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者术后辅助免疫治疗的Ⅲ期临床研究[4]。中期分析结果显示,帕博利珠单抗较安慰剂组延长了11.6个月的DFS(HR=0.76)。目前两种药物均已被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)获批NSCLC术后辅助免疫治疗适应证。术后辅助免疫治疗的最佳人群及辅助免疫最佳疗程这一系列问题也需要更多的研究数据来回答。

1.1.3 新辅助免疫+手术+辅助免疫治疗

2023年三项重磅的“夹心饼”治疗模式临床研究的报道开启了围术期NSCLC免疫治疗长生存探索的新格局(表 1[5-7]。在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)首次亮相的KEYNOTE-671研究评估了可切除的Ⅱ~ⅢB期NSCLC帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在术后单药辅助免疫治疗的疗效[5]。作为唯一同时把EFS和OS作为主要终点的临床研究,KEYNOTE-671研究的结果具有里程碑意义。联合治疗组显著延长了患者的中位EFS(47.2个月 vs 18.3个月,HR=0.59,P < 0.000 01)和OS(NR vs 52.4个月,HR=0.72,P=0.005 17)。AEGEAN研究则是另外一项评估度伐利尤单抗作为可切除的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者的围术期免疫治疗的Ⅲ期临床研究,主要终点中化疗联合度伐利尤单抗组及化疗组的中位EFS分别为NR和25.9个月(HR=0.68)[6]。此外,由中国学者发起的NEOTORCH研究再次证明了特瑞普利单抗围术期免疫治疗在Ⅲ期可切除NSCLC患者中显著的EFS获益(HR=0.40)[7]。期待未来更长的随访数据揭示围术期免疫治疗的EFS能否转换为OS获益,让更多的早期NSCLC患者实现“治愈”。

表 1 三项可切除NSCLC围术期免疫治疗研究的结果汇总 Table 1 Summary of three perioperative trials of immunotherapy for patients with resectable NSCLC
研究内容 KEYNOTE-671[5] AEGEAN[6] NEOTORCH[7]
入组人群 Ⅱ~ⅢB期(N<3) Ⅱ~ⅢB期(N<3) Ⅱ~ⅢB期(N<3)
免疫治疗 帕博利珠单抗 度伐利尤单抗 特瑞普利单抗
新辅助
  试验组 4个周期化疗+免疫治疗 4个周期化疗+免疫治疗 3个周期化疗+免疫治疗
  对照组 4个周期化疗+安慰剂 4个周期化疗+安慰剂 3个周期化疗+安慰剂
术后辅助
  试验组 13个周期免疫治疗 13个周期免疫治疗 1个周期化疗+免疫治疗后续贯13个周期免疫治疗
  对照组 13个周期安慰剂 13个周期安慰剂 1个周期化疗+安慰剂后续贯13个周期安慰剂
主要研究终点 EFS和OS EFS和pCR EFS和MPR
中位EFS* 47.2个月 vs 18.3个月(HR=0.59) NR vs 25.9个月(HR=0.68) NR vs 15.5个月(HR=0.40)
中位OS* NR vs 52.4个月(HR=0.72) / NR vs 30.4个月(HR=0.62)
pCR* 18.1% vs 4.0% 17.2% vs 4.3% 24.8% vs 1.0%
MPR* 30.2% vs 11.1% 33.3% vs 12.3% 40.2% vs 21.0%
注  N:淋巴结;EFS:无事件生存期(event free survival);OS:总生存期(overall survival);pCR:病理完全缓解(pathological complete response);MPR:主要病理缓解(major pathological response);NR:未达到(not reached);*试验组 vs 对照组
1.1.4 新辅助靶向治疗

靶向治疗在晚期NSCLC中有效率高,若提前用于早期NSCLC新辅助治疗能否提高手术R0切除率及降低术后复发率并转化为OS获益是目前越来越多研究探索的重点。EMERGING-CTONG 1103研究比较了术前厄洛替尼和吉西他滨联合卡铂新辅助治疗在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变的ⅢA~N2期NSCLC中的疗效。结果显示,厄洛替尼组显著提高中位无进展生存时间(progression free survival,PFS;21.5个月 vs 11.4个月,HR=0.39,P < 0.001),但遗憾的是两组OS比较,差异无统计学意义(42.2个月 vs 36.9个月,HR=0.83,P=0.513)[8]。NEOS研究是另一项评估奥希替尼新辅助治疗Ⅱ~ⅢB期EGFR突变型NSCLC患者的疗效的Ⅱ期临床研究,结果提示,客观有效率(objective response rate,ORR)为71.1%,pCR率为3.6%[9]。基于Ⅱ期研究结果,目前Ⅲ期neoADAURA研究正在进行中,预计2024年第3季度首次公布中期分析结果,期待后续结果为新辅助靶向治疗提供更多的循证医学证据[10]

1.1.5 辅助靶向治疗

EVIDENCE评估了一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)埃克替尼与标准辅助化疗用于Ⅱ~ⅢA期伴EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究[11]。结果显示,埃克替尼组较化疗组的中位DFS延长(47.0个月 vs 22.1个月,HR=0.36,P < 0.000 1),达到了主要研究终点。基于此,埃克替尼国内获批Ⅱ~ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗适应证。ADAURA研究则评估了三代EGFR-TKI奥希替尼在NSCLC术后辅助治疗中的作用[12]。结果显示,奥希替尼较安慰剂组提升了Ⅱ~ⅢA期患者的中位DFS(65.8个月 vs 21.9个月,HR=0.23,P < 0.001),5年OS率达85%;在全组人群(ⅠB~ⅢA期)中,奥希替尼组的中位DFS为65.8个月,5年OS率达88.0%。这是目前唯一一项在术后靶向辅助治疗领域取得OS阳性结果的Ⅲ期临床研究,也标志着靶向治疗无法根治肿瘤的时代终结。ALINA研究是一项评估ⅠB~ⅢA期间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性NSCLC患者术后接受阿来替尼辅助治疗的关键性Ⅲ期临床研究。在2023年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,EMSO)会议上首次报道了最新研究结果。与化疗组比较,阿来替尼辅助治疗可提高患者的中位DFS(NR vs 41.3个月,HR=0.24,P < 0.000 1)[13]。截至目前,OS数据尚不成熟,无新的不良安全事件报道。

1.2 不可手术切除局部晚期NSCLC治疗

局部晚期NSCLC约占所有患者总数的30%,同步放化疗(chemoradiotherapy,CRT)是从20世纪90年代就被确立的不可手术局部晚期NSCLC的标准治疗。直到2017年PACIFIC研究[14]及2022年GEMSTONE-301[15]研究的公布,不可手术局部晚期NSCLC的治疗模式才彻底改变。研究结果显示,同步或续贯CRT后予以度伐利尤单抗或舒格利单抗免疫巩固治疗能改善患者的预后。其中PACIFIC研究达到了PFS和OS的双终点,使得42.9%的患者实现了“临床治愈”。但CRT后免疫巩固治疗患者的PFS仅16.9个月,获益有限。既往基础研究提示放疗与免疫治疗具有协同作用,因此孕育而生的Ⅲ期随机对照PACIFIC-2研究首次探索了度伐利尤单抗同期与CRT联合再进行度伐利尤单抗巩固治疗的疗效及安全性。然而在2024年欧洲肺癌大会(European Lung Cancer Conference,ELCC)更新的最终结果显示,同步度伐利尤单抗未能改善患者的PFS和OS。因此,免疫同步模式是否值得进一步推崇值得深思。未来研究方向还可通过寻找更强巩固治疗模式如免疫与其他新型药物结合来强化巩固免疫疗效。

1.3 晚期驱动基因阴性NSCLC治疗 1.3.1 一线治疗

含铂双药化疗是既往晚期NSCLC治疗的基石,但患者5年OS率仅5%。ECOG4599[16]及BEYOND研究[17]分别在西方人群和中国人群中证实,含铂化疗基础上联合贝伐珠单抗能提高患者的PFS和OS。目前国内外开展的多种免疫检查点抑制剂相关的临床研究,如PD-1和PD-L1单抗等,力证免疫治疗时代让更多的患者实现长生存。化疗联合免疫治疗是目前晚期NSCLC数据最充分并且获益人群最广的标准一线治疗方案,无论PD-L1表达阳性还是阴性的患者均能从中获益。两项全球多中心Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189[18]和KEYNOTE-407[19]分别评估了帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗在晚期非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC患者一线治疗中的疗效,奠定了免疫联合化疗在晚期驱动基因阴性NSCLC中的一线治疗地位。在KEYNOTE-189研究中,两组患者5年OS率分别为19.4%和11.3%;在KEYNOTE-407研究中,两组患者5年OS率分别为18.4%和9.7%。纵观两项研究结果,患者5年OS率从化疗时代的5%跃升至近20%。此外,多项国产PD-1抑制剂,如替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗和信迪利单抗等均通过上述类似研究设计快速完成中国人群数据验证,已在中国获批适应证。KEYNOTE-024[20]和KEYNOTE-042[21]研究则是分别在PD-L1阳性人群中进行的免疫单药临床研究。在最新的5年随访数据中显示,KEYNOTE-024研究中PD-L1≥50%人群中使用帕博利珠单抗治疗的患者5年OS率达31.9%;而KEYNOTE-042研究中PD-L1≥1%人群5年OS率为16.6%。“Chemofree”的双免模式更是引领晚期NSCLC治疗走向了“去化疗”时代。其中以CheckMate-227为代表双免临床研究在2023年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)会议上也报道了随访6年生存数据[22]。结果显示,在PD-L1≥1%与 < 1%人群中接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗的患者6年OS率均优于化疗组,均提高近2倍。除了免疫单克隆抗体,目前已有多种不同作用机制的双特异性抗体如抗PD-1/细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抗体或抗PD-1/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抗体等正在进行Ⅲ期临床试验,期待后续结果的公布。

1.3.2 二线及后线治疗

在化疗时代,多西他赛是晚期NSCLC含铂化疗失败后的标准二线治疗方案。CheckMate-017和CheckMate-057研究奠定了纳武利尤单抗在晚期NSCLC二线治疗中的标准地位。两项研究中纳武利尤单抗的5年OS率分别为12.3%和14.0%;而多西他赛的5年OS率为3.6%和2.1%[23]。此外,ALTER 0303研究的公布给晚期NSCLC三线治疗带来了新的突破[24]。安罗替尼作为多靶点TKI与安慰剂组比较,提高了患者的中位PFS(5.4个月 vs 1.4个月,P < 0.000 1)和中位OS(9.6个月 vs 6.3个月,P=0.001 8)。目前化疗联合免疫治疗是晚期NSCLC标准一线治疗方案。在一线免疫耐药后的治疗是临床亟待解决的难题,急需创新治疗方案来提高这部分患者的生存。对于免疫耐药的患者主要的策略包括:化疗、化疗联合抗血管生成药物和新型抗肿瘤药物。其中新型药物的研发是目前克服免疫耐药最有前景的治疗策略。抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂,以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞内发挥抗肿瘤作用。TROPION-Lung01研究评估人滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2,TROP2)ADC药物Dato-DXd对比多西他赛治疗经治局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性[24]。在2023年ESMO会议上公布了最新结果,与多西他赛比较,Dato-DXd延长了患者的中位PFS(4.4个月 vs 3.7个月,HR=0.75,P=0.004),OS数据目前尚不成熟。

1.4 晚期驱动基因阳性NSCLC治疗 1.4.1 EGFR点突变

EGFR是NSCLC中最常见的突变靶点,其在亚裔人群中的发生率高达40%~60%。IPASS研究[25]和OPTIMAL研究[26]确立了一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在晚期EGFR敏感突变NSCLC中的一线治疗地位。随后CONVINCE研究证实国产埃克替尼的类似疗效并获批中国上市[27]。上述一代EGFR-TKI治疗的ORR为60%~70%,中位PFS为7~12个月。Lux-lung 3和Lux-lung 6两项研究则明确了二代EGFR-TKI阿法替尼在EGFR突变NSCLC中一线治疗的地位[28]。此外,在Lux-lung 2/3/6研究的事后分析结果显示,阿法替尼治疗EGFR罕见突变(G719X/L861Q/S768I)NSCLC患者的ORR为71%,中位PFS为11个月[29]。因此,阿法替尼在2018年被FDA批准用于EGFR罕见突变人群的治疗。但无论是口服一代还是二代TKI,几乎所有患者最终会面临耐药的难题。T790M突变是最常见的耐药机制之一,因此研发了能克服T790M突变的三代EGFR-TKI奥希替尼。在AURA3研究中,奥希替尼与对照组化疗比较,无论是ORR还是PFS均更优[30]。基于该项研究,奥希替尼被批准用于EGFR-T790M突变NSCLC的二线治疗。FLAURA研究则是将奥希替尼提前到一线治疗地位,并与一代EGFR-TKI进行了头对头比较[31]。结果证实,一线奥希替尼能延长患者的中位PFS(18.9个月 vs 10.2个月,HR=0.46,P < 0.001)和中位OS(38.6个月 vs 31.8个月,HR=0.80,P=0.046),并且能降低52%的脑转移进展或死亡风险。因此,奥希替尼目前已成为一线优选治疗方案。后续,FURLONG研究[32]及AENEAS研究[33]采用类似研究设计证实了国产三代EGFR-TKI伏美替尼和阿美替尼在EGFR突变NSCLC患者中的卓越疗效并获批上市。EGFR-TKI联合治疗有望进一步提高单药治疗疗效,改善患者预后。FLAURA2研究是首个探讨三代奥希替尼联合化疗一线治疗晚期EGFR敏感突变NSCLC的随机对照Ⅲ期临床研究[34]。结果显示,奥希替尼联合化疗组及奥希替尼单药组中位PFS分别为25.5个月和16.7个月(HR=0.62),并且近期ELCC公布了最新的OS结果,两组分别为NR和36.7个月(HR=0.75)。埃万妥单抗是靶向EGFR和细胞间质上皮转化因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-MET)的双特异性抗体。MARIPOSA研究评估了埃万妥单抗+拉泽替尼对比目前标准一线奥希替尼在EGFR敏感突变NSCLC患者中的有效性和安全性研究[35]。研究结果显示,两组ORR分别为86.0%和85.0%,中位PFS分别为23.7个月和16.6个月(HR=0.7)。

目前EGFR突变阳性晚期NSCLC一/二代EGFR-TKI耐药后无T790M突变或三代EGFR-TKI耐药后的标准治疗是进行化疗或化疗联合抗血管生成治疗,但整体有效率不高。如何提高这部分患者的治疗疗效仍是目前临床面临的难题。从目前已经公布的两项EGFR-TKI耐药后化疗联合免疫治疗的Ⅲ期临床研究KEYTNOTE-789[36]和CheckMate-722[37]看,化疗联合免疫治疗在TKI耐药后的疗效相当有限;即使是在三药基础上联合贝伐珠单抗的IMpower151研究的最终结果也显示,四药联合方案未能改善EGFR/间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)靶向耐药后患者的中位PFS(8.5个月 vs 8.3个月,HR=0.86)[38]。新型药物的研发有望突破靶向耐药后的治疗瓶颈。MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗(四药)、埃万妥单抗+化疗(三药)和单纯化疗(二药)三种给药方案在奥希替尼耐药后的EGFR突变晚期NSCLC患者中的有效性[39]。研究达到双重主要终点,四药和三药方案均较化疗改善PFS,分别为8.3个月、6.3个月和4.2个月(四药HR=0.44,三药HR=0.48;P < 0.001)。此外,ADC药物如靶向TROP2、间质上皮转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)和人表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3,HER3)等在EGFR-TKI耐药人群中也已展示出积极的疗效,但这些研究多为Ⅰ/Ⅱ期临床研究,指导临床实践仍需Ⅲ期研究进行验证。

1.4.2 EGFR 20插入突变(EGFR ex20ins)

EGFR ex20ins是EGFR非经典突变中最常见的类型,发生率约占所有非经典突变类型的50%。传统的EGFR-TKI对其响应差,因此,含铂类化疗是EGFR ex20ins一线标准治疗方案。近期发表结果的PAPILLON研究有望改写EGFR ex20ins突变晚期NSCLC一线治疗新格局[40]。该研究评估了化疗联合埃万妥单抗对比单纯化疗在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC中的疗效和安全性。结果显示,两组ORR分别为73%和47%;与单纯含铂化疗比较,联合治疗组延长患者的中位PFS(11.4个月 vs 6.7个月,HR=0.40,P < 0.000 1)。2024年3月1日,FDA批准埃万妥单抗联合化疗在EGFR ex20ins局部晚期或转移性NSCLC中的一线治疗适应证。此外,在后线治疗中,莫博赛替尼及我国自主研发的舒沃替尼也显示出一定的疗效,未来更多药物将惠及这部分小众患者。

1.4.3 ALK

ALK融合在NSCLC中阳性率为3%~7%。自2011年PROFILE 1014研究的公布,第一代ALK-TKI克唑替尼成为首个获批靶向药物,打破晚期ALK阳性NSCLC患者仅能使用化疗的局面[41]。但由于克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的PFS较短且中枢神经系统(central nervous system,CNS)复发率高等原因,后续二代和三代的ALK-TKI逐渐崛起。ALEX研究是成功确立二代ALK-TKI阿来替尼在晚期ALK阳性NSCLC一线治疗中的标准地位的关键性Ⅲ期临床研究。与克唑替尼组比较,阿来替尼组患者中位PFS接近3年(34.8个月 vs 10.9个月,HR=0.43,P < 0.000 1),5年OS率达62.5%,并降低CNS转移进展风险达84%(HR=0.16,P < 0.000 1)[42]。此外,获批一线治疗的二代ALK-TKI还有塞瑞替尼、布格替尼及国产新药恩沙替尼和伊鲁阿克等。劳拉替尼是三代ALK-TKI。与一/二代ALK-TKI比较,劳拉替尼对已知的ALK耐药突变具有更广泛的覆盖范围,并具有良好的CNS渗透力。CROWN研究在晚期ALK阳性NSCLC患者中将劳拉替尼与克唑替尼进行一线治疗的头对头比较,在最新的更新数据中显示,在随访长达36.7个月时,劳拉替尼组患者的中位PFS为NR,而克唑替尼组患者的中位PFS为9.3个月(HR=0.27)[43]。作为“钻石突变”,目前众多有效药物使得ALK阳性NSCLC成为“慢性病”指日可待。

1.4.4 ROS proto-oncogene 1(ROS1)

ROS1基因融合在NSCLC中阳性率为1%~2%。Ⅰ期PROFILE 1001研究[44]和单臂Ⅱ期OO12-01研究[45]均显示出克唑替尼在ROS1基因融合阳性NSCLC中的疗效,ORR为71.7%~72%,中位PFS为15.9~19.3个月。基于上述两项研究,克唑替尼分别在FDA和国内获批用于ROS1融合阳性晚期NSCLC的一线治疗适应证。恩曲替尼是目前获批的第二款靶向ROS1的TKI。在ALKA-372-001/STARTRK-1/STARTRK-2合并分析中显示,恩曲替尼治疗的ORR为67.1%,中位PFS为15.7个月,颅内ORR为79.2%[46]。瑞普替尼是新一代ROS1抑制剂。TRIDENT-1研究显示,瑞普替尼一线治疗的ORR为79%,中位PFS达35.7个月[47]。此外,瑞普替尼对既往ROS1-TKI耐药后出现G2032R突变的患者也有效,ORR达59%。基于这项研究结果,FDA于2023年11月15日批准瑞普替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC。

1.4.5 转染时重排(rearrangement during transfection,RET)

RET基因融合在NSCLC中阳性率约1%~2%。2017年,一项对全球多中心RET注册库进行的数据回顾性分析结果显示,在165例RET融合阳性NSCLC中,化疗患者的ORR为52%,中位PFS仅6.6个月[48]。既往对于RET融合阳性NSCLC的患者曾尝试多激酶抑制剂(如卡博替尼和凡德他尼等),但因疗效较差及不良反应较大均未能在临床普及,因此更需要精准的靶向治疗药物。RET抑制剂的成功研发使RET融合阳性NSCLC患者预后得到极大改善。塞普替尼是首个靶向RET的小分子TKI。全球和中国Ⅰ/Ⅱ期关键研究LIBRETTO-001和LIBRETTO-321研究显示,塞普替尼对RET融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗ORR分别为84.0%和91.0%,中位PFS分别为22个月和NR[49]。基于前期卓越的疗效,近期公布的关键性Ⅲ期随机对照LIBRETTO-431研究首次将塞普替尼与标准含铂双药化疗±帕博利珠单抗进行头对头比较显示,塞普替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者的ORR为84%,并延长患者中位PFS达24.8个月[50]。LIBRETTO-431研究为RET抑制剂一线应用提供了重要的循证医学证据,进一步巩固了塞普替尼的一线治疗地位。普拉替尼是第二款FDA获批上市的RET抑制剂,基于既往ARROW研究结果[51],目前已在FDA和中国获批上市用于RET融合阳性晚期NSCLC一线和后线的治疗。

1.4.6 V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog,BRAF)

BRAF基因突变在NSCLC中发生率约为1.5%~3.5%,其中V600E突变占所有突变类型的50%。既往一项篮子试验VE-BASKET研究显示,BRAF抑制剂单药维莫非尼治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC患者的ORR为37.1%,中位PFS仅6.5个月[52]。单药BRAF抑制剂治疗效果有限。BRF113928研究是一项Ⅱ期临床研究,对比达拉非尼(BRAF抑制剂)+曲美替尼(MEK抑制剂)双靶组合与达拉非尼单药在治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC中的疗效[53]。结果显示,双靶组合治疗初治BRAFV600E患者的ORR达63.9%,中位PFS达14.6个月,中位OS达24.6个月。目前双靶方案已获批晚期BRAFV600E突变NSCLC一线治疗适应证。

1.4.7 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)突变

KRAS基因突变在NSCLC中突变比例可达25%。长期以来,由于KRAS蛋白的生物学特性,KRAS一度被认为是“不可成药”的靶点。然而,近年来,随着研发技术的进步,针对KRASG12C等靶点的药物的出现开启了KRAS精准靶向治疗的大门。索托拉西布是一种口服KRASG12C抑制剂,CodeBreaK 200研究作为关键性Ⅲ期研究评估一线化疗联合免疫治疗失败后的KRASG12C突变阳性NSCLC患者中索托拉西布对比多西他赛的疗效[54]。结果显示,两者ORR分别为28.1%和13.2%,中位PFS为5.6个月和4.5个月(HR=0.66,P=0.001 7)。阿达格拉西布(adagrasib)是另外一款针对KRASG12C的抑制剂。KRYSTAL-1研究结果显示,阿达格拉西布治疗既往接受标准治疗后进展的KRASG12C突变晚期NSCLC患者的ORR为42.9%,中位PFS为6.5个月[55]。此外,目前国内首个获批临床的KRAS G12D抑制剂HRS-4642在2023年ESMO大会上报道了首次人体试验结果,展示出可耐受的安全性和令人鼓舞的疗效[56]

1.4.8 HER2

Trastuzumab-deruxtecan(DS-8201,T-DXd)是目前FDA唯一获批的用于治疗HER2突变肺癌的抗HER2 ADC药物,象征着HER2突变这一罕见靶点在肺癌领域成功迈向精准治疗时代。DESTINY-Lung 02研究中,T-DXd二线及后线治疗HER2突变NSCLC患者表现出卓越的临床疗效;5.4 mg/kg剂量治疗组的ORR为49%,中位PFS达到9.9个月,疗效与6.4 mg/kg剂量治疗组相当[57]。目前,探索T-DXd对标准治疗(帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类)用于一线治疗HER2突变的晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究也正在全球范围内展开(DESTINY-Lung 04),期待后续结果的报道。

1.4.9 MET

MET基因变异主要包括MET基因14跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过度表达等。目前多款靶向MET的药物不断被研发并应用于临床,其中靶向MET 14跳跃突变的有克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼等[58]。此外,晚期EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI耐药后继发MET扩增时,联合MET-TKI的方案有望提高患者疗效。

2 SCLC治疗

除了极小部分Ⅰ期(T1~2N0M0)SCLC能接受根治性切除外,局限期SCLC(limited-stage SCLC,LS-SCLC)仍以化疗联合放疗为主。而自20世纪80年代以来,以铂类为主的化疗一直是广泛期SCLC(extensive-stage SCLC,ES-SCLC)的标准一线治疗方案。免疫治疗时代终结了持续30余年的依托泊苷联合铂类作为ES-SCLC一线治疗唯一选择的历史。IMPOWER-133[59]和CASPIAN研究[60]的公布引领了ES-SCLC治疗的突破性进展。纵览这两项研究结果显示,在联合免疫治疗后患者的中位OS较化疗组均提高近2个月。基于这两项研究的结果,阿替利珠单抗和度伐利尤单抗先后获FDA批准,联合标准依托泊苷+顺铂/卡铂化疗推荐作为晚期ES-SCLC新的一线标准治疗。ASTRUM-005研究是评估PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在ES-SCLC中疗效的Ⅲ期随机对照临床研究。最终结果显示,斯鲁利单抗组中位OS达到15.4个月,较安慰剂组的10.9个月延长4.5个月(HR=0.63)[61]。基于该项研究,斯鲁利单抗获批ES-SCLC一线治疗适应证。

目前美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)将托泊替康和鲁比卡丁列为复发≤6个月的首选二线药物,但疗效仍然有限。许多正在研发中的新型治疗药物包括靶向CD3/Delta样配体3(delta-like ligand 3,DLL3)的双特异性抗体和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制剂等将改变SCLC的治疗格局,有望改善SCLC患者的生存及预后。

3 总结与展望

肺癌10年治疗格局大变迁,从化疗时代走向精准靶向治疗及免疫治疗时代,让更多的早期肺癌患者实现肿瘤治愈,晚期患者实现长生存。一系列创新药物在研发中(如ADC、免疫双抗和肿瘤疫苗等),以期通过“强强联手”实现更好的抗肿瘤效果,最大程度地造福患者。正如诗词“路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索”,如何更好地对患者进行全程化管理及探索个性化治疗模式需要经历漫长而艰难的探索之路。

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