肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)占肺癌总数的85%以上，由于缺乏特异且有效的早期筛查手段，多数患者在确诊时已是晚期。随着针对驱动基因靶向治疗的快速发展，驱动基因阳性NSCLC患者的生存期延长。但对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，以铂类为基础的双药化疗仍为标准治疗方案，其客观缓解率(objective response rate，ORR)为25%~35%，中位总生存期(overall survival，OS)和中位无进展生存期(progression free survival，PFS)分别为8~10个月和4~6个月^[1]。在过去的几十年，很多研究提示，血管生成与肿瘤的发生和发展密切相关。事实上，肿瘤血管生成是一个非常复杂的过程，涉及受体介导的各类细胞通路，以及许多促进/抑制血管生成因子，这2类因子的平衡状态决定是否有新生血管生成^[2]。抗血管生成药物则是通过阻断信号通路和增加抑制血管生成因子，使现有的肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成以达到抗肿瘤作用。目前国内已有3种抗血管生成药物获批用于治疗晚期NSCLC患者，包括抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的大分子单克隆抗体贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素恩度(endostar)和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)安罗替尼。本文就这3种抗血管生成药物在驱动基因阴性晚期NSCLC中的治疗进展作一综述。

1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种重组的人源单克隆抗体，精准靶向于VEGF，能够结合VEGF-A并且阻断与血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1)和VEGFR-2的相互作用，而VEGFR-1和VEGFR-2是参与内皮细胞增殖与迁移的主要受体^[3]。除此之外，贝伐珠单抗的清除半衰期长(约20 d)，有助于持续抑制肿瘤周围血管生成以控制肿瘤生长。2004年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准贝伐珠单抗联合标准治疗用于转移性结肠癌患者，随后又批准用于肺癌和卵巢癌等的治疗。直至2015年，贝伐珠单抗在中国获批用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗。目前，贝伐珠单抗是全球首个也是唯一一个被批准应用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。多项大型、前瞻性研究已经证实，贝伐珠单抗与细胞毒类药物、靶向药物及免疫检查点抑制剂联合使用，可延长患者的PFS和(或)OS^[4-12]。

1.1 一线治疗

贝伐珠单抗联合含铂双药化疗用于晚期非鳞NSCLC患者已经得到多项Ⅲ期临床试验证实。E4599研究共纳入878例既往未经治疗的ⅢB、Ⅳ期或复发性非鳞NSCLC的患者，随机给予贝伐珠单抗(15 mg/kg)联合卡铂+紫杉醇6个周期治疗后贝伐珠单抗维持治疗和单纯卡铂+紫杉醇6个周期治疗^[5]。结果显示，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗较单纯化疗方案延长患者生存时间(中位OS：12.3个月vs 10.3个月，HR=0.79，P=0.003；中位PFS：6.2个月vs 4.5个月，HR=0.66，P < 0.01)，提高ORR(35% vs 15%，P < 0.01)。国内BEYOND研究得出同样的结论^[6]，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗较单纯含铂双药化疗的中位PFS延长(9.2个月vs 6.5个月，HR=0.40，P < 0.01)，ORR提高(54% vs 26%)，中位OS延长(24.3个月vs 17.7个月，HR=0.68，P=0.015 4)。值得关注的是，该临床试验EGFR野生型亚组中，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗较单纯化疗组的中位PFS亦延长(8.3个月vs 5.6个月，HR=0.33，95%CI：0.21~0.53)。该结果说明，贝伐珠单抗在驱动基因阴性晚期NSCLC治疗中占据重要地位。在实际临床工作中，上述临床试验结果得到实践数据的大力支持。我国一项基于149例晚期非鳞NSCLC患者的真实世界数据分析，联合贝伐珠单抗一线治疗较单纯化疗的中位PFS延长2.7个月(7.0个月vs 9.7个月，P=0.018 4)^[7]。其中，在基因野生型患者中，联合贝伐珠单抗方案的中位PFS延长(11.3个月vs 5.5个月，P=0.023 4)。基于上述研究结果，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗被推荐作为驱动基因阴性、PS 0~1分晚期非鳞NSCLC一线治疗选择。

1.2 维持治疗

在晚期非鳞NSCLC患者中，一线治疗后培美曲塞或贝伐珠单抗或联合用药在维持治疗中的选择一直是研究热点。PARAMOUNT研究证实，培美曲塞联合卡铂治疗4个周期后，疗效评估为客观缓解的患者继续给予培美曲塞单药维持治疗较安慰剂组延长PFS和OS，这是第一项证明原药维持治疗对于晚期NSCLC患者有效的研究^[8]。随之，2013年报道的Ⅲ期AVAPERL试验中，376例符合纳入标准的受试者接受培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗治疗4个周期后，客观缓解的患者随机分配到继续应用贝伐珠单抗单药维持治疗或贝伐珠单抗+培美曲塞联合维持治疗两组，平均随访14.8个月^[9]。结果显示，联合用药组较单药维持在延长PFS方面更有优势(7.4个月vs 3.7个月，P < 0.01)，但OS获益有限。该数据得到COMPASS研究再一次验证^[10]。该研究纳入初治EGFR野生型、未知型或非19Del或L858R突变非鳞NSCLC患者，予以诱导化疗卡铂(AUC 6)+培美曲塞(500 mg/m²)联合贝伐珠单抗(15 mg/kg)，3周为1个周期，共4个周期，没有出现疾病进展的患者按1 :1随机分配给予贝伐珠单抗和贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗。最终907例患者中621例进入维持治疗，结果显示，与贝伐珠单抗组比较，贝伐珠单抗+培美曲塞组的中位OS呈延长趋势(19.6个月vs 23.3个月；HR=0.87，95%CI：0.73~1.05，P=0.069)，PFS延长(4.0个月vs 5.7个月；HR=0.67，95%CI：0.57~0.79，P < 0.01)。亚组分析结果显示，< 70岁及EGFR野生型患者联合组OS延长。该研究虽尚未达到主要研究终点，但对于EGFR野生型患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗获益明显。在2019年ASCO会议上，Ramalingam等^[11]报告了ECOG-ACRIN5508研究的结果。这项换药维持研究对初治的晚期非鳞NSCLC患者给予卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗4个周期治疗，客观缓解的患者随机给予培美曲塞或贝伐珠单抗或联合用药作为维持治疗。三组的中位PFS分别为5.1、4.2和7.5个月，联合用药优于单药维持治疗(P < 0.01)；中位OS分别为15.9、14.4和16.4个月，三组比较差异无统计学意义(P>0.05)，且联合组不良反应较大。基于以上循证医学的证据，目前认为对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线培美曲塞+顺铂/卡铂治疗后，培美曲塞仍为首选维持治疗方案；贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗是否可替代培美曲塞单药维持治疗尚无有效证据证明。因此，在临床工作中，维持治疗方案需根据患者年龄、体质及经济因素等实际情况进行个体化选择。

1.3 联合免疫治疗

近年来，免疫治疗是肿瘤治疗的新方向，免疫检查点抑制剂成为驱动基因阴性晚期NSCLC新的治疗策略，但单用免疫治疗有效率仍不理想。有学者指出，抗血管生成治疗联合免疫治疗是一种相互增益的治疗策略^[12]。抗血管生成药物使肿瘤血管正常化，而正常化的肿瘤血管可以使肿瘤微环境中的免疫细胞的活性增加，具体机制可能为以下几个方面：(1)抗血管生成药物降低髓源性抑制细胞(myeloid derived suppressor cell，MDSC)和调节性T细胞(regulatory T cell，T_reg)活性，重塑肿瘤微环境；(2)抗血管生成药物可以阻断VEGF介导抑制树突状细胞的成熟，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地活化；(3)抗血管生成药物正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润肿瘤组织；(4)通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能。2018年ASCO会议报告的IMpower150研究是一项Ⅲ期临床试验^[13]，共纳入1 202例受试者，随机分配后给予ACP方案(atezolizumab+卡铂+紫杉醇)、BCP方案(贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇)或ABCP方案(atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇)(3周为1个周期，4~6个周期)，然后atezolizumab和(或)贝伐珠单抗进行维持治疗。结果显示，在野生型基因的患者中，ABCP组中位无进展生存期较BCP组延长(8.3个月vs 6.8个月；HR=0.62，95%CI:0.52~0.74，P < 0.01)；在效应T细胞(effector T cell，T_eff)高表达的野生型基因患者中观察到的结果与之一致(11.3个月vs 6.8个月；HR=0.51，95%CI：0.38~0.68，P < 0.01)。而对于驱动基因阴性且伴发肝转移患者，ABCP方案较BCP方案获益不大。目前，NCT03117049和NCT02039674等多项贝伐珠单抗联合免疫治疗及化疗的临床试验正在进行中，期待得到令人鼓舞的结果。

1.4 局部治疗

多数晚期NSCLC患者往往会伴有恶性胸腔积液，其发病机制目前尚未完全明确，可能与免疫效应因子和增加血管通透性的调节因子相关，VEGF通过增加血管通透性在恶性胸腔积液的发生中起着重要作用。很多研究表明，贝伐珠单抗可有效控制恶性胸腔积液^[14-15]。由于缺乏大样本试验比较静脉滴注与胸腔内给药的疗效及安全性差异，无给药剂量及给药时间的统一标准，以及无法准确定量评估胸腔积液等一系列问题^[16]，未来仍需开展大样本随机对照试验来进一步验证。

2 重组人血管内皮抑制素

肿瘤血管生成是一个非常复杂的过程，存在促进/抑制血管生成因子参与。重组人血管内皮抑制素则是外源性补充抑制血管生长因子，显著下调VEGF并阻断新生血管生成。恩度是我国学者采用大肠杆菌基因工程作为蛋白表达体系，自主创新研发的特异性抑制肿瘤血管内皮细胞增殖和肿瘤增长的新型药物，于2005年经国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准上市，是生物制品第一类抗肿瘤新药。上市前，我国开展的一项随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究，纳入493例初治或经治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，随机给予长春瑞滨和顺铂(NP)联合重组人血管内皮抑制素(试验组)与NP联合安慰剂治疗(对照组)^[17]。结果显示，两组的ORR分别为35.4%和19.5%(P=0.000 3)，中位至疾病进展时间(time to progression，TTP)分别为6.3个月和3.6个月(P < 0.01)。分层分析显示，无论肺腺癌还是肺鳞癌患者均可生存获益，而且恩度联合NP方案并未增加化疗的不良反应，可有效用于老年患者(>60岁)。该试验充分显示恩度联合NP方案在晚期NSCLC患者中的优势。基于Ⅲ期临床试验的阳性结果，恩度上市后又开展了一项单臂、开放性、大样本、多中心Ⅳ期临床研究^[18]。该研究在全国154家大型三级甲等医院同时开展，共入组2 725例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，给予含铂双药化疗的基础上联合恩度治疗，平均化疗2.59个周期，联合恩度平均化疗2.57个周期，随访>12个月。结果显示，在全分析集中，恩度联合含铂双药化疗的中位OS为16.8个月，1年生存率为62.0%，2年生存率为38.3%，这一结果可能优于E4599研究的中位OS^[5]。在临床实践中，恩度往往联合不同含铂双药化疗，而该研究则对不同含铂方案进行有效性评估，结果显示不同亚组中的有效率相仿，提示恩度联合常规化疗具有普适性。综合分析，恩度联合含铂双药化疗是临床的优选方案，特别对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者。除此之外，恩度在晚期NSCLC患者局部治疗中亦表现出显著疗效。对于晚期NSCLC伴恶性胸腔积液患者，恩度联合顺铂胸腔灌注治疗的有效性已被大量研究证实^[19-20]，其可有效缓解胸腔积液引发的胸闷和憋气等一系列临床症状。

3 安罗替尼

小分子TKI可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合，抑制其磷酸化过程，阻断细胞下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤血管生长。该药物除了作用于VEGF/VEGFR之外，还作用于血小板源性生长因子/受体、成纤维细胞生长因子/受体及c-Kit等多靶点^[21]。在ALTER0302 Ⅱ期临床研究^[22]中，纳入117例至少接受过二线方案治疗的复发性ⅢB期/Ⅳ期肺鳞癌或肺腺癌患者，随机给予安罗替尼或安慰剂，结果显示，安罗替尼组(n=60)PFS延长3.6个月(4.8个月vs 1.2个月，P < 0.01)，中位OS比较差异无统计学意义(9.3个月vs 6.3个月，P=0.231 6)。后期的ALTER0303 Ⅲ期临床研究得出同样的结果，即安罗替尼组优于安慰剂组^[23]。基于以上多项研究，2018年5月经NMPA批准安罗替尼作为既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC的三线治疗。传统的抗血管生成药物采用静脉给药方式，而安罗替尼却采用口服给药方式，患者使用方便，且不影响疗效。但由于其属于多靶点非特异性的TKI，其不良反应亦随之增多，但相关不良反应均可控。值得特别关注的是，2019年9月世界肺癌大会上，Han等^[24]公布一项关于安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果。该试验共纳入22例符合标准受试者，联合方案初步观察安全、可耐受。数据截止至2019年7月3日，主要研究终点ORR高达72.7%，其中16例为部分缓解，6例为完全缓解；所有患者疾病控制率为100%，目前18例仍在治疗中。该研究表明，安罗替尼联合免疫治疗有望成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的新选择。

4 展望

近年来，随着靶向治疗与免疫治疗的不断深入研究，晚期NSCLC逐步实现精准治疗，而抗血管生成治疗占据重要地位，特别对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者。纵观抗血管生成药物的临床研究，不难发现如何将其作用发挥至最大化仍需深入探索:(1)传统化疗已达瓶颈期，抗血管生成治疗联合化疗或免疫治疗将是驱动基因阴性晚期NSCLC重要治疗策略；(2)尚无准确特异的生物标志物预测抗血管生成药物疗效；(3)用药的最佳顺序及时间、用药途径尚不清楚。因此，临床实践要基于指南规范化治疗，同时亦需把握发展趋势，实现个体化治疗。