头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，在我国男性中的发病率为第6位，死亡率为第7位，头颈部肿瘤最常见的病理类型是黏膜鳞状细胞癌^[1](以下简称为头颈鳞癌)。近年来头颈鳞癌的诊治在多个方面取得显著进展，本文回顾近2年具有重要影响力的相关文献，并结合最新版国际、国内指南和美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)会议报道，从以下3个方面对头颈鳞癌的重要诊治进展进行述评。

1 HPV相关头颈鳞癌诊治新进展

不同于传统烟酒相关头颈鳞癌发病率呈下降趋势，近数十年来，欧美国家的口咽癌的发病率呈明显上升趋势，研究提示，大部分与人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染具有直接的关系，但我国的具体感染率尚不明确^[2-3]。HPV相关头颈肿瘤是2019年ASCO的热点关键词，进展主要集中在HPV相关口咽癌^[4]。

基于HPV相关口咽癌发病率的显著增高，降低局部HPV感染率可能具有重要意义。2011~2014年美国18~33岁人群中HPV疫苗接种率在18.3%(男性6.9%，女性29.2%)^[5]。2018年美国一项横断面调查研究抽取具有代表性的样本2 672例发现，≥1次HPV疫苗接种的人群口腔HPV感染率为0.11%，而未接种人群为1.61%，HPV疫苗接种使美国青年口腔HPV的感染率下降达88.2%^[6]。值得提出的是，尽管这个研究并非高效力的临床对照研究，但该研究首次报道了HPV疫苗接种能降低男性口腔HPV的感染率，因为男性HPV阳性口咽癌是女性的3~5倍^[6]。

已有非常多的证据表明HPV感染是口咽癌非常关键的预后因素，2018年全球启用的美国抗癌联合会(American Joint Commitee on Cancer，AJCC)第8版头颈部肿瘤分期系统重大更新之一增加了HPV相关性口咽癌分期法，将其与其他原因引起的口咽癌区分出来^[7]。基于此，头颈肿瘤尤其是口咽肿瘤HPV感染检测日益重要。2018年美国病理协会基于循证医学证据发布了头颈肿瘤HPV检测指南，此指南也接受了ASCO相关委员会的审核，对指导临床具有重要作用。该指南对6个关键问题进行系统回顾，最终发布14条声明，其中4条核心推荐，包括：(1)新发口咽鳞状细胞癌均需进行高危HPV检测，可检测原发灶和颈部转移灶；(2)检测方法推荐首选高危HPV的替代指标P16检测(预后价值大，性价比高)，是否进行额外的HPV特异检测(如RNA原位杂交)由临床医师自行判断(昂贵、技术挑战、预后价值并不优于P16)；(3)P16免疫组织化学采用70%的细胞核和细胞质染色为界值；(4)口咽非鳞状细胞癌和非口咽头颈鳞癌不推荐常规检测^[8]。

由于HPV相关口咽癌预后较好，那么对此类患者的治疗策略成为目前研究的热点，尤其是能否降低治疗强度成为争论的焦点。2019年发表的两项Ⅲ期临床试验回答了这个问题。一项来自英国的多中心随机对照、开放标签Ⅲ期临床试验，入选患者均为局部晚期HPV阳性口咽癌，1 :1随机分配至放疗联合顺铂组和放疗联合西妥昔单抗组，结果显示两组严重不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但两组的2年总体生存率(97.5% vs 89.4%)和2年复发率存在差异(6.0% vs 16.1%)^[9]。另一项来自美国和加拿大的多中心随机对照Ⅲ期临床试验(RTOG 1016)，同样将局部晚期HPV阳性口咽癌患者1 :1随机分配至放疗联合顺铂组和放疗联合西妥昔单抗组，结果显示放疗联合顺铂组5年总体生存率(84.6% vs 77.9%)和5年无进展生存率(78.4% vs 67.3%)均高于放疗联合西妥昔单抗组，差异均具有统计学意义(均P < 0.05)^[10]。因此从目前循证医学依据来看，对于局部晚期口咽癌，无论是否HPV相关，放疗联合顺铂同步化疗仍是标准治疗。

2 头颈肿瘤免疫治疗新进展

在头颈鳞癌领域另一个近期取得的突破性进展是免疫检查点抑制剂在晚期头颈鳞癌中的应用。Checkmate-141临床试验是首个证实程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)单抗能使复发转移头颈鳞癌生存获益的Ⅲ期临床试验，2016年《新英格兰医学杂志》首次发表研究结果，并在2018年进行了数据更新^[11-12]。基于此项研究，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准了纳武利尤单抗挽救治疗铂类治疗失败复发转移性头颈鳞癌的适应证，这具有里程碑意义。2019年发布的KEYNOTE-040临床试验结果显示，对于铂类治疗失败的复发转移头颈鳞癌，帕博利珠单抗组较标准治疗组显示出生存获益，亚组分析显示，细胞程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)阳性患者帕博利珠单抗组较标准治疗显示出显著优势，而PD-L1阴性患者两组疗效相近，这个研究也奠定了帕博利珠单抗在复发转移头颈鳞癌中的二线治疗地位^[13]。

2019年，免疫治疗在一线治疗上也取得重要突破。KEYNOTE-048临床试验结果于2019年10月31日在线发表^[14]，该研究是来自37个国家200个医学中心的全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验，882例未治疗的复发转移头颈鳞癌随机分配至帕博利珠单抗+化疗组、帕博利珠单抗单药组和西妥昔单抗+化疗组，研究显示与标准一线治疗比较，帕博利珠单抗+化疗组能使总人群和PD-L1阳性患者生存获益，而帕博利珠单抗单药能使PD-L1阳性患者生存获益，该研究认为帕博利珠单抗+顺铂+氟尿嘧啶可作为复发/转移头颈鳞癌的一线治疗方案，而帕博利珠单抗单药可作为PD-L1阳性复发/转移头颈鳞癌的一线治疗方案。

3 其他进展

最近ASCO基于2005至2017年相关文献的系统回顾对喉癌治疗中喉功能保留策略指南进行更新^[15]。在这次更新中最引人注目的是增加的1条推荐：对于广泛的T3、T4病灶或者治疗前已经有喉功能严重受损的患者，全喉切除术可能具有更好的生存率和生活质量。基于VA临床试验和RTOG91-11临床试验的结果^[16-17]，近20年放化疗保留喉功能在局部晚期喉癌中应用越来越广泛，然而仔细分析2项临床试验细节可以发现：(1)在VA临床试验中56%的T4病例需要挽救(声门型伴甲状软骨明显侵犯发生比例更高)；(2)RTOG91-11临床试验中入组患者仅10%为T4病变，排除了累犯舌根的声门上型喉癌和穿透甲状软骨板的T4患者。此外，在3项基于美国国家癌症数据库和监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)数据库的大样本研究均提示对于局部晚期喉癌，全喉切除患者的预后优于非手术治疗患者，尽管存在可能的偏倚，但也许较临床试验更能反映真实世界的情况^[18-20]。

此外在2019年ASCO上报道了一项Ⅲ期临床试验，研究比较TPEx方案(西妥昔单抗+顺铂+多西他赛)与经典Extreme方案(西妥昔单抗+顺铂+氟尿嘧啶)治疗复发转移头颈部鳞癌，结果显示两组在总生存和无进展生存方面差异均无统计学意义(均P>0.05)，但TPEx组毒性更低，耐受性更好，研究认为TPEx方案可以代替Extreme方案作为复发转移头颈部鳞癌的一线治疗方案。

4 结语

从近2年能够改变头颈鳞癌诊治指南的研究来看，突破性进展主要集中在HPV相关口咽癌的诊治和免疫检查点抑制剂在复发转移头颈鳞癌中的应用方面。免疫治疗已成为晚期头颈鳞癌新的治疗方法，同时也带来挑战。2019年美国癌症免疫治疗协会出版头颈鳞癌免疫治疗共识，对患者选择、治疗时机、疗效评估和不良反应处理上进行建议，具有很好的参考意义^[21]。此外，尽管精准诊治时代已来临，但需要强调的是精准诊治必须基于循证医学证据，如HPV感染已被证实是口咽癌极其重要的预后因素，但目前并不能成为精准治疗的生物学指标，因为目前证据尚不支持对HPV相关口咽癌能够降低治疗强度。对于部分晚期喉癌患者，放化疗保喉策略不能过度应用，应仔细分析相关临床试验的适用范围，应强调多学科讨论的重要作用。