文章信息
- 林锦源, 杨建伟, 高炜, 黄莎
- Lin Jinyuan, Yang Jianwei, Gao Wei, Huang Sha
- 不同原发部位结肠癌根治术后辅助化疗的预后和安全性比较
- Comparison of prognosis and safety of adjuvant chemotherapy after radical resection of different primary sites of colon cancer
- 实用肿瘤杂志, 2019, 34(6): 486-491
- Journal of Practical Oncology, 2019, 34(6): 486-491
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作者简介
- 林锦源(1981-), 男, 福建闽侯人, 主治医师, 硕士, 从事胃肠道肿瘤内科治疗临床研究.
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通信作者
- 杨建伟, E-mail:swzcq62@163.com
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文章历史
- 收稿日期:2018-08-23
结肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。全球范围内,结直肠癌发病率位于所有癌症的第3位,死亡率位于第4位[1]。对于没有发生远处转移的早期和中期结肠癌(UICC TNM分期为Ⅰ~Ⅲ期),根治性手术切除是主要的治疗手段,而以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗则为早中期结肠癌根治术后的重要治疗手段。一直以来,结肠癌术后辅助化疗遵从“Ⅰ期不需要,Ⅱ期部分需要,Ⅲ期需要”的原则,化疗方案、用药方法和化疗周期在不断探索和完善中。在转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)中,FIRE3[2]和CALGB 80405[3]的研究已经表明,左右半结肠癌由于分子表型和解剖学等差异导致治疗方法的差异及生存期的不同,但是对于结肠癌术后辅助化疗,左右半结肠之间是否存在差异,甚至降结肠与乙状结肠之间是否存在差异,目前均无相关的前瞻性研究报道。本研究针对2010年1月至2014年12月期间本院收治的307例结肠癌根治术病例进行随访,调查病历资料,随访生存状况,对生存情况、复发转移及不良反应作回顾性分析,以不同的结肠分段进行分组,探讨不同结肠部位对结肠癌术后辅助化疗的影响,并对影响预后的因素进行分析。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集本院2010年1月至2014年12月收治的307例行结肠癌根治术治疗的患者。其中男性192例,女性115例;年龄范围18~76岁,中位年龄53岁,≤55岁174例,>55岁133例;原发灶部位:右半结肠癌139例,降结肠癌32例,乙状结肠癌136例;肿瘤浸润深度:T1+T2 15例,T3 67例,T4A+T4B 225例;淋巴结状态:N0 108例,N1 105例,N2 94例;病理学分级:G1 16例,G2 216例,G3 75例。纳入标准:(1)病理确诊为结肠腺癌;(2)AJCC第6版或第7版分期为高危Ⅱ~Ⅲ期[4-5];(3)接受结肠癌根治术及淋巴结清扫且达到R0切除标准;(4)既往未接受化疗或放疗;(5)ECOG评分0~1分,重要脏器功能良好;(6)无第二肿瘤;(7)排除既往因结肠癌行化疗、放疗、免疫治疗或中草药治疗者。根据NCCN指南,定义为Ⅱ期中预后差者为高危Ⅱ期,包括T4、组织学分化差、脉管浸润、神经浸润、肠梗阻、肿瘤部位穿孔、切缘阳性或不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚[6]。根据IDEA研究定义pT1-3N1M0为低危Ⅲ期,pT4N+M0或pTxN2M0为高危Ⅲ期[7]。根据肿瘤原发灶部位将所有患者分为右半结肠癌组(n=139)、降结肠癌组(n=32)和乙状结肠癌组(n=136)。三组一般资料比较,差异均无统计学意义(均P>0.05,表 1)。
临床特征 | 右半结肠癌组(n=139) | 降结肠癌组(n=32) | 乙状结肠癌组(n=136) | χ2值 | P值 |
性别 | 3.372 | 0.185 | |||
男 | 85 | 16 | 91 | ||
女 | 54 | 16 | 45 | ||
年龄 | 1.085 | 0.581 | |||
≤55岁 | 81 | 20 | 73 | ||
>55岁 | 58 | 12 | 63 | ||
肿瘤浸润深度 | 2.403 | 0.662 | |||
T1+T2 | 4 | 2 | 9 | ||
T3 | 32 | 6 | 29 | ||
T4A+T4B | 103 | 24 | 98 | ||
淋巴结状态 | 0.965 | 0.915 | |||
N0 | 52 | 11 | 45 | ||
N1 | 47 | 11 | 47 | ||
N2 | 38 | 10 | 44 | ||
危险度 | 1.112 | 0.892 | |||
高危Ⅱ期 | 51 | 11 | 45 | ||
低危Ⅲ期 | 12 | 3 | 9 | ||
高危Ⅲ期 | 76 | 18 | 82 | ||
病理学分级 | 8.744 | 0.067 | |||
G1 | 6 | 2 | 8 | ||
G2 | 88 | 24 | 104 | ||
G3 | 45 | 6 | 24 | ||
血管和脉管浸润 | 2.516 | 0.284 | |||
是 | 37 | 5 | 40 | ||
否 | 102 | 27 | 96 | ||
神经浸润 | 2.472 | 0.291 | |||
是 | 17 | 5 | 26 | ||
否 | 122 | 27 | 110 | ||
切缘阳性 | 1.554 | 0.460 | |||
是 | 3 | 0 | 1 | ||
否 | 136 | 32 | 135 | ||
术前梗阻或穿孔 | 0.230 | 0.891 | |||
是 | 12 | 2 | 12 | ||
否 | 127 | 30 | 124 | ||
化疗方案 | 3.318 | 0.190 | |||
FOLFOX | 121 | 28 | 108 | ||
XELOX | 18 | 4 | 28 | ||
化疗疗程 | 3.752 | 0.153 | |||
≤3个月 | 70 | 12 | 50 | ||
>3~6个月 | 69 | 20 | 76 | ||
完成6个月疗程 | 2.759 | 0.252 | |||
是 | 54 | 16 | 65 | ||
否 | 85 | 16 | 71 |
右半结肠癌、降结肠癌和乙状结肠癌组患者在结肠癌根治术后均接受FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)双周方案或者XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)三周方案化疗,其中右半结肠癌组中121例采用FOLFOX方案化疗,18例采用XELOX方案化疗;降结肠癌组28例采用FOLFOX方案化疗,4例采用XELOX方案化疗;乙状结肠癌组108例采用FOLFOX方案化疗,28例采用XELOX方案化疗。FOLFOX方案为:奥沙利铂85 mg/m2,d1,亚叶酸钙0.2 g/m2,d1~d2,氟尿嘧啶2.0~2.4 g/m2,每14天为1个周期;XELOX方案为:奥沙利铂135 mg/m2,d1,卡培他滨1.0 g/m2,每天2次,d1~d14,每21天为1个周期;三组患者均未同时行全身化疗以外的其他抗肿瘤治疗。
1.3 观察指标依据胸腹盆CT增强扫描或MRI增强扫描判定疗效。采用NCI CTC 4.0.3标准评价不良反应[8]。
1.4 随访随访方式为来院就诊及电话随访。随访截止日期为2017年12月31日。无瘤生存时间(disease free survival,DFS)的定义为确诊时间至肿瘤复发转移的时间。
1.5 统计学分析采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier法。用Cox比例风险回归模型分析对生存期的影响因素,采用Forward Stepwise(Wald)法,选入标准0.05,排除标准0.10。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 DFS307例患者的随访时间为4.2~96.0个月,中位随访时间38个月,共15例失访,失访率4.9%。307例患者平均DFS为66.6个月(95%CI:62.3~70.8个月),中位DFS为40.0个月;右半结肠癌组67例(48.2%)在术后3年内出现肿瘤复发或转移,平均DFS为46.8个月(95%CI:42.0~51.6个月),中位DFS为36.0个月;降结肠癌组10例(31.6%)在术后3年内出现肿瘤复发或转移,平均DFS为63.6个月(95%CI:53.4~73.7个月),中位DFS为45.4个月;而乙状结肠癌组41例(30.1%)在术后3年内出现肿瘤复发或转移,平均DFS为73.8个月(95%CI:68.1~79.6个月),中位DFS为47.1个月;三组的复发风险比较,差异具有统计学意义(P=0.001);见图 1。
2.2 预后影响因素分析对右半结肠癌组、降结肠癌组和乙状结肠癌组患者进行3年DFS的影响因素分析,选择结肠原发部位、肿瘤浸润深度、淋巴结状况、危险度分级、病理学分级、血管及脉管浸润、神经浸润、切缘阳性、术前梗阻或穿孔、化疗方案和化疗疗程作为自变量,3年DFS作为因变量,进行单因素分析显示,患者3年DFS在结肠原发部位、肿瘤浸润深度、淋巴结状况、危险度分级和化疗方案方面比较,差异均具有统计学意义(均P < 0.05,表 2)。Cox分析显示,降结肠癌组、乙状结肠癌组及右半结肠癌组的3年DFS比较,差异具有统计学意义(P=0.001);肿瘤浸润深度及淋巴结分期的增加提示肿瘤分期由Ⅱ期向Ⅲ期的转变,对3年DFS是不利因素;XELOX方案相对于FOLFOX方案是保护因素,提高3年DFS;危险度分级为影响3年DFS的不利因素,随着危险度分级每增加1级,3年复发风险提高1.609倍。进一步将结肠原发部位、肿瘤浸润深度、淋巴结状况、危险度分组、术前梗阻或穿孔及化疗方案进行多因素Cox模型Forward Stepwise(Wald)逐步回归分析显示,结肠原发部位、肿瘤浸润深度、淋巴结状况、危险度分级及化疗方案是影响3年DFS的独立预后因素(均P < 0.05),术前梗阻或穿孔不是影响3年DFS的独立预后因素(P=0.089,表 3)。
临床特征 | 3年无瘤生存率比较 | |
RR(95%CI) | P值 | |
结肠原发部位 | 2.315(1.551~3.455) | 0.001 |
肿瘤浸润深度 | 2.021(1.028~3.383) | 0.007 |
淋巴结状况 | 1.568(0.881~1.825) | 0.041 |
危险度分级 | 1.609(1.117~2.318) | 0.011 |
病理学分级 | 0.879(0.614~1.258) | 0.480 |
血管及脉管浸润 | 0.962(0.618~1.498) | 0.864 |
神经浸润 | 0.783(0.477~1.285) | 0.334 |
切缘阳性 | 0.966(0.132~7.084) | 0.973 |
术前梗阻或穿孔 | 0.556(0.297~1.040) | 0.066 |
化疗方案 | 2.524(1.630~3.960) | 0.001 |
化疗疗程 | 0.937(0.850~1.033) | 0.189 |
临床特征 | 3年无瘤生存率比较 | |
RR(95%CI) | P值 | |
结肠原发部位 | 2.319(1.561~3.444) | 0.001 |
肿瘤浸润深度 | 1.965(1.118~3.249) | 0.008 |
淋巴结状况 | 1.497(1.192~1.879) | 0.044 |
危险度分级 | 1.902(1.471~2.459) | 0.001 |
术前梗阻或穿孔 | 0.589(0.320~1.085) | 0.089 |
化疗方案 | 2.508(1.622~3.880) | 0.001 |
分别按肿瘤浸润深度、淋巴结状况、危险度分级、病理学分级、化疗方案和化疗疗程分层,对三组患者3年DFS进行分层分析(表 4)。按淋巴结状况分层的N0组(84.6%、45.5% vs 84.4%)、按危险度分级分层的高危Ⅱ期组(56.7%、81.8% vs 88.9%)、按病理学分级分层的G1组(0.0%、100.0% vs 75.0%)、按化疗方案分层的FOLFOX方案组(34.7%、50.0% vs 55.6%)和按化疗疗程分层的>3~6 m组(50.7%、70.0% vs 75.0%)中右半结肠癌组、降结肠癌组和乙状结肠癌组患者的3年DFS比较,差异均具有统计学意义(均P < 0.05)。其余分层组中三组患者的3年DFS比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。
临床特征 | 3年无瘤生存率(%) | χ2值 | P值 | ||
右半结肠癌组 (n=139) |
降结肠癌组 (n=32) |
乙状结肠癌组 (n=136) |
|||
肿瘤浸润深度 | |||||
T1+T2 | 75.0 | 100.0 | 66.7 | 0.938 | 0.626 |
T3 | 68.8 | 83.3 | 85.5 | 2.792 | 0.248 |
T4 | 53.4 | 62.5 | 66.3 | 3.567 | 0.168 |
淋巴结状况 | |||||
N0 | 84.6 | 45.5 | 84.4 | 9.634 | 0.008 |
N1 | 63.8 | 81.8 | 74.5 | 2.038 | 0.361 |
N2 | 45.0 | 40.0 | 54.5 | 0.797 | 0.671 |
危险度分级 | |||||
高危Ⅱ期 | 56.7 | 81.8 | 88.9 | 12.905 | 0.002 |
低危Ⅲ期 | 58.3 | 66.7 | 66.7 | 0.178 | 0.915 |
高危Ⅲ期 | 48.7 | 50.0 | 65.9 | 5.119 | 0.077 |
病理学分级 | |||||
G1 | 0.0 | 100.0 | 75.0 | 10.000 | 0.007 |
G2 | 56.8 | 66.7 | 69.2 | 3.274 | 0.195 |
G3 | 66.7 | 66.7 | 70.8 | 0.130 | 0.937 |
化疗方案 | |||||
FOLFOX | 34.7 | 50.0 | 55.6 | 10.313 | 0.006 |
XELOX | 72.2 | 75.0 | 75.0 | 0.046 | 0.977 |
化疗疗程 | |||||
≤3个月 | 55.7 | 63.3 | 62.0 | 0.790 | 0.674 |
>3~6个月 | 50.7 | 70.0 | 75.0 | 9.316 | 0.009 |
右半结肠癌组、降结肠癌组和乙状结肠癌组患者在术后辅助化疗中出现的不良反应包括恶心、呕吐、食欲减退、手足综合征、骨髓抑制和末梢神经炎。三组间各不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05,表 5)。
不良反应 | 右半结肠癌组(n=139) | 降结肠癌组(n=32) | 乙状结肠癌组(n=136) | P值 | |||||
Ⅰ~Ⅱ | Ⅲ~Ⅳ | Ⅰ~Ⅱ | Ⅲ~Ⅳ | Ⅰ~Ⅱ | Ⅲ~Ⅳ | ||||
恶心、呕吐 | 36 | 1 | 5 | 2 | 30 | 3 | 0.314 | ||
食欲减退 | 126 | 5 | 20 | 2 | 86 | 6 | 0.279 | ||
手足综合征 | 12 | 6 | 3 | 1 | 5 | 1 | 0.069 | ||
骨髓抑制 | 103 | 25 | 16 | 3 | 73 | 10 | 0.206 | ||
肝、肾功能损害 | 67 | 5 | 17 | 1 | 56 | 3 | 0.202 | ||
末梢神经炎 | 30 | 2 | 2 | 1 | 12 | 2 | 0.399 |
结肠癌是全球常见的恶性肿瘤。在我国,随着饮食结构和生活习惯的改变,结肠癌的发病率和死亡率也逐年升高,已位于恶性肿瘤第5位,在上海等沿海大城市更是跃居消化道肿瘤第1位[9]。结肠癌根治术是早、中期结肠癌治疗的首选,但是对于术后辅助化疗的方案和疗程的选择则在不断演变中,从氟尿嘧啶单药治疗到FOLFOX和XELOX方案,从1年的疗程到6个月的疗程,术后辅助治疗方案逐步优化。但是一直以来,由于6个月疗程中奥沙利铂累积量所致的神经毒性导致不管是临床研究还是临床实践,化疗疗效的完成度始终不高。2017年,IDEA研究[6]及其3个子研究Franch IDEA[10]、TOSCA[11]和SCOT[12]在ASCO大会上公布结果。研究结果虽未证实结肠癌3个月术后辅助化疗的DFS不劣于6个月的辅助化疗,但是两组间的实际DFS差异很小(0.9%),且亚组分析显示使用XELOX方案进行术后辅助化疗,3个月的DFS不劣于6个月的DFS。因此,在IDEA全球研究者充分讨论后,给出临床获益共识,即基于危险度分层的结果,对于低危Ⅲ期结肠癌(pT1~3N1M0)患者,可以考虑3个月后含奥沙利铂方案的辅助化疗,而对于高危Ⅲ期结肠癌(pT4NxM0;pTxN2M0)患者,则应维持原来6个月的标准。但是IDEA也存在不合理的地方,比如危险度分层不够准确,有待于进一步细化以及需要纳入分子学的指标来辅助判断。黄江等[13]认为高尔基SNAP受体复合物1(Golgi SNAP receptor complex 1,GS28)蛋白细胞核优势表达影响结肠癌患者的总体生存期,可以考虑作为潜在的预后标志物,可以考虑作为IDEA不足之处的补充。黄兴等[14]回顾性分析852例行标准结直肠癌根治术患者的临床资料,认为与左半结肠癌比较,右半结肠癌多见于低、未分化腺癌和黏液腺癌,浸润深度较大,神经和(或)脉管侵犯和淋巴结转移较多。从上述研究可以得出左右半结肠癌治疗及预后的差异,但是左半结肠癌中的降结肠癌和乙状结肠癌是否一致目前尚无结论。
基于这个假设,本研究尝试将结肠癌在区分左右半之后进一步将左半结肠癌分为降结肠癌及乙状结肠癌,通过回顾性研究了解三组在术后辅助化疗方面的差异。生存分析发现,三组3年DFS比较,差异具有统计学意义(P=0.001);右半结肠癌组的3年DFS低于降结肠癌组和乙状结肠癌组(均P=0.001),而降结肠癌与乙状结肠癌的3年DFS在Cox模型中比较,差异无统计学意义(P=0.37)。在3年DFS相关预后因素分析发现,结肠原发部位、肿瘤浸润深度、淋巴结状况、危险度分级及化疗方案是预后独立相关因素,其中乙状结肠、早期的肿瘤浸润、早期淋巴结转移、高危Ⅱ期和XELOX方案为3年DFS的保护因素。分层分析发现,右半结肠癌组在N0、G1、高危Ⅱ期及使用FOLFOX方案组中的3年DFS差于降结肠癌组及乙状结肠癌组,且化疗疗程不足时差异更加明显,这与IDEA研究的结论类似[7],故针对右半结肠癌,无论淋巴结状态和病理学分级,建议足疗程的XELOX方案化疗。
本研究中三组患者的DFS不如IDEA研究,考虑与肿瘤浸润深度、淋巴结分期及患者治疗的完成度不足有关。在IDEA研究中,患者的分期情况为T1~2 13%、T3 66%、T4 21%和N2 28%,而本研究中T4和N2的比例分别为73.6%和30.0%,而6个月治疗的完成度仅为40%~50%。本研究Cox回归分析显示,乙状结肠癌相对于右半结肠癌降低3年DFS风险,这可能与目前的分子学研究热点如结直肠癌分子特征共识分型(consensus of molecular subtypes,CMS)、错配修复(mismatch repair,MMR)和腺瘤性结肠息肉(adenomatous polyposis coli,APC)等方面的差异相关,笔者推断直肠癌辅助化疗后DFS可能更优于乙状结肠癌,这需要进一步研究来证实。本研究中三组患者Ⅰ~Ⅱ度末梢神经炎发生率为10%~20%,但是Ⅲ~Ⅳ度末梢神经炎发生率只有1%~3%,低于IDEA及其子研究6个月疗程的9%~16%,可能与治疗的完成度偏低相关,这也从另一方面证明本研究的完成度低与毒性相关性不大,可能与患者经济状况及治疗的依从性相关。
综上所述,本研究显示,右半结肠癌、降结肠癌及乙状结肠癌之间DFS存在差异;结肠原发部位、肿瘤浸润深度、淋巴结状况、危险度分级及化疗方案是3年DFS的独立预后相关因素,其中乙状结肠、早期的肿瘤浸润、早期淋巴结转移、高危Ⅱ期和XELOX方案为3年DFS的保护因素。
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