实用肿瘤杂志   2020, Vol. 35 Issue (5): 383-386 本刊论文版权归本刊所有,未经授权,请勿做任何形式的转载

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郑雷
走出胰腺癌认识五大误区,优化胰腺癌个体治疗
实用肿瘤杂志, 2020, 35(5): 383-386

作者简介

郑雷(1971-), 男, 美籍华人, 教授, 博士, 从事胰腺癌临床研究
郑雷  约翰霍普金斯大学医学院肿瘤及外科系教授,胰腺癌卓越中心主任,肝胆胰多学科实验中心主任,肿瘤外科科研训练项目负责人,肿瘤免疫治疗及微环境研究的学科带头人。1996年毕业于中国协和医科大学八年制,获M.D.学位。期间在浙江医科大学肿瘤所(现为浙大肿瘤所)郑树教授和中国医学科学院强伯勤院士的共同指导下,在浙医肿瘤所完成以“大肠癌的抑癌基因的筛选研究”为题目的医学博士论文。其后,在美国德克萨斯大学李文华教授的指导下进行抑癌基因的研究,论文在Molecular Cell、Nature和Proceedings of National Academy of Science等杂志发表,获Ph.D.学位。此后在美国洛克菲勒大学(Rockefeller University)Robert Roeder教授及现已为浙江大学医学院特聘教授骆严的指导下进行细胞周期特异性的基因转录调控的博士后研究,文章在Cell上发表后被选为当年度10篇最重要的文章之一,也成为肿瘤代谢微环境领域的一项开拓性研究成果。2003~2006年间在爱因斯坦医学院长岛犹太人医院(现为Northwell医疗系统)内科住院医师训练。2006~2009年间在约翰霍普金斯医院进行肿瘤科及消化肿瘤科专科训练。是American Board of Internal Medicine(ABIM)认证的内科医师和肿瘤科医师。现在在美国约翰霍普金斯医学院从事医疗、科研和教学工作。曾任及现任美国华裔血液及肿瘤学专家协会会长及理事会理事、美国癌症研究联合会(American Association for Clinical Research, AACR)大中华地区专家顾问组主席、美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)教育委员会委员、美国消化学会(American Gastroenterology Association,AGA)胰腺专业理事和中国临床肿瘤协会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)海外专家委员会秘书长。为《胰腺癌年鉴》(Annals of Pancreatic Cancer)的创刊主编.

通信作者

郑雷, E-mail:lzheng6@jhmi.edu

文章历史

收稿日期:2020-08-25
走出胰腺癌认识五大误区,优化胰腺癌个体治疗
郑雷     
美国约翰霍普金斯医学院胰腺癌精准医学卓越中心, 美国 马里兰州 巴尔的摩 21287
关键词胰腺癌    误区    手术    化疗    个体化治疗    
 

胰腺导管腺癌是一种很重要的恶性肿瘤[1],发病率尽管不高,但呈上升趋势;而死亡率居高不下,目前在欧美已是排在第3位的肿瘤死亡原因2。胰腺导管腺癌一直是很难治疗的肿瘤。但很多肿瘤研究和临床工作者并没有意识到:胰腺癌从多种角度来看都是非常典型的肿瘤,其分子病理发生和发展进程、遗传因素的影响、肿瘤微环境的特点以及多学科诊治的必要性都让其成为整个肿瘤学科里不可忽视的标准命题[1, 3-4]。所以,很多肿瘤研究者觉得要攻破胰腺癌需要独辟蹊径,这样就产生很多误区。

第1个误区产生在20世纪80年代,认为胰腺癌手术难做,因为手术难做,所以术后复发率高,没有多少益处,做还不如不做。其实,那时候胰腺癌手术的问题是在于围手术期的高死亡率[5]。美国约翰霍普金斯医院的John Cameron医师当时也就做过10台左右的Whipple手术,觉得这不是手术技术问题,而是系统性问题;要改变系统性问题就是要做外科系的主任[6-8]。所以被任命为外科主任后,他一心一意做胰腺手术,把胰腺手术的围手术期的处理从主治医师、住院医师到护士的工作都做了系统性的调整并规划了一系列准则,把Whipple手术的围手术期死亡率从40%下降到2%以下,从而奠定了手术在胰腺癌治疗当中的核心地位[9]。很多人都以为Whipple是Cameron教授发明的,其实他对Whipple手术本身几乎没有做任何实质性改进,也从来没有想要做任何改进。在这个过程中,Cameron教授确实是育人无数,用Whipple手术来传递手术的基本功,有40多位学生先后担任各大教学医院的外科主任。他把围手术期系统处理的理念传播到整个外科系统。由此可见,胰腺癌手术很重要,但技术的提高却不会提高胰腺癌的预后,而建立起一个完整的诊治护理团队,不断提高这个团队的专业素质和合作力,才会提高胰腺癌的预后。这个团队从一开始的外科医师、麻醉师、手术室的护士、重症监护室的医护人员、病房的住院医师及护士,扩大到今天的包括放射科、放疗科、化疗科、病理科、营养科和疼痛科等在内的一个多学科胰腺癌专业团队[10-12]

胰腺癌的第2个误区是认为胰腺癌因为预后很差,治疗不应该很激进;如果很激进的话,患者获益并不高。其实这是一个错误的认识。正因为胰腺癌是很难治的肿瘤,患者症状很明显,发展迅速,正需要激进的治疗来控制疾病的进程,缓解症状,从而提高患者的生活质量[13]。事实上,胰腺癌首个被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的化疗药物吉西他滨(gemcitabine)就是因为提高了患者的生活质量而被批准的[14]。之后,虽然复合化疗方案的毒性高于吉西他滨,在临床试验中却从来没有显示患者的生活质量因此降低[13]。这多半是因为通过控制肿瘤生长,复合化疗更好减轻了患者症状,从而提高了患者的生活质量。所以在临床实践中,一定要依据循证医学所提供的证据来选择化疗,而不是轻易选择一种不良反应小的化疗组合。不良反应小的化疗方案在某些患者中也会起效,而且通常起效之后肿瘤应答的程度可以和标准化疗方案一致,但这不表明起效的概率是一样的。采取标准的化疗组合是使患者对化疗应答的概率提高到最高程度。这对胰腺癌患者很重要,因为患者如果不应答,可能就会丧失了治疗时机。

胰腺癌的第3个误区是认为胰腺癌治疗效果不好,要个体化治疗,所以要独辟蹊径。其实要想个体化选择某一个治疗方法,必须要有很多方法供选择,对胰腺癌而言,目前还没有这个条件。其实胰腺癌对目前标准化疗的应答率是和很多预后较好的肿瘤类似的,只是应答的时效短,很快就会耐药。所以真正的个体化治疗,在现阶段就是优化治疗方案,使每例患者能耐受化疗,同时有最长的应答时效。这需要仔细琢磨每例患者的特点,因人而异地调整剂量,选取患者能最长时间耐受的剂量;同时要熟悉每种化疗药物,对什么样的剂量不失效应要有把握。还有一个个体化治疗的途径就是通过多学科诊疗来优化诊治过程,最大程度地让患者受益于各种治疗方法,但又不因为接受某种治疗而受害。追求精准医学其实还是个过程,而不是现有目标。目前胰腺癌并没有一个被证明有效的靶向治疗或免疫治疗,即使有,也只是胰腺癌被附带批准为适应证,比如微卫星不稳定性胰腺癌适用于免疫检查点抑制剂的治疗[15-16]。所以对胰腺癌,一方面要想到靶向治疗和免疫治疗,即不能用这些治疗替代化疗,也不能等到患者的终末期再尝试一下;而是应该早做准备,积极推荐患者参与临床试验。在临床试验不存在时,要等其他治疗模式已采用并且已优化之后再采用。比如靶向和免疫治疗就是维持治疗的一个很好的治疗模式[17]。所以胰腺癌的个体化治疗就是个体“优化”治疗,其实这是所有肿瘤的治疗原则,这在前文讨论第1个误区时就提到了,胰腺癌不是异类,是恶性肿瘤的极致典型。

对胰腺癌认识的第4个误区是认为胰腺癌的预后都很差。这个基本是对的,但在治疗之后就不见得对了。胰腺基本没有所谓的早期,因为即使是Ⅰ~Ⅱ期的胰腺癌一样有很高的术后复发率,而Ⅲ期患者基本已无治愈的可能性。但是,每位肿瘤科医师可能都会有遇到一些患者(无论是Ⅰ期还是Ⅳ期)有长期的生存。这说明胰腺癌的生物学特性决定胰腺癌的预后,也同样是胰腺癌的生物学特性决定其对治疗的敏感性及治疗后的预后。所以胰腺癌临床工作者,无论是内科医师还是外科医师,都不要高估自己的能力,胰腺癌的生物学特性是“King”,而治疗方法是“Queen”。这个同样是所有肿瘤的原则,也就是“Biology is the King”[18]。从另一个角度讲也就是不能轻言放弃,要给每例患者(每个“King”)1个机会;只要患者可以耐受治疗,就应该尝试。这种尝试要针对胰腺癌的生物学特性,如化疗要多长时间,是停药还是继续,是按原剂量继续还是改为维持治疗,这些都没有相关指导,也不太可能作临床试验去循证,需要医师去优化每例患者的治疗。优化的1个原则是总是想想每个治疗方式对患者的受益是否高于风险:当从1个治疗模式转为另1个治疗模式时是否受益高于风险;采取1个受益不确定的治疗模式时是否会剥夺患者受益于1个益处明确的治疗模式。例如,当局部晚期患者受益于化疗时,是继续化疗还是手术治疗需要考虑:对于原先无法接受手术治疗的患者,如果化疗使患者受益,就要坚持下去,因为更多的化疗只会增加手术机会[19-21]

对胰腺癌的认识还有1个更大的误区,就是认为胰腺癌的早期转移决定其是系统性疾病,所以要先进行系统治疗。这个认识本身是对的,但在实践中却落入误区。避免落入误区需要有1个前提条件:胰腺癌有很好的系统治疗方式。但可惜的是,化疗是唯一被证明有效的系统性治疗方式。化疗虽然应答率高,但时效短,耐药产生快,所以如果对所有患者采用新辅助化疗,尤其是化疗周期次数较多,患者产生耐药,有可能会剥夺某些患者受益于手术的机会。另外,如果对可切除胰腺癌患者进行较短时间的化疗,新辅助化疗一旦开始,会造成术前和术后≥3个月时间内无法接受更多化疗,这个空窗期比先进行手术再进行辅助化疗的时间间隔要长≥1个月,肿瘤转移复发的可能性大大增加[22-23]。这与临床医师对临界期和局部晚期肿瘤进行新辅助化疗的意义不一样;那个新辅助化疗可增高手术的成功率,患者无论如何都可以通过手术来获益19-20。所以这里还有1个适用于所有肿瘤诊治的原则,就是“无作为”不一定是“Do No Harm”。不采用恰当的治疗模式反而是有害的,只不过是让其他治疗模式来“为害”而已。

今天,我们庆祝《实用肿瘤杂志》创刊主编郑树教授的90岁寿辰,也是在彰显她给这本杂志定下的精髓,这个精髓就在“实用”这2个字。笔者在胰腺癌诊治领域工作时间不长,但对“实用”这2个字体会很深,就是要尽可能地走出误区,把从书本上、从前辈中和从同行里学到的知识和经验实实在在地应用到对患者的诊治上,使每例患者个体受益程度最大化和最优化。

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