实用肿瘤杂志   2020, Vol. 35 Issue (4): 292-297 本刊论文版权归本刊所有,未经授权,请勿做任何形式的转载

文章信息

邵之霆, 鄢谢桥, 盛锡楠
Shao Zhiting, Yan Xieqiao, Sheng Xinan
晚期尿路上皮癌的治疗进展
Progress in treatment of metastatic urothelial carcinoma
实用肿瘤杂志, 2020, 35(4): 292-297
Journal of Practical Oncology, 2020, 35(4): 292-297

作者简介

邵之霆(1993-), 男, 江苏江阴人, 硕士生, 从事泌尿系统肿瘤和黑色素瘤研究.

通信作者

盛锡楠, E-mail:doctor_sheng@126.com

文章历史

收稿日期:2020-06-01
晚期尿路上皮癌的治疗进展
邵之霆 , 鄢谢桥 , 盛锡楠     
北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科, 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室, 北京 100142
摘要:转移性尿路上皮癌(metastatic urothelial carcinoma,mUC)预后差,中位总生存时间约为14个月。近年来免疫治疗快速发展,治疗有效的患者可长久获益,极大地改善mUC患者的预后。此外,Ⅰ/Ⅱ期试验公布的数据更是突出显示成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)抑制剂和抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)令人印象深刻的治疗效果。本文将对目前mUC的治疗进展作一全面总结,并对近期临床试验进展作简要介绍,以助于更好地了解尿路上皮癌。
关键词转移性尿路上皮癌    免疫治疗    靶向治疗    
Progress in treatment of metastatic urothelial carcinoma
Shao Zhiting , Yan Xieqiao , Sheng Xinan     
Department of Renal Cancer and Melanoma, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China
Abstract: Metastatic urothelial carcinoma (mUC) has a poor prognosis, with a median overall survival of about 14 months. In recent years, immune checkpoint inhibitors has heralded a new era for mUC patients, especially those responsible mUC patients, with significant improvement in their prognosis. In addition, the data reported from phase Ⅰ/Ⅱ trials highlight the impressive responses in patients treated with fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors and antibody-drug conjugates (ADCs). This article provides a comprehensive summary of the current progress of available treatments for mUC, and make a brief introduction to recent clinic trials that may help better understand the disease.
Key words: metastatic urothelial carcinoma    immunotherapy    targeted therapy    

长期以来,转移性尿路上皮癌(metastatic urothelial carcinoma,mUC)的治疗以含铂化疗方案为主,患者中位生存期14个月左右[1-2]。近年来随着以程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)为代表的检查点抑制剂(checkpoint inhibitor,CPI)免疫治疗打破僵局,并逐渐从二线治疗前移至一线治疗和维持治疗,mUC的治疗从单药治疗推进到联合治疗。另外许多重要的靶点被发现,尤其是成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)抑制剂和抗体偶联药物(antibody drug conjugates, ADC)令人鼓舞的客观反应率,使得mUC的治疗格局发生很大变化。2019年公布了多项相关临床试验的最终或更新结果[3-8],治疗指南和临床实践即将出现改变。本文对2019年mUC主要免疫治疗及靶向治疗相关临床研究进展作一综述。

1 免疫治疗

在最近3年中,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准5种免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗作为不能耐受铂类方案或铂类方案失败mUC患者的一线治疗或二线治疗。尽管很大比例的mUC患者并不能从免疫治疗中获益,但治疗有效的患者则可以获得持久的获益,人群选择以及进一步提高疗效成为临床密切关注的问题,尚无成熟的生物标志物用于临床实践。免疫治疗逐渐从二线治疗前移至一线治疗和维持治疗。

1.1 二线免疫治疗

自2016年4月FDA先后批准阿替利珠单抗(atezolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)及avelumab共5种PD-1/PD-L1单抗用于晚期膀胱癌的二线治疗,开启了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新篇章。在这5种药物中,帕博利珠单抗与阿替利珠单抗拥有Ⅲ期临床试验的数据。Keynote-045研究是首项将帕博利珠单抗与化疗(紫杉醇、多西他赛或长春氟宁)对照用于铂类化疗进展mUC患者的Ⅲ期临床研究,证实帕博利珠单抗改善总生存[9],2019年公布了中位随访时间 > 2年的长期生存数据。该研究结果显示, 帕博利珠单抗可以获得持久的临床获益:帕博利珠单抗治疗组相对于化疗组具有更高的1年生存率(44.2% vs 29.8%)和2年生存率(26.9% vs 14.3%)。虽然其中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)比较,差异无统计学意义(3.3个月 vs 2.1个月,P=0.31),但帕博利珠单抗治疗组2年无复发生存率更高(12.4% vs 3.0%)[3]。IMvigor211研究中二线阿替利珠单抗治疗相对于化疗并未取得生存获益[10],但基于IMvigor210队列2中阿替利珠单抗较高的客观反应率和较长的缓解持续时间[11],FDA仍保留阿替利珠单抗用于mUC患者的二线治疗。

总体而言,二线免疫治疗相对于传统二线化疗具有更高的客观反应率,帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗及阿维鲁单抗的客观反应率(objective response rate,ORR)分别为21.1%、15.0%、24.4%、17.8%和17.0%。免疫治疗的优势通常表现为有效的患者疗效维持时间长,阿替利珠单抗和纳武利尤单抗的中位缓解持续时间分别为15.9个月[10]和20.3个月[12],帕博利珠单抗、度伐利尤单抗及阿维鲁单抗则在中位随访27.7个月、9.9个月和5.8个月的情况下未获得中位缓解持续时间[9, 11, 13-15]。因此,多个药物通过Ⅰ期或Ⅱ期研究即为FDA批准用于mUC的二线治疗。

2019年2项中国原研PD-1单抗用于晚期尿路上皮癌的注册2期临床研究数据,总体与国外数据相当[9, 11]。2019欧洲肿瘤内科大会报道了替雷利珠单抗在PD-L1阳性人群(肿瘤细胞(tumor cell,TC)或免疫细胞(immune cell,IC)≥25%)中进行二线治疗的疗效,ORR为23.1%,中位PFS时间为2.1个月,中位总生存时间(overall survival,OS)为9.8个月[16]。2020年美国ASCO会议公布特瑞普利单抗用于既往治疗失败后的晚期尿路上皮癌的2期注册临床研究的最新随访结果,入组所有化疗失败,且不筛选PD-L1表达人群,初步疗效数据:ORR为25.2%(95%CI:18.5%~32.9%),其中PD-L1阳性患者ORR达到39.6%,中位PFS时间为2.3个月,疗效持续时间未达到(95%CI:13.9~NE),预估中位OS为20.7个月(95%CI:10.0~NE)[17]

1.2 一线免疫治疗

对于一线治疗不能耐受铂类化疗方案的mUC患者,基于KEYNOTE-052和IMvigor-210研究的结果,接受帕博利珠单抗与阿替利珠单抗治疗的ORR分别为24.1%[18]和27.3%[19]。在不同PD-L1表达水平均有反应,PD-L1高表达者ORR更高。中位反应时间未达到,且较化疗时间更长。2种药物自身免疫相关毒性发生率相当,约10%~20%[20]。2017年FDA批准帕博利珠单抗与阿替利珠单抗可用于不能顺铂耐受的mUC患者的一线治疗。但在2018年7月,KEYNOTE-361和IMvigor130研究的数据表明,PD-L1低表达患者接受一线帕博利珠单抗或阿替利珠单抗治疗的生存时间较卡铂治疗更短[20]。因此,FDA将帕博利珠单抗和阿替利珠单抗调整为用于一线不能耐受顺铂和卡铂治疗的患者,或者不能耐受顺铂化疗但PD-L1表达阳性的患者[21]

对于一线治疗可以耐受顺铂的患者,一线单药免疫治疗有效率低,PFS维持时间短,疗效有限。免疫治疗和化疗、靶向治疗的联合成为重要的研究方向。Ⅲ期研究IMvigor130研究于2019年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)会议揭晓,化疗联合阿替利珠单抗组与化疗联合安慰剂组比较客观反应率提高有限,分别为47.0%和44.0%,缓解持续时间分别为8.5个月和7.6个月。中位PFS延长1.9个月[8.2个月 vs 6.3个月,HR=0.82,95%CI:0.70~0.96, P=0.007(试验设定α值为0.01)],中位OS比较差异无统计学意义[16.0个月 vs 13.4个月,HR=0.83, 95%CI:0.69~1.00,P=0.027(试验设定α值为0.015)]。中位PFS比较,虽然差异具有统计学意义(P=0.007),但HR为0.82, 联合免疫治疗组获益有限,因此该研究结果对mUC患者一线治疗临床实践的影响可能有限。对于一线联合治疗的优势人群,如PD-L1高表达者,或联合顺铂者或可尝试该联合方案[4]

1.3 维持免疫治疗

多数接受一线标准含铂化疗方案治疗的患者最终都会出现进展,而PD-1单抗可延长含铂方案进展的患者的生存时间,提前使用PD-1单抗维持治疗是否可使患者获益值得期待。2019年ASCO大会的HCRN GU14-182研究报道初步结果。研究入组107例患者,按1:1比例随机至帕博利珠单抗及安慰剂组。除外基线完全缓解(complete response,CR)的患者,安慰剂组患者的ORR为11.9%(5/42),帕博利珠单抗组为21.7%(10/46)。在中位随访14.7个月时,有41例患者死亡。随机分配至安慰剂组的52例患者中,26例因进展交叉至帕博利珠单抗。帕博利珠单抗组中位PFS延长(5.4个月 vs 3.0个月,P=0.04)[22]。2020年度ASCO会议公布一项阿维鲁单抗用于尿路上皮癌一线化疗疾病控制后的维持治疗的3期临床研究,结果显示,阿维鲁单抗+最佳支持治疗(best supportive care, BSC)一线维持治疗组与BSC单独治疗组比较可延长患者的中位OS(21.4个月 vs 14.3个月,HR=0.69,95%CI:0.56~0.86;P < 0.01),亚组分析结果显示,在总人群、年龄、ECOG PS评分和PD-L1状态等亚组中,接受阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗患者的OS获益均优于单独BSC治疗组,在PFS方面,同样观察到阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗与单独BSC治疗比较可改善患者的中位PFS(3.7个月 vs 2.0个月,HR=0.62,95%CI:0.52~0.75;P < 0.01)[23]

2 靶向治疗

近年来随着基因组研究的深入,许多较有前景的尿路上皮癌靶点被发现。目前较有临床应用前景的有FGFR,其突变在膀胱癌中发生率约20%,在上尿路肿瘤中高达35%,且较多出现在免疫“冷”肿瘤,即管腔1型尿路上皮癌中,接受免疫治疗的ORR仅为5%左右,FGFR抑制剂可能是这部分患者极具前景的治疗手段。

2.1 厄达替尼(erdafitinib)

厄达替尼是一种口服的泛FGFR抑制剂(FGFR 1~4抑制剂),为FDA加速批准用于在铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内)的患者,患者需要具有FGFR3或FGFR2基因突变,这是FDA准予的首款针对转移性尿路上皮癌的靶向疗法。2019年BLC2001研究公布厄达替尼疗效及安全性的最终数据。BLC2001研究是一项单臂Ⅱ期临床研究,入组99例合并FGFR变异,且既往化疗失败(包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内)的患者。78.8%的患者合并内脏转移,43.4%的患者既往接受过≥2次治疗,中位随访11个月,独立评估的ORR为40.4%,其中CR率为3.0%,部分缓解(partial response,PR)率为37.4%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为79%,中位起效时间为1.4个月,中位PFS为5.5个月,中位OS为13.8个月。值得注意的是,在既往接受CPI治疗的22例患者中ORR高达59.1%。安全性方面,主要为1~2级不良事件[8]

2.2 Vofatamab

2019年ASCO大会还公布了另一个FGFR3人源化单克隆抗体药物vofatamab(B-701)的初步临床试验数据。FIERCE-21(NCT02401542)是评估vofatamab单药或联合多西他赛治疗带有FGFR3突变/融合的非初治转移性尿路上皮癌患者的Ⅰb/Ⅱ期试验[24]。在21例接受治疗的患者中,有7例患者出现PR,ORR为19.4%。发生率 > 20%的治疗相关不良反应为食欲下降、腹泻、发热、乏力、贫血、呼吸困难和疲劳。FIERCE-22(NCT03123055)是vofatamab联合帕博利珠单抗治疗非初治转移性尿路上皮癌患者的Ⅱ期试验[25]。初步分析FGFR野生型转移性尿路上皮癌的人群ORR为30.0%(6/20),中位随访5个月余,中位PFS尚未达到。基于FIERCE-21和FIERCE-22试验的结果,2019年1月FDA将vofatamab治疗晚期尿路上皮癌纳入加速评审通道。

相较于目前的免疫治疗以及化疗而言,FGFR抑制剂的疗效已显著提高,需要后续的Ⅲ期临床对照研究来进一步证实,但目前的疗效数据已经足够支持这部分患者接受抗FGFR的靶向治疗。

3 抗体偶联药物

ADC是将靶向作用于肿瘤细胞的单克隆抗体与可产生细胞毒性的活性物质偶联起来的新型药物,理想的ADC以肿瘤特异性抗原为靶点,可以特异性地作用于肿瘤细胞,避免或减少正常细胞的药物暴露。ADC在多线重度治疗和合并肝转移的患者中也表现出良好的耐受性和应答率,为mUC系统治疗提供新的方向。

3.1 Enfortumab Vedotin

Enfortumab Vedotin(EV)由mUC表面常见分子Nectin-4的单克隆抗体和微管破坏剂甲基瑞奥西汀E(monomethyl auristatin E,MMAE)组成。2019年公布EV-101研究的最终结果[6]。155例mUC患者入组,其中96%的患者既往使用过铂类药物,29%的患者既往接受过3线及其以上的治疗。在接受单药EV 1.25 mg/kg的112例mUC患者中,ORR为42.9%,缓解持续时间为7.4个月。中位OS为12.3个月,1年的OS率为51.8%。亚组分析中,年龄≥75岁的患者、既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者、肝转移患者和患有上呼吸道疾病的患者ORR和中位OS相似。2019年也公布了Ⅱ期临床试验EV-201研究的重要结果[5]。该研究入组125例既往接受过含顺铂方案化疗和CPI治疗的转移性尿路上皮癌患者,其中40.0%的患者具有肝转移,50.4%的患者既往接受过三线及其以上的治疗,80.0%的患者既往对免疫治疗无效。中位随访10.2个月,ORR为44.0%,其中CR达12.0%,中位起效时间为1.84个月,多数患者在第1次评效时即显示出疗效。缓解持续时间为7.6个月,中位PFS 5.8个月,中位OS为11.7个月。在预先指定的亚组中也观察到类似的ORR(肝转移者为38.0%,既往3线及其以上治疗者为41.3%,既往抗PD-1/PD-L1治疗有效者为56.0%,无效者为41.0%)。2019年12月18日美国FDA批准EV用于既往含顺铂方案及免疫治疗失败后mUC患者的三线治疗。

此外,2019年还开发Ⅲ期EV-301试验(NCT03474107),目的在于比较EV与标准单药化疗比较在非初治局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效。EV联合帕博利珠单抗用于顺铂不能耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗的Ⅰ期研究(EV-103,NCT03288545)同样在进行中,2020年ASCO-GU会议公布EV-103的更新结果,45例入组患者中,研究者评估的ORR为73.3%,肝转移患者的ORR为53.3%。PD-L1高表达ORR为78.6%,PD-L1低表达(12/19)ORR为63.2%,研究获得的中位PFS时间为12.3个月[5]

3.2 RC48-ADC

RC48-ADC是人源化抗HER-2单克隆抗体与微管蛋白解聚剂MMAE偶联的ADC药物,其初步结果在2019年ASCO大会公布[26]。该研究是北京大学肿瘤医院牵头开展的、国内多中心参与的、全球首个针对晚期尿路上皮癌的HER-2抗体偶联药物的临床研究。研究共入组43例患者,有内脏转移者占86.0%,既往接受过二线及其以上治疗者占32.6%,接受过免疫治疗者占18.6%。截至2019年4月30日,独立影像学评估的客观有效率为51.2%,中位PFS时间为6.9个月,中位OS时间为13.9个月。与治疗相关的不良事件为白细胞减少症(51.2%)、感觉异常(41.9%)、脱发(41.9%)、中性粒细胞减少症(37.2%)、疲劳(34.9%)、谷丙转氨酶升高(32.6%)和谷草转氨酶升高(32.6%),多数为1级或2级。

3.3 Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan是另一种由滋养细胞表面抗原-2(trophoblast cell surface antigen-2, TROP-2)单克隆抗体和SN-38(依立替康的活性代谢产物)偶联起来的ADC。2019年更新了相关研究(NCT03547973)的数据[27],在入组的45例患者中,中位既往治疗线数为2线,33例内脏转移涉及肝脏(n=15)、肺(n=27)和其他器官(n=5)。ORR为31.1%(CR为4.4%, PR为26.6%),有内脏受累的患者ORR为27.3%。CPI治疗患者的ORR为23.5%(4/17)。中位缓解持续时间(duration of response, DOR)为12.6个月(2例患者持续 > 2年),PFS和OS的中位数分别为7.3个月和18.9个月。

3.4 Tisotumab vedotin

Tisotumab vedotin是首个针对组织因子的ADC,2019年公布了相关临床研究(NCT02001623)的初步结果[7]。组织因子与其生理配体FVⅡa相互作用,激活蛋白酶激活受体,形成细胞内信号级联,肿瘤可利用该信号级联促进恶性细胞存活、肿瘤生长、血管生成和转移。组织因子在包括膀胱癌在内的多种实体瘤中异常表达,且与不良的临床结果相关。InnovaTV 201是一项针对复发、进展或转移的实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期研究,该研究中接受治疗的15例膀胱癌患者的ORR为26.7%。

4 其他药物

表皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体上调与侵袭性UC亚型相关,阻断VEGF蛋白与血管连接有助于通过减缓血管生成和供体肿瘤的血液供应来抑制肿瘤生长。Ⅲ期研究RANGE试验旨在评估多西紫杉醇联合ramucirumab或安慰剂在顺铂治疗失败mUC患者中的安全性和有效性[28]。试验达到主要研究终点,即多西紫杉醇联合ramucirumab组患者PFS获益明显(4.1个月 vs 2.8个月,HR=0.75,P=0.011 8),ORR分别为24.5%和14.0%。这是化疗联合抗血管生成抑制剂唯一获得阳性结果的随机对照Ⅲ期临床研究,但数据改善有限,因此对于免疫治疗无效等患者或许是一种尝试。

2019年ASCO会议还报道了一项吉西他滨+顺铂联合贝伐珠单抗对比联合安慰剂一线治疗转移性尿路上皮癌的Ⅲ期临床研究[29]。联合方案中位PFS延长(7.7个月 vs 6.6个月,HR=0.77,95%CI:0.63~0.93,P=0.007 4)。中位OS未见改善(14.5个月 vs 14.3个月, HR=0.87, 95%CI:0.72~1.06, P=0.17)。

5 结语

长期以来,mUC的系统治疗处于停滞状态,随着CPI、新型靶向药物和ADC药物的出现,mUC的治疗格局出现很大的改变。CPI有效者明显延长的缓解持续时间以及新型靶向药物和ADC药物明显提高的客观缓解率为mUC治疗带来新希望。耐药机制、疗效预测因子、最佳序贯或联合治疗模式将会是以后研究的重点。

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