乳腺癌是威胁中国乃至全世界女性健康最主要的恶性肿瘤之一。在全世界范围内，中国占新发乳腺癌病例的12.2%，占乳腺癌死亡病例的9.6%。中国国家癌症中心发布最新数据显示，2014年全国乳腺癌新发病例27.89万例，占女性恶性肿瘤发病的16.51%，位居女性恶性肿瘤发病率的第1位^[1]。全国女性乳腺癌发病率为41.82/10万，其中城市地区发病率为49.94/10万；农村地区发病率为31.72/10万。2014年全国乳腺癌死亡病例约6.60万例，占女性恶性肿瘤死亡的7.82%，位居女性恶性肿瘤死亡的第5位。全国女性乳腺癌死亡率为9.90/10万，其中城市地区死亡率为11.48/10万，农村地区死亡率为7.93/10万。乳腺癌的早期诊断和正确分期对其治疗方案的决策和疗效有十分重要的意义。¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxyglucose, ¹⁸F-FDG)正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)显像已广泛应用于乳腺癌的临床诊断和代谢研究，并可以通过测量感兴趣区(region of interest，ROI)的最大标准摄取值(maximum standardized uptake value，SUV_max)、平均标准化摄取值(SUV_mean)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)以及糖酵解总量(total lesion glycolysis，TLG)等参数反映肿瘤功能代谢程度^[2-3]。本文对52例乳腺癌患者术前¹⁸F-FDG PET/CT影像检查的结果进行回顾性分析，探讨¹⁸F-FDG PET/CT显像代谢参数SUV_max、MTV和TLG在评价乳腺癌患者治疗前原发肿瘤长径(T)、同侧腋窝淋巴结转移(N)和远处转移(M)情况(TNM分期)以及增殖细胞核抗原Ki-67指标中的临床应用价值。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性分析2013年7月至2018年1月于浙江大学医学院附属第二医院PET中心接受¹⁸F-FDG PET/CT检查且尚未行抗肿瘤治疗的乳腺癌患者52例，其中女性51例，男性1例，年龄28~80岁，(55.3±11.6)岁，中位年龄54.5岁。所有患者均经术后或穿刺标本的组织病理学检测证实。所有患者检查前均签署知情同意。

1.2 ¹⁸F-FDG PET/CT显像

PET/CT显像采用德国西门子Biograph mCT PET/CT扫描仪，¹⁸F-FDG由日本住友重机械株式会社CYRIS HM-12回旋加速器及其配套F100型¹⁸F-FDG药物合成制备模块生产，放射化学纯度>95%。患者禁食4~6 h，检查前检测空腹血糖 < 9.0 mmol/L。静脉注射¹⁸F-FDG，注射剂量为4.4~ 7.4 MBq/kg，静坐休息45~80 min，排尿后上机行PET/CT显像。先行CT定位扫描，再行CT体部扫描，管电压120 kV，管电流联合应用西门子的CAREDose4D技术，层厚5.0 mm。然后行PET体部扫描，使用西门子TrueX+TOF(ultraHD-PET)后处理算法进行图像重建，分别得到PET图像、CT图像和PET/CT融合图像。

1.3 组织病理学检测、TNM分期和免疫组织化学分析

按照AJCC第8版乳腺癌TNM分期系统^[4]对52例乳腺癌分别进行TNM分期评估。细胞增殖相关核抗原Ki-67的表达用免疫组织化学试验测定，本组数据以20%作为Ki-67表达高低的临界值, Ki-67>20%定为高表达组，Ki-67≤20%定为低表达组。

1.4 PET/CT图像分析和代谢参数

PET/CT图像由>2位有经验的核医学科医师共同审阅，以病理结果为金标准联合其他影像检查，观察乳腺癌患者原发病灶的放射性异常浓聚灶。将52例乳腺癌患者¹⁸F-FDG PET/CT检查数据导入影像工作站的西门子syngo.via软件，手动勾画病灶ROI，自动计算病灶放射性SUV_max、病灶放射性SUV_mean和MTV。在本研究中，MTV通过固定肿瘤组织中SUV_max阈值为2.5 g/cm³，计算肿瘤组织中较高代谢活性组织(SUV_max≥2.5 g/cm³)的体积。TLG是在MTV基础上计算获得的另一个代谢参数，TLG=MTV×SUV_mean。

1.5 统计学分析

采用SPSS软件进行数据分析。将52例乳腺癌患者按照T分期分为T0~T1期及T2~T3期2个亚组，按照N分期分为N0期及N1~N3期2个亚组，按照M分期分为M0期及M1期2个亚组。同时按照Ki-67的结果分为低表达和高表达2个亚组。采用Mann-Whitney检验比较SUV_max、MTV和TLG 3种代谢参数与术前乳腺癌T、N、M分期和Ki-67的不同亚组之间的关系。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 组织病理学检测、TNM分期和免疫组织化学分析

52例乳腺癌组织病理学检测显示，浸润性癌47例，非浸润性癌4例，早期浸润性癌1例(表 1)。

2.2 PET/CT图像分析和代谢参数

52例乳腺癌均可见一侧乳腺内孤立的局灶性异常放射性浓聚影，病灶位于左侧27例，右侧25例。浓聚影长径0.4~12.6 cm，(3.1±2.3)cm。SUV_max值1.8~35.4 g/cm³，(10.2±7.9) g/cm³，见表 1。

2.3 代谢参数与TNM分期的关系

¹⁸F-FDG PET/CT显像代谢参数SUV_max、MTV、TLG与乳腺癌TNM分期的关系见表 1和图 1。5例乳腺肿瘤SUV_max < 2.5 g/cm³和1例病灶特别巨大的病例(最大截面积为12.6 cm×11.1 cm)未纳入MTV和TLG的统计。SUVmax、MTV和TLG这3种代谢参数在T分期T0~1组和T2~4组间比较，差异均具有统计学意义(均P < 0.05)。MTV和TLG在N分期N0组和N1~3组间比较，差异均具有统计学意义(均P < 0.05)，而SUV_max在两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。3种代谢参数在M0组和M1组间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.4 代谢参数与Ki-67的关系

¹⁸F-FDG PET/CT显像代谢参数SUV_max、MTV、TLG与Ki-67的关系见表 1和图 2。1例病灶特别巨大的病例和5例乳腺肿瘤SUV_max < 2.5 g/cm³的阈值未纳入MTV和TLG的统计。本组数据以20%作为Ki-67表达高低的临界值, Ki-67>20%定为高表达组，Ki-67≤20%定为低表达组。3种代谢参数在Ki-67高表达组和低表达组间比较，差异均具有统计学意义(均P < 0.05)。

3 讨论

近年来，除了X线钼靶和超声等常规影像技术对乳腺疾病进行检查之外，新兴的核医学影像技术特别是PET/CT检查在乳腺癌临床诊断和治疗中的应用也是十分广泛^[5-8]。¹⁸F-FDG PET显像借助适当的示踪动力学数学模型及其软件，可将显像图上局部组织的放射性浓度分布转化为更具有生物学意义的参数和半定量分析指标，即SUV。SUV表示单位质量局部组织与全身平均单位质量摄取¹⁸F-FDG的比值，可以直接利用ROI技术从PET图像中获得^[9]。SUV常用的有SUV_max和SUV_mean。SUV_max为ROI范围内某个像素/体素点的最高摄取比值(肿瘤组织内的最大局部代谢活性)，SUV_mean为ROI范围内各个像素/体素点的平均摄取比值。SUV_max和SUV_mean与肿瘤的大小无关，也不代表肿瘤组织整体代谢活性水平。这就使以SUV为基础的定量分析在临床应用中受到一定的限制。MTV和TLG为PET/CT新的代谢参数^{[2, 10-11]}。MTV是反映肿瘤内SUV处于某给定范围(如SUV_max≥2.5 g/cm³)的全部体素的体积，即反映肿瘤内具有异常代谢活性的肿瘤细胞数量(肿瘤体积大小)的参数。而TLG是在肿瘤的MTV和SUV的基础上计算出来的反映肿瘤平均糖酵解水平的参数，既考虑肿瘤体积，同时也兼顾肿瘤的糖酵解程度，更为接近于PET成像原理及肿瘤负荷的概念。本研究采用西门子syngo.via软件按照设定阈值逐层勾画乳腺癌代谢灶的不规则边界，自动计算出肿瘤的SUV_max、SUV_mean和MTV，测量操作简单，重复性好，克服受主观影响造成的数值差异。

近年来，¹⁸F-FDG PET/CT代谢参数的临床应用越来越受到临床医师的青睐，但SUV_max、MTV和TLG与乳腺癌病理因素的关系却存在一定的争议。汤泊等^[3]对78例乳腺癌患者的PET/CT代谢参数进行回顾性分析，结果显示SUV_max、MTV和TLG与肿瘤最大径及T分期呈正相关，而且TLG与临床分期呈正相关。Kaida等^[10]研究发现，¹⁸F-FDG代谢参数SUV_max、MTV和TLG与乳腺癌TNM分期具有明显的相关性，TLG可以比SUV_max或MTV更好地反映与乳腺癌临床病理学因素相关的肿瘤代谢。张倩等^[11]认为乳腺癌原发灶的MTV和TLG较SUV_max和SUV_mean在评估肿瘤的恶性程度及侵袭力方面更具优势。Chen等^[12]也发现，治疗前的TLG与乳腺癌患者的生存结果有独立的相关性，可以有效地区分Ⅲ期和Ⅳ期的乳腺癌。本研究结果显示，乳腺癌T分期越高，SUV_max、MTV和TLG也越高。在N分期中N1~N3亚组肿瘤的MTV和TLG代谢参数高于N0亚组(P < 0.01)，但SUV_max比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在M分期中3种代谢参数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。张倩等^[11]研究M1和M0期乳腺癌患者的代谢参数MTV和TLG比较，差异均具有统计学意义(均P < 0.05)。可能由于乳腺癌组织病理类型多样，而本研究患者以浸润性癌为主。

Ki-67是1983年Gerdes等^[13]发现的在增殖细胞中表达的一种核抗原，是检测肿瘤细胞增殖活性的最可靠的指标之一。通常肿瘤细胞的增殖活性增加，其对葡萄糖的需求也增加，病灶对¹⁸F-FDG的摄取就会增高。根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017)》，本研究以Ki-67>20%定为高表达组，Ki-67≤20%定为低表达组。Ki-67高表达组肿瘤的SUV_max、MTV和TLG均高于Ki-67低表达组(均P < 0.05)，与汤泊等^[3]及李红等^[14]的研究结果一致，这表明¹⁸F-FDG PET/CT显像的代谢参数可以在一定程度上反映肿瘤细胞增殖活跃程度。本研究结果与张倩等^[11]的研究存在差异，可能与Ki-67阈值设置不同有关(其设定Ki-67≥14%为高表达)。

由PET显像获得的乳腺癌患者的各种代谢参数与其临床组织病理学类型、分期、等级、分化程度及不同免疫组织化学标志物的分组之间的关系的研究结果尚不完全一致^{[3, 11, 15]}。分析可能的影响因素如下。首先，乳腺癌作为一种高度异质性恶性肿瘤，组织病理类型繁多，不同地域的病种也存在差异。其对FDG的摄取和病理类型及分化程度密切相关。研究对象包含病理类型不同，可能得出不同结论。其次，乳腺癌原发肿瘤对FDG的摄取受到多种因素的影响，如肿瘤病灶大小、肿瘤内部FDG分布的均一性、乳腺本底SUV、肿瘤组织内部坏死状况影响、个体差异、图像采集时间和血糖状态等。年龄对乳腺摄取FDG的影响也不容忽视，随着年龄和激素水平的不同，乳腺组织结构也会发生变化，这些都会对乳腺组织摄取¹⁸F-FDG造成一定的影响。这些不仅会影响SUV的测定结果，也会影响由此衍生的MTV，特别是TLG的水平。不同研究组在方法学上的差异也会影响研究的结论。研究对象的组成从十几例到100余例不等，有些亚组可能仅由几例组成。研究的参数有2项(SUV_max和MTV)、3项(增加TLG)或更多(增加SUV_mean和SUV_peak)、计算MTV和TLG时选择的SUV_max和SUV_mean阈值以及选择合适准确的SUV边界对MTV的结果及临床价值均会有重要影响。

综上所述，本研究结果显示，¹⁸F-FDG PET/CT乳腺癌原发灶的代谢参数MTV、TLG与T、N分期及Ki-67表达具有相关性，可以作为乳腺癌术前分期和病情评估的重要指标。