2019, Vol. 34文章信息
- 王湘, 赵林
- 结直肠癌辅助化疗回顾与进展
- 实用肿瘤杂志, 2019, 34(6): 479-485
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作者简介
- 王湘(1982-), 女, 湖南邵阳人, 硕士, 从事实体肿瘤的化疗、靶向和免疫治疗研究.
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通信作者
- 赵林, E-mail：wz20010727@aliyun.com
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文章历史
- 收稿日期：2019-09-17
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结直肠癌(简称肠癌)作为一种常见的消化道恶性肿瘤，是世界范围内严重威胁人类健康的重要原因。根据国家癌症中心发布的最新数据，中国肠癌发病数占全球24.3%，死亡数占全球22.9%，并呈逐年上升趋势[1]。目前，根治性手术仍是肠癌治疗的首选，但仍有30%的Ⅰ~Ⅲ期肠癌患者最终会出现复发或转移。术后进行适当的辅助化疗可使疾病的复发率降低，延长患者生存期，在肠癌治疗中具有重要意义。本文对肠癌辅助化疗的发展历程、特定人群策略和个体化治疗等作简要综述，希望可以为中国的临床医师及科研工作者提供借鉴。
1 辅助化疗的作用及发展肠癌治疗的主要手段是手术[2-4]。过去医师主要通过改善手术方式来获取治疗效果的提高，手术治疗(如标准直肠癌全系膜切除)改善患者生存，但进一步扩大手术范围带来的生存获益并不明确，反而会造成更大的手术损伤和更多的并发症。加上多数肠癌患者就诊时已是中晚期，单纯接受外科手术治疗的肠癌患者5年生存率仅50%左右[5]。辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶，减少局部复发和转移，提高生存率。大量临床研究结果证实，肠癌根治性手术之后给予辅助化疗，可有效降低疾病复发风险，延长患者总生存期[6-8]。因此，转移复发风险大的肠癌患者术后均应接受辅助化疗。
肠癌的辅助化疗历经早期探索到现在成熟发展，已走过半个多世纪的时间。期间有代表性的研究见表 1[6-20]。从20世纪90年代开始，新药奥沙利铂(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)和伊立替康(irinotecan)等相继上市，结肠癌的辅助化疗又出现新的进展。之后人们又开始关注辅助化疗联合生物靶向治疗以求提高效果。目前纳入辅助治疗研究的靶向药物包括：针对血管内皮生长因子的贝伐珠单抗，针对表皮生长因子受体的西妥昔单抗和帕尼单抗。但经过多项临床研究的反复验证，目前结肠癌辅助化疗基本以氟尿嘧啶类药物单药或氟尿嘧啶联合奥沙利铂的联合方案为标准治疗选择，目前的研究不支持在肠癌辅助治疗中使用伊立替康及靶向药物[6-18]。
| 年份 | 研究名称/人员 | 研究类型 | 纳入患者 | 干预方法 | 主要结果 | 意义 |
| 1988[6] | Buyse等 | Meta | 结直肠癌 | 5-FU vs对照药 | 5年OS提高2.3%~5.7% | 5-FU辅助化疗有望提高肠癌的治疗效果 |
| 1995[7] | INT-0035 | RCT | 结肠癌 | 5-FU/Lev vs观察 | 7年复发率降低31% | 5-FU/Lev成为美国Ⅲ期结肠癌辅助化疗的第1个标准方案 |
| 2005[8] | INT-008 | RCT | Ⅲ期结肠癌 | 高剂量5-FU/CF、低剂量5-FU/CF、低剂量5-FU/Lev/CF vs 5-FU/Lev | 四组之间DFS和OS比较差异均无统计学意义 | 5-FU/CF代替5-FU/Lev成为广泛采用的标准辅助化疗方案 |
| 2008[10] | NSABP C-07 | RCT | Ⅱ/Ⅲ期结肠癌 | FLOX vs 5-FU/CF | 4年DFS: 73.2% vs 67%(P=0.003 4) | 证实5-FU/CF联合奥沙利铂有提高生存期趋势 |
| 2009[11-13] | MOSAIC | RCT | Ⅱ/Ⅲ期结肠癌 | FOLFOX4 vs 5-FU/CF | 10年OS：71.7% vs 67.1%(P=0.043) | 2011年NCCN指南推荐FOLFOX4方案为肠癌患者术后辅助化疗的首选方案[19] |
| 2005[14] | X-ACT | RCT | Dukes′C结直肠癌 | 卡培他滨vs 5-FU/CF | 3年DFS：70.9% vs 66.5%(P=0.045) | |
| 2011[15] | NO 16968 | RCT | Ⅲ期结肠癌 | XELOX vs 5-FU/CF | 5年DFS 66.1% vs 59.8%(P < 0.01) | 2012年NCCN指南将卡培他滨联合奥沙利铂方案修改为结肠癌辅助化疗的Ⅰ类推荐方案，卡培他滨单药亦成为Ⅰ类推荐和优选方案用于早期直肠癌同步放化疗[20] |
| 2007[16] | ACCORD | RCT | Ⅲ期结肠癌 | FOLFIRI vs CF5FU2 | 3年DFS：51% vs 60%(P=0.22) | 不推荐伊立替康用于结肠癌术后辅助化疗 |
| 2009[17] | PETACC-3 | RCT | Ⅲ期结肠癌 | FOLFIRI vs CF5FU2 | 5年DFS：56.7% vs 54.3%(P=0.106) | |
| 2009[18] | CALGB 89803 | RCT | Ⅲ期结肠癌 | IFL vs 5-FU/CF | 5年DFS 59% vs 61%(P=0.85) | |
| 注 RCT：随机对照试验(randomized controlled trial)；5-FU：氟尿嘧啶(fluorouracil)；Lev：左旋咪唑(levamisole)；CF:亚叶酸钙(calcium folinate)；IFL：伊立替康(irinotecan)；OS：总生存(overall survival)；DFS:无瘤生存(disease-free survival)；FLOX: 5-FU+CF+奥沙利铂(具体方案为：5-FU 500 mg/m2静脉推注，每周1次，×6周；CF 500 mg/m2静脉输注，每周1次，×6周；每8周为1个周期，共3个周期。在每个周期的第1、3和5周分别应用奥沙利铂85 mg/m2静脉输注，每周1次，×3个周期)；FOLFOX 4: 5-FU+CF+奥沙利铂[具体方案为：奥沙利铂85 mg/m2静脉输注，d1；CF 200 mg/m2静脉输注，d1；5-FU 400 mg/m2静脉推注，d1、d2；然后5-FU 1 200 mg/(m2·d)×2 d持续静脉输注。每2周重复1次]；XELOX：奥沙利铂+卡培他滨(具体方案为：奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注d1；卡培他滨1 000 mg/m2每天2次口服，持续14 d；每3周重复1次)；LV5FU2：CF+5-FU[具体方案为：CF 200 mg/m2静脉输注，d1；5-FU 400 mg/m2静脉推注，d1、d2；然后5-FU 1 200 mg/(m2·d)×2 d持续静脉输注。每2周重复1次]；FOLFIRI：伊立替康+CF+5-FU[具体方案为：伊立替康180 mg/m2静脉输注30~90 min，d1；CF 400 mg/m2，d1；5-FU 400 mg/m2静脉推注，d1，然后1 200 mg/(m2·d)×2 d持续静脉输注，每2周重复] | ||||||
Ⅱ期肠癌包含异质性很大的一个群体。早期研究对于Ⅱ期肠癌在辅助化疗中是否获益颇有争议。近年越来越多的研究支持危险因素分层、DNA错配修复(mismatch repair，MMR)检测、微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)检测、v-Ki-ras 2大鼠kirsten肉瘤病毒癌基因同源基因(v-Ki-ras 2 kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，K-RAS)和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)基因检测等方法有助于预测疾病预后、预测辅助化疗应答效果以及甄选适宜的辅助化疗方案。
国内外各指南和诊疗规范认为Ⅱ期患者需要准确识别高危复发风险因素，临床病理高危因素中已列出的包括：组织学分化差(Ⅲ或Ⅳ级)、T4、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻(或肠穿孔)、标本检出淋巴结不足(< 12枚)、神经侵犯、切缘阳性或无法判定[2-4]。MOSAIC研究在试验中前瞻性引入高危因素，研究在辅助化疗中增加奥沙利铂是否有益于Ⅱ期患者的生存获益[12]。结果显示，FOLFOX4对比氟尿嘧啶/CF辅助化疗，在高危Ⅱ期患者中的6年总生存获益有微小差异，但差异无统计学意义(85.0% vs 83.3%，P=0.48)；5年无瘤生存率(disease- free survival，DFS)分别是82.3%和74.6%，HR=0.72 (95%CI：0.51~1.01；P=0.062)，绝对获益7.7%。全部Ⅱ期患者FOLFOX4对比氟尿嘧啶/CF辅助化疗的5年DFS分别是83.7%和79.9%，HR=0.84 (95%CI：0.62~1.14；P=0.258)，绝对获益3.8%。可见，辅助化疗中增加奥沙利铂，不能为整体Ⅱ期患者带来DFS获益，但高危Ⅱ期患者有DFS获益的趋势。因此，NCCN和ESMO指南推荐在高危Ⅱ期肠癌中应用含奥沙利铂的辅助化疗方案，对于没有高危因素的中危和低危Ⅱ期患者，推荐观察或应用氟尿嘧啶类单药[2, 21]。
传统观念认为，根据高危风险因素分层的高危Ⅱ期患者应接受6个月的含奥沙利铂辅助化疗。2019年ASCO年会上发布对IDEA研究的4个子研究(TOSCA、SCOT、ACHIEVE-2和HOGE)中高危Ⅱ期患者进行的一项汇总分析，探讨高危Ⅱ期肠癌患者(n=3 273)术后接受含奥沙利铂辅助化疗3个月是否非劣于6个月[22]。结果显示，中位随访60.2个月，3个月方案与6个月方案的5年DFS分别为80.7%和84.0%，虽然总体非劣效性未达成(HR=1.18，80% CI：1.05~1.31，P= 0.404)，但差异很小；并且其3~5级不良反应发生率降低(P=0.000 1)。接受CAPOX(奥沙利铂联合卡培他滨)方案3个月的患者5年DFS非劣于此方案6个月的患者，HR=1.02(80%CI：0.88~1.17，P=0.087)；接受FOLFOX方案3个月的患者5年DFS劣于此方案6个月的患者。说明在高危Ⅱ期患者中，不同的含奥沙利铂辅助化疗方案的最佳持续时长有可能不同。
大量研究显示，MSI和MMR是肠癌预后预测因素，并且对辅助化疗方案选择有一定指导作用。研究显示，微卫星低度不稳定性(MSI-low，MSI-L)和微卫星稳定(microsatellite stability，MSS)的患者可以从氟尿嘧啶辅助化疗获益，但高度微卫星不稳定(MSI-high，MSI-H)患者不能获益，5年DFS低于单纯手术患者[23]。另有研究显示，氟尿嘧啶/CF辅助化疗未能改善错配修复功能缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)患者的5年DFS，反而有生存受损的趋势[24]。目前临床普遍认同MSI-H/dMMR且不伴有高危因素的Ⅱ期肠癌患者，不应给予辅助化疗，单纯观察即可；但对于MSI-H/dMMR且伴有临床高危因素者，应给予含奥沙利铂的联合方案，以避免可能的氟尿嘧啶耐药。
另一比较热门的肠癌危险分层因素为K-RAS和BRAF基因突变，但其影响辅助化疗敏感性的证据数量很少，且质量不高。Ahnen等[25]的研究结果表明，K-RAS野生型大肠癌患者可从氟尿嘧啶/CF的化疗中获益，而突变型患者不能获益。另一项研究则表明，K-RAS基因状态与应用氟尿嘧啶或氟尿嘧啶/CF辅助治疗的患者预后无相关性[26]。
2.2 Ⅲ期肠癌的辅助化疗Ⅲ期结肠癌是辅助化疗的主要及绝对适应证，也是目前结肠癌辅助化疗的主要受益人群。NCCN指南认为所有Ⅲ期结肠癌患者都需要辅助化疗[2]。鉴于MOSAIC[11-13]、NSABPC-07[10]和NO16968[15]研究结果，含奥沙利铂方案比单独氟尿嘧啶辅助化疗更能改善Ⅲ期结肠癌患者的无复发生存率(relapse-free survival，RFS)，NCCN指南将含有奥沙利铂方案作为Ⅰ类证据并作为首选推荐方案[2]。
以往NCCN指南推荐的含奥沙利铂方案的辅助化疗时长为6个月。直至最近的IDEA研究得到突破性进展[27-29]。研究包含6个子研究共12 834例患者。所有患者随机接受3个月或6个月的FOLFOX/ CAPOX方案辅助化疗。主要终点为3年DFS，非劣效界值为1.12。结果显示，中位随访41.8个月，3个月与6个月组的3年DFS分别为74.6%和75.5%，虽未达成非劣效性，但绝对差值仅0.9%。在亚组分析中，接受CAPOX治疗患者，3个月组的3年DFS不劣于6个月组，HR=0.95(95%CI：0.85~1.06)。IDEA研究还创造性地根据T/N分期进行危险分层，将Ⅲ期结肠癌患者分为低风险组(T1~3N1)和高风险组(T4N1~2或TanyN2)，结果发现，在低危人群中3个月组3年DFS不劣于6个月组，HR=1.01(95%CI：0.90~1.12)，高危人群中3个月组3年DFS劣于6个月组，HR=1.12(95%CI：1.03~1.23)。基于IDEA研究结果，2018年的NCCN指南作出2点更新：(1)低危Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗首选包括CAPOX 3个月或FOLFOX 3~6个月；(2)高危Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗首选包括CAPOX 3~6个月或FOLFOX 6个月[30]。但对于Ⅲ期患者如何区分高危和低危，IDEA研究这种根据T/N分期进行危险分层方法受到一些专家的质疑，其他因素(如脉管癌栓)是否应该作为考量的因素，同样尚存疑问。
由于左、右半结肠的生物学特性(如MSI、CpG岛甲基化和BRAF等基因的变异频率)不同，所以左、右半结肠癌的预后有明显差异。一般右半结肠癌预后明显差于左半结肠癌。IDEA子研究之一的SCOT研究探讨Ⅲ期结肠癌患者的肿瘤发生部位是否可以作为预后的预测指标[31]。结果显示，右半结肠癌患者的3年DFS为73%，差于左半肿瘤的80%，HR=1.401 (95%CI：1.22~1.62;P < 0.01)。2010年Zaanan等[32]的回顾性研究探讨MSI-H在Ⅲ期患者辅助化疗中的预后预测价值。结果发现，与氟尿嘧啶/CF比较，MSI-H的Ⅲ期结肠癌患者从FOLFOX化疗中获益更明显(3年DFS 100% vs 57.9%)。
2.3 老年患者辅助化疗老年肿瘤患者的治疗比年轻患者所涉及的因素更为复杂，不确定性更大。因此，国际老年肿瘤学会有针对老年肿瘤患者的相关指南，尤其针对肠癌制定专病指南，并持续更新[33-34]。MOSAIC研究随访7年后的数据显示，对>65岁的老年患者采用FOLFOX方案辅助化疗不能带来更多获益[12]。然而有学者认为，把年龄作为联合辅助化疗的禁忌证过于绝对化。2015年发表在Annals of Oncology的汇总分析纳入4个随机对照试验共904例≥70岁结肠癌患者和2 915例＜70岁的患者，结果发现，＜70岁组和≥70岁组XELOX和FOLFOX方案都较氟尿嘧啶/CF治疗延长无进展生存期(P=0.014)和总生存期(P=0.045)[35]。
2.4 局部进展期直肠癌的辅助化疗目前局部进展期直肠癌普遍的治疗方式是术前新辅助放化疗和全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)手术治疗。由于新辅助治疗和术后患者的恢复时间较长，术后是否仍要进一步接受辅助治疗，辅助治疗能否带来进一步获益，患者能否耐受足量的化疗剂量，目前尚有争议。2015年之前NCCN指南推荐术后接受4个月化疗，方案以氟尿嘧啶/CF为主[36]。这主要是基于早期的一些术后辅助化疗有效性试验。但这些临床试验患者多未接受术前新辅助化疗。然而另一些临床研究发现，术后以氟尿嘧啶为主的辅助化疗并未使患者获得显著的生活获益和降低远期复发率，但是在亚组分析中发现肿瘤降期明显、高位直肠癌的患者能够获得3%~4%的生存获益[37-38]。直至2014年，一项开放性、多中心的Ⅱ期随机对照研究(ADORE研究)的结果证实，新辅助放化疗后，ypⅡ~Ⅲ期的局部进展期直肠癌患者，术后辅助化疗FOLFOX对比氟尿嘧啶/CF方案在3年DFS以及3年OS上均有显著的生存获益[39]。该试验确定新辅助放化疗后局部进展期患者术后辅助化疗的价值，并且2015年NCCN指南据此作出修订，在局部进展期直肠癌患者辅助化疗中优先推荐FOLFOX或CAPOX方案[40]。
3 辅助化疗精准化进展术后辅助化疗已成为结直肠癌的标准治疗方案, 目前的研究热点集中在如何预测辅助治疗的疗效, 富集优势人群，进行个体化的精准辅助化疗，避免不敏感患者的过度治疗, 减少不必要的医疗开支。
3.1 循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)ctDNA来自于肿瘤细胞的凋亡、坏死或主动分泌的游离DNA。一项前瞻性研究纳入178例未行辅助化疗的Ⅱ期肠癌患者[41]。中位随访27个月发现，ctDNA阳性患者14例中，有11例复发；而ctDNA阴性患者164例中，仅16例复发。ctDNA可显示出影像学无法捕捉到的术后肿瘤残余现象，预测疾病复发风险。另一项研究纳入95例Ⅲ期结肠癌患者，全部接受辅助化疗后，ctDNA阳性患者的RFS低于ctDNA阴性患者[42]。化疗2个月后，59%的患者由ctDNA阳性转为阴性，同时ctDNA转阴患者有更好的RFS。说明ctDNA检测可以作为结直肠癌患者辅助化疗后的预后预测指标。也有观点认为，ctDNA检测结果可以影响不同的术后治疗策略，但相关研究都在进行中(如NCT03803553研究)，尚未有确定的ctDNA影响治疗策略的循证证据。
3.2 分子分型结肠癌有多种分子亚型分类方法，最常用的包括Consensus Molecular Subtype(CMS)和Colorectal Cancer Assigner(CRCA)。CMS是目前基因水平对肠癌异质性的最佳描述，包含4种亚型(CMS 1~4)。4种亚型的遗传学特征和临床表现各不相同，并与早期肠癌的预后有关：CMS 1型预后较好，CMS 4型预后较差。CMS作为辅助化疗效果预测因素的相关研究也是近期研究热点，但研究尚无定论[43]。
CRCA分型方法主要检测结肠癌患者nCounter基因编码系列中的72个基因，并据此分为五大类人群：肠型、杯状细胞型、T-A型、干细胞型和炎性反应型。一项对C-07试验的事后分析探索肠癌的CRCA分型对于患者临床预后和奥沙利铂疗效的影响[44]。结果发现，干细胞样亚型结肠癌预后最差，并且不能从含奥沙利铂辅助化疗中获益。2019 ASCO年会上公布的MOSAIC研究的事后分析得到类似结果，并且发现肠型可以从奥沙利铂治疗中获益[45]。但这些研究的例数相对较少，还需进一步大型研究证实。
3.3 炎性反应相关中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和血小板与淋巴细胞比率(platelet to lymphocyte ratio，PLR)大量研究证实，炎性反应与肠癌的生存和预后相关[46-47]。肿瘤患者外周血中中性粒细胞、淋巴细胞和血小板等可以作为炎性反应的标志物。而NLR和PLR已经被证实是影响肠癌预后的因素。研究显示，coNLR-PLR评分较高与肠癌患者辅助化疗后总生存期和无进展生存期较差有关[48]。说明coNLR-PLR评分有可能作为接受辅助化疗的CRC患者预后的强预测因子。
3.4 免疫评分结肠癌免疫评分是一种通过肿瘤部位的宿主免疫应答反应来预测早期结肠癌患者复发风险的检测方法，是比常规肿瘤风险参数更加独立和敏感的风险评估工具。风险评估对于决定是否接受辅助化疗的患者非常重要。研究发现，结直肠癌患者生存预后与免疫评分正相关，而与Ⅰ~Ⅲ期患者TNM分期没有明显联系[49]。例如，在Ⅰ期结直肠癌患者中，如果免疫评分为0分，则患者生存预后很差，证明免疫评分比TNM分期更为准确。IDEA研究法国子研究的事后分析结果显示，低免疫评分和高免疫评分患者的3年DFS分别为66.80%(95%CI：62.23~70.95)和77.14%(95%CI：73.50~80.35)，差异具有统计学意义(P=0.000 1)[50]。结果进一步提示免疫评分为Ⅲ期肠癌患者中DFS的预后因素。有专家预测将来免疫评分有可能成为甄别需要辅助化疗的肠癌人群的重要指标。
3.5 肠道微生物大量研究发现，肠道菌群对结直肠癌的发生和进展也有推动作用[51]。近期研究提示，通过分析肠道菌群可以预测肠癌预后和化疗效果[52]。该研究发现，肠癌患者肠道菌群中具核梭杆菌含量升高，可能是氟尿嘧啶和奥沙利铂等药物耐药及化疗失败的重要原因。具核梭杆菌通过一系列复杂机制在大肠癌化疗的耐药中起调控作用。
4 结语肠癌是威胁人们健康的恶性肿瘤之一。NCCN指南推荐有高危因素的Ⅱ期患者和全部的Ⅲ期患者都需要接受辅助化疗，推荐奥沙利铂联合氟尿嘧啶或卡培他滨的方案[2-3]。对于老年患者或有化疗禁忌证的患者，可考虑接受氟尿嘧啶/CF和口服卡培他滨等不良反应较少的方案。在恰当的时机采用恰当的疗程也是减少辅助化疗不良反应的手段之一。IDEA研究结果证实，低危Ⅲ期患者实施短期含奥沙利铂方案治疗，不仅可以保证治疗效果，还可以避免严重的神经病变[27-29]。NCCN指南推荐也作出相应调整，这是朝着更精准的个体化治疗迈出的重要一步[30]。随着ctDNA、分子分型和免疫评分等的研究，结肠癌的精准辅助化疗将会有更大的进步。
| [1] |
Chen W, Sun K, Zheng R. Cancer incidence and mortality in China 2014[J]. Chin J Cancer Res, 2018, 30(1): 1-12. DOI:10.21147/j.issn.1000-9604.2018.01.01 |
| [2] |
Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. NCCN guidelines for colon cancer. Version 2.2018[EB/OL]. (2018-03-17)[2019-09-17].https://www.nccn.org.
|
| [3] |
Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. NCCN guidelines for rectal cancer. Version 2.2018[EB/OL]. (2018-03-17)[2019-09-17].https://www.nccn.org.
|
| [4] |
国家卫生计生委医政医管局, 中华医学会肿瘤学分会. 中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)[J]. 中华普通外科学文献:电子版, 2018, 3(12): 145-159. |
| [5] |
Obrand DI, Gordon PH. Incidence and patterns of recurrence following curative resection for colorectal carcinoma[J]. Dis Colon Rectum, 1997, 40(1): 15-24. DOI:10.1007/BF02055676 |
| [6] |
Buyse M, Zeleniuch JA, Chalmers TC. Adjuvant therapy of colorectal cancer:why we still don't know[J]. JAMA, 1988, 259(24): 3571-3578. DOI:10.1001/jama.1988.03720240033031 |
| [7] |
Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage Ⅱ/Dukes' B2 colon cancer[J]. J Clin Oncol, 1995, 13(12): 2936-2943. DOI:10.1200/JCO.1995.13.12.2936 |
| [8] |
Haller DG, Catalano PJ, John S, et al. Phase Ⅲ study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage Ⅱ and Ⅲ colon cancer:final report of Intergroup 0089[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(34): 8671-8678. DOI:10.1200/JCO.2004.00.5686 |
| [9] |
Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, et al. PEAK:a randomized, multicenter phase Ⅱ study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(21): 2240-2247. DOI:10.1200/JCO.2013.53.2473 |
| [10] |
Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage Ⅱ and Ⅲ colon cancer:results from NSABP C-07[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(16): 2198-2204. DOI:10.1200/JCO.2006.08.2974 |
| [11] |
André T, Gramont A, Vernerey D, et al. Adjuvant fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in stage Ⅱ to Ⅲ colon cancer:Updated 10-year survival and outcomes according to BRAF mutation and mismatch repair status of the MOSAIC study[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(35): 4176-4187. DOI:10.1200/JCO.2015.63.4238 |
| [12] |
Tournigand C, André T, Bonnetain F. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage Ⅱ and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer:subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(27): 3353-3360. DOI:10.1200/JCO.2012.42.5645 |
| [13] |
Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage Ⅱ and stage Ⅲ colon cancer in the MOSAIC trail[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(19): 3109-3116. DOI:10.1200/JCO.2008.20.6771 |
| [14] |
Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage Ⅲ colon cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 352(26): 2696-2704. DOI:10.1056/NEJMoa043116 |
| [15] |
Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage Ⅲ colon cancer[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(11): 1465-1471. DOI:10.1200/JCO.2010.33.6297 |
| [16] |
Saltz L, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage Ⅲ colon cancer:results of CALGB 89803[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(23): 3456-3461. DOI:10.1200/JCO.2007.11.2144 |
| [17] |
Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, et al. Randomized phase Ⅲ trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage Ⅲ colon cancer:PETACC-3[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(19): 3117-3125. DOI:10.1200/JCO.2008.21.6663 |
| [18] |
Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, et al. A phase Ⅲ randomised trial of LV5FU2+ irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802)[J]. Ann Oncol, 2009, 20(4): 674-680. DOI:10.1093/annonc/mdn680 |
| [19] |
Engstrom PF, Arnoletti JP, Benson AB, et al. NCCN guidelines for colon cancer. version 3. 2011[EB/OL]. (2011-02-25)[2019-09-17]. https://www.nccn.org.
|
| [20] |
Benson AB, Arnoletti JP, Bekaii-Saab T, et al. NCCN guidelines for colon cancer. version 1. 2012[EB/OL]. (2011-08-30)[2019-09-17]. https://www.nccn.org.
|
| [21] |
Labianca R, Nordlinger B, Beretta GD, et al. Early colon cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2019, 24(Suppl 6): vi64-72. |
| [22] |
Iveson T, Sobrere AF, Yoshino T, et al. Prospective pooled analysis of four randomized trials investigating duration of adjuvant (adj) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months {m}) for patients (pts) with high-risk stage Ⅱ colorectal cancer (CC)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(suppl 15): 3501. |
| [23] |
Ribie CM, Sanent DJ, Morre MJ, et al. Tumor microsatellite instability status as a prediet or of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer[J]. N Engl J Med, 2003, 349(3): 247-257. DOI:10.1056/NEJMoa022289 |
| [24] |
Sargent DJ, Marsoni S, Thibodeau SN, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(20): 3219-3226. DOI:10.1200/JCO.2009.27.1825 |
| [25] |
Ahnen DJ, Feigl P, Quan G, et al. Ki-ras mutation and p53 overexpression predict the clinical behavior of colorectal cancer:a Southwest Oncology Group study[J]. Cancer Res, 1998, 58(6): 1149-1158. |
| [26] |
Bleeker WA, Hayes VM, Karrenbeld A, et al. Prognostic significance of K-ras and TP53 mutations in the role of adjuvant chemotherapy on survival in patients with Dukes C colon cancer[J]. Dis Colon Rectum, 2001, 44(3): 358-363. DOI:10.1007/BF02234733 |
| [27] |
Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage Ⅲ colon cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(13): 1177-1188. DOI:10.1056/NEJMoa1713709 |
| [28] |
Fakih M. The International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy study:implications for clinical practice[J]. J Gastrointest Oncol, 2017, 8(4): 603-607. DOI:10.21037/jgo.2017.07.08 |
| [29] |
Schilsky RL. A new IDEA in adjuvant chemotherapy for colon cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(13): 1242-1244. DOI:10.1056/NEJMe1800419 |
| [30] |
Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. NCCN guidelines for colon cancer. version 1. 2018[EB/OL]. (2018-01-18)[2019-09-17].https://www.nccn.org.
|
| [31] |
Saunders MP, Paul J, Crosby J, et al. SCOT:Tumor sidedness and the influence of chemotherapy duration on DFS[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(suppl 4): 558. |
| [32] |
Zaanan A, Cuilliere-Dartigues P, Guilloux A, et al. Impact of p53 expression and microsatellite instability on stage Ⅲ colon cancer disease-free survival in patients treated by 5-fluorouracil and leucovorin with or without oxaliplatin[J]. Ann Oncol, 2010, 21(4): 772-280. DOI:10.1093/annonc/mdp383 |
| [33] |
Mor V, Masterson-Allen S, Goldberg RJ, et al. Relationship between age at diagnosis and treatments[J]. J Am Geriatr Society, 1985, 33(9): 585-589. DOI:10.1111/j.1532-5415.1985.tb06313.x |
| [34] |
Papamichael D, Audisio R, Horiot JC, et al. Treatment of the elderly colorectal cancer patient:SIOG expert recommendations[J]. Ann Oncol, 2009, 20(1): 5-16. |
| [35] |
Haller DG, O'Connell MJ, Cartwright TH, et al. Impact of age and medical comorbidity on adjuvant treatment outcomes for stage Ⅲ colon cancer:a pooled analysis of individual patient data from four randomized, controlled trials[J]. Ann Oncol, 2015, 26(4): 715-724. DOI:10.1093/annonc/mdv003 |
| [36] |
Khrizman P, Niland JC, Veer A, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy use in patients with stage Ⅱ/Ⅲ rectal cancer treated with neoadjuvant therapy:a national comprehensive cancer network analysis[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(1): 30-38. DOI:10.1200/JCO.2011.40.3188 |
| [37] |
Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 14(3): CD004078. |
| [38] |
Bosset JF, Calais G, Mineur L, et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer:long-term results of the EORTC 22921 randomised study[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(2): 184-190. DOI:10.1016/S1470-2045(13)70599-0 |
| [39] |
Hong YS, Nam BH, Kim KP, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin as adjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (ADORE):an open-label, multicentre, phase 2, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1245-1253. DOI:10.1016/S1470-2045(14)70377-8 |
| [40] |
Benson AB, Venook AP, Bekaii-Saab T, et al. NCCN guidelines for rectal cancer. version 1. 2015[EB/OL]. (2014-08-20)[2019-09-17].https://www.nccn.org.
|
| [41] |
Tie J, Wang Y, Tomasetti C, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage Ⅱ colon cancer[J]. Sci Transl Med, 2016, 8(346): 346ra92. DOI:10.1126/scitranslmed.aaf6219 |
| [42] |
Tie J, Cohen J, Wang Y, et al. Serial circulating tumor DNA (ctDNA) analysis as a prognostic marker and a real-time indicator of adjuvant chemotherapy (CT) efficacy in stage Ⅲ colon cancer (CC)[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(15): 3516. |
| [43] |
Isella C, Brundu F, Bellomo SE, et al. Selective analysis of cancer-cell intrinsic transcriptional traits defines novel clinically relevant subtypes of colorectal cancer[J]. Nat Commun, 2017, 8: 15107. DOI:10.1038/ncomms15107 |
| [44] |
Song N, Pogue-Geile KL, Gavin PG, et al. Clinical outcome from oxaliplatin treatment in stage Ⅱ/Ⅲ colon cancer according to intrinsic subtypes:secondary analysis of NSABP C-07/NRG oncology randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(9): 1162-1169. DOI:10.1001/jamaoncol.2016.2314 |
| [45] |
Pogue-Geile KL, Andre T, Song N, et al. Association of colon cancer (CC) molecular signatures with prognosis and oxaliplatin prediction-benefit in the MOSAIC Trial (Multicenter International Study of Oxaliplatin/5FU-LV in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(suppl 15): 3503. |
| [46] |
张剑华, 费洪江, 潘群雄, 等. 比较各炎性反应预后评分系统对结直肠癌根治术后患者的预后价值[J]. 实用肿瘤杂志, 2019, 34(3): 231-238. |
| [47] |
杨澎, 朱宇. 低位和中高位直肠癌手术方式、并发症及预后比较[J]. 实用肿瘤杂志, 2019, 34(3): 245-248. |
| [48] |
Tao Y, Ding L, Yang GG, et al. Predictive impact of the inflammation-based indices in colorectal cancer patients with adjuvant chemotherapy[J]. Cancer Med, 2018, 7(7): 2876-2886. DOI:10.1002/cam4.1542 |
| [49] |
Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome[J]. Science, 2006, 313(5795): 1960-1964. DOI:10.1126/science.1129139 |
| [50] |
Pages F. Validation of the immunoscore prognostic value in stage Ⅲ colon cancer patients treated with oxaliplatin in the prospective IDEA France cohort study (PRODIGE-GERCOR)[J/OL]. J Clin Oncol, 37(suppl 15): 3513.
|
| [51] |
Uronis JM, Mühlbauer M, Herfarth HH, et al. Modulation of the intestinal microbiota alters colitis-associated colorectal cancer susceptibility[J]. PLoS One, 2009, 4(6): e6026. DOI:10.1371/journal.pone.0006026 |
| [52] |
Yu T, Guo F, Yu Y, et al. Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy[J]. Cell, 2017, 170(3): 548-563. DOI:10.1016/j.cell.2017.07.008 |