实用肿瘤杂志   2020, Vol. 35 Issue (4): 310-313 本刊论文版权归本刊所有,未经授权,请勿做任何形式的转载

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郭瑞臣
抗肿瘤生物类似药的发展与临床应用
实用肿瘤杂志, 2020, 35(4): 310-313

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郭瑞臣(1955-), 男, 山东高唐人, 教授, 主任药师, 博士生导师, 从事临床药学和临床药理学研究.

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收稿日期:2020-06-25
抗肿瘤生物类似药的发展与临床应用
郭瑞臣     
山东大学齐鲁医院临床药理科, 山东 济南 250012
摘要:生物药疗效确切,临床应用广泛,在肿瘤治疗领域占有重要地位。随着早期生物制剂的专利逐渐到期,为降低药物支出,生物类似药的研发备受关注。生物类似药被定义为与原研药高度相似、但不完全相同的生物制剂,其研发过程与小分子的化学仿制药存在巨大区别。在肿瘤治疗领域,单抗类生物类似药的研发如火如荼,有望在未来优化临床决策与患者治疗选择,增加药物可及性。本文就抗肿瘤生物类似药的研究、特点、应用及发展趋势进行综述,以期为其合理、经济和有效使用提供依据。
关键词肿瘤/药物疗法    生物类似药    贝伐珠单抗    适应证外推    免疫原性    治疗/应用    

近年来,随着大量生物原研药的专利保护逐渐到期、市场需求的不断扩大以及开发研究技术的飞速发展,生物类似药的发展与临床应用成为制药企业、医疗机构和肿瘤患者争相关注的热点。生物类似药有效性和安全性肯定,价格优势明显,其上市与应用有助于降低治疗费用,推动药品价格良性竞争,增加药物的可及性,为医师和患者提供更多治疗选择。肿瘤领域因治疗费用昂贵,成为生物类似药开发的重点,迄今国内外已有多个抗肿瘤生物类似药相继上市。

本文就抗肿瘤生物类似药的研究、特点、应用及发展趋势进行阐述,以期为其合理、经济和有效使用提供依据。

1 生物类似药概述 1.1 生物类似药的定义

目前,不同国家对生物类似药的定义各不相同,尚未统一,但大同小异。我国国家食品药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)于2015年颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》将生物类似药定义为在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药(通常指原研产品)相似的治疗性生物制品[1]

1.2 生物类似药的特征[2] 1.2.1 生物类似药与参照药高度相似

生物药的固有属性决定,即使同一参照药的同一批次内或不同批次间,都可能存在非活性成分的细微差异,如碱基变异体数量和典型多糖谱等。因此生物类似药与参照药只能“高度相似”,允许存在不影响临床安全性和有效性的微小差异。

1.2.2 生物类似药与参照药临床意义相同

生物类似药与参照药肩负同样使命,具有相同功能,临床表现,即安全性和有效性无差异。

1.2.3 生物类似药生产过程复杂

生物类似药的生产和纯化过程复杂,从DNA载体和重组细胞系选择,到发酵过程、纯化方案和制成制剂,所有步骤都十分复杂且具有独特性。

1.2.4 生物类似药的审批十分严格

生物类似药与其他药品具有同样的质量、安全和疗效标准,与新生物制品具有同样的审批监管流程,包括注册、审批、签发和上市后监管等。

1.3 生物类似药与化学仿制药的比较

化学仿制药是与参照药具有相同活性成分、剂型、给药途径和疗效的药品,而生物类似药只能做到与参照药高度相似,分子结构、研究技术、质量控制标准、药学和临床研究均存在一定程度的不同(表 1)。

表 1 生物类似药与化学仿制药的区别
对比角度 生物类似药 化学仿制药
来源 生物来源,工艺更复杂 化学合成
分子结构 与参照药高度相似; 与参照药完全相同;
通常是更大和更复杂的生物大分子,需要多种技术鉴定 多数是小分子,容易鉴定
研究侧重 基于生物相似性研究 基于生物等效性研究
药学研究 全面的药物质量数据和质量对比研究 全面的药物质量数据-药学等效
临床研究 药代动力学、生物等效性、安全性和有效性研究; 生物等效性研究;
可获得已证实具有相似有效性和安全性的适应证,可在一定条件下外推至参照药其他适应证 可获得参照药批准的所有适应证
2 抗肿瘤生物类似药的研发与现状 2.1 抗肿瘤生物类似药的研发

分析评估生物类似药与参照药全面完整证据的相似性,包括临床前结构、功能、生物学特征及体内过程、临床疗效、安全性和免疫原性,是生物类似药研发的关键。因此,相对于小分子化学药,生物类似药的研究技术更复杂,周期更长,投入也更大。

抗肿瘤生物类似药的研发基于逐步递进原则,始于依赖先进分析方法和技术的分子结构、分子功能和稳定性研究,包括生殖和发育毒性、致癌性、毒代动力学、毒理学以及药效学的临床前研究,终于健康人体和患者的临床药理学和临床研究,在开发的每个阶段进行全面的对比研究,以确保生物类似药与参照药的高度相似,并安全和有效。

2.2 抗肿瘤生物类似药的现状

随着越来越多原研生物药失去专利保护,临床需求和医保控费等多种因素的共同推动,以及开发研究技术的飞速发展,生物类似药呈现出如火如荼的发展态势,且主要集中在肿瘤、免疫和血液系统疾病领域。

截至目前,全球在研或已上市生物类似药达718个,其中已上市121个,155个进入临床研究,386个进入临床前研究。单克隆抗体占整个生物类似药的半壁江山,达52.4%。中国已有27个生物类似药处于不同研发阶段,约一半进入临床前研究,10个已获得临床研究批件[3]。研发品种主要集中在利妥昔单抗、阿达木单抗、曲妥珠单抗以及贝伐珠单抗等单克隆抗体抗肿瘤药物。

贝伐珠单抗是一种特异性靶向游离血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的重组人源化IgG1单克隆抗体,通过阻断游离VEGF与其受体(Flt-1和KDR)结合,抑制肿瘤新生血管生成,发挥抗肿瘤作用[4]。贝伐珠单抗最早于2004年2月获得FDA批准,联合氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于转移性结直肠癌的一线治疗,商品名为AVASTIN (安维汀)[5]。截至目前,AVASTIN已获美国FDA批准用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)、复发难治性恶性胶质瘤、转移性肾细胞癌、子宫颈癌、卵巢癌和肝细胞癌等多种恶性肿瘤[6]。AVASTIN适应证广泛,且不同适应证专利已陆续到期[7],目前已有多家国内外制药企业研发的生物类似药,获批进入临床前或临床研究[8-9]。由苏州信达生物制药有限公司研发的贝伐珠单抗生物类似药IBI305最近也在我国获批上市。

IBI305的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究数据已在2019ASCO年会上首次报道,随后在Translational Lung Cancer Research杂志发表[10]。该临床研究共入组450例EGFR野生型或非敏感突变的ⅢB和Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌患者,主要终点为经独立影像评估委员会评估确证的总体缓解率(overall response rate, ORR),ORR值的90% CI为0.75~1.33;次要终点为缓解持续时间(duration of response,DOR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存期(Overall Survival,OS)、安全性和免疫原性。结果显示,IBI305组和贝伐珠单抗参照药组ORR分别为44.3%和46.4%,ORR(90% CI)为0.95(0.803~1.135),在预先设定的等效范围内,证实临床等效假设成立。两组间常见不良事件比较,差异无统计学意义(P > 0.05),两组间抗药抗体及中和抗体的发生率均较低,差异无统计学意义(P > 0.05),表明IBI305与参照药贝伐珠单抗临床疗效等效,安全性和免疫原性相似。

3 抗肿瘤生物类似药的临床应用 3.1 抗肿瘤生物类似药适应证的外推

当抗肿瘤生物类似药与其原研参照药高度相似,基于与参照药批准的某一适应证所获得的全面的安全性和有效性数据,可外推至参照药的其他适应证。但应遵循以下基本原则,包括:(1)基于全面对比研究(质量、非临床和临床)的科学证据支持; (2)适应证需选择相对敏感的研究人群; (3)需根据产品特点个案化考虑; (4)联合用药、不同共患病人群及不同推荐剂量等情形时,适应证外推应慎重。

此外,支持适应证外推的科学证据应满足以下几点:(1)临床相关病理机制和(或)相关受体相同; (2)比对研究适应证与外推适应证作用机制与靶点相同; (3)外推适应证的安全性和免疫原性需进行充分评估。

3.2 抗肿瘤生物类似药的转换

药物转换是指由处方医师决定的将一种药物转换为另一种相同治疗用途的药物。对于抗肿瘤生物类似药,因其具有与原研生物药相同的临床疗效和安全性,因此可与原研参照药进行临床转换,以降低治疗费用,增加可及性。临床医师对抗肿瘤生物类似药的转换主要有2种情形,一种是原研药与生物类似药的转换,另一种是生物类似药之间的转换。

2017年,美国FDA发布生物类似药与参照药可互换性企业指南(Guidance for industry:considerations in demonstrating interchangeability with a reference product draft guidance)[11]。该指南详细阐述了在论证生物类似药与参照药可互换的科学考量和技术要求,提出必须在证明生物类似药与参照药相似的基础上,进一步证明生物类似药在任何适用的患者中可产生与参照药相同的临床结果,即相同的疗效和安全性; 对于需要多次给药的生物制剂,生物类似药与参照药多次替换或交替使用,疗效和安全性相关风险不大于未替换或交替使用(即仅使用参照药)时。因此,生物类似药的可互换性基于生物类似药与参照药结构、功能、疗效和安全性相似、相同甚至更高的基础研究和临床研究[12-13]

NMPA对生物类似药的转换尚无具体规定,但芬兰、荷兰、德国和挪威等欧盟国家的监管机构允许批准上市的生物类似药可与参照药互换使用[14]。因此,建议临床医师参考国外其他国家的规定,根据临床实际以及患者的经济状况决定是否进行生物类似药的转换。

3.3 抗肿瘤生物类似药的免疫原性

所有生物制剂,包括生物类似药,均可诱发机体的免疫反应,最终产生免疫效应物质抗体(抗药抗体)和致敏淋巴细胞,从而影响药物的疗效和安全性。因此,对抗肿瘤生物类似药及其参照药的免疫原性进行头对头的研究对抗肿瘤生物类似药的临床评价至关重要[15]。现阶段的抗肿瘤生物类似药均表现出与其参照药一致性较好的免疫原性,如贝伐珠单抗与其生物类似药IBI305的Ⅲ期临床试验便显示出相似的、可接受的免疫原性[16]

4 结语

抗肿瘤生物类似药的研发进入了蓬勃发展的时期,其广泛临床应用也指日可期,但也面临着一些必须解决的问题。首先,临床医师尚缺乏生物类似药临床使用有效性和安全性数据的积累,需要一定的接受和认可过程; 其次,与化学仿制药比较,生物类似药的研发成本高,降价空间有限; 再者,企业之间的利益纷争可能会使生物类似药的上市受到原研企业的阻碍。但无论如何,抗肿瘤生物类似药疗效肯定,市场潜力巨大,具有良好的开发和应用前景。

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