2021, Vol. 41
文章信息
- 罗玛妮娅, 王毅, 郑元, 张璋, 王娟, 杨宇明
- LUO Maniya, WANG Yi, ZHENG Yuan, ZHANG Zhang, WANG Juan, YANG Yuming
- 牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子的全基因组鉴定与分析
- Genome-wide identification and analysis of Zn(Ⅱ)2Cys6 transcription factors in Antrodia cinnamomea
- 森林与环境学报,2021, 41(2): 157-163.
- Journal of Forest and Environment,2021, 41(2): 157-163.
- http://dx.doi.org/10.13324/j.cnki.jfcf.2021.02.006
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文章历史
- 收稿日期: 2020-11-26
- 修回日期: 2021-01-13
2. 云南省林业和草原科学院, 云南 昆明 650201;
3. 云南省森林植物培育与开发利用重点实验室, 云南 昆明 650201;
4. 西南林业大学绿色发展研究院, 云南 昆明 650233
2. Yunnan Academy of Forestry and Grassland, Kunming, Yunnan 650201, China;
3. Yunnan Key Laboratory of Forest Plant Cultivation and Utilization, Kunming, Yunnan, 650201, China;
4. Green Development Research Institute, Southwest Forestry University, Kunming, Yunnan 650233, China
锌指(zinc fingers)是由一个或多个锌原子的半胱氨酸或组氨酸残基结合的Zn+手指状结构域，参与基因转录、翻译、调节等过程，具有促进蛋白相互作用、染色质重塑等作用[1]。根据锌指结构可划分为9类：C2H2型(Cys2His2)、C8型(Cys8)、C6型(Cys6)、指环型(Cys3His Cys4)、Cys2His Cys型、LIM型(Cys2His Cys5)、C4型(Cys4)、Cys3His型、Cys4HisCys型[2]，其中，Cys6型锌指蛋白由6个半胱氨酸残基和2个锌原子结合组成结构域，称为锌簇蛋白或Zn(Ⅱ)2Cys6蛋白，有保守的CysX2CysX6CysX5-l2CysX2CysX6-8Cys结构[3]。Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子仅存在于真菌中，参与真菌的基础代谢产物合成、次级代谢的调节、药物抗性、致病性及外界胁迫响应等过程[1]。
关于真菌Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子的研究已经有许多相关报道，目前研究最深入的锌簇蛋白是酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)Gal4p锌簇蛋白，具有典型CX2CX6CX6CX2CX6C型锌指基序(motif)，参与半乳糖分解代谢以及基因转录激活[4]。JORGENSEN et al[5]在黑曲霉(Aspergillus niger)次级代谢细胞中发现一个Zn(Ⅱ)2Cys6型转录因子(sclB)能抑制黑曲霉菌无性繁殖和黑曲霉菌核的形成。ARAKAWA et al[6]研究发现米曲霉(Aspergillus oryzae)转录因子中有一种新的Zn(Ⅱ)2Cys6型结合蛋白(kpeA)，kpeA突变菌株(ΔkpeA)的菌落产生较长菌丝并减少分生孢子的形成，降低分生孢子产量，影响米曲霉二次代谢调节过程中的转录水平。BROWN et al[7]发现镰刀菌中的FUM21基因，该基因具有Zn(Ⅱ)2Cys6DNA结合结构域，调控富马菌素的转录及生物合成。LU et al[8]利用基因敲除技术对稻瘟菌104个Zn(Ⅱ)2Cys转录因子进行敲除，发现有61个基因的敲除突变体能够影响菌丝生长、分生孢子产生、孢子萌发。
牛樟芝(Antrodia cinnamomea)属于多孔菌科(Fomitopsidaceae)薄孔菌属(Antrodia)[9]，寄生在百年牛樟树(Cinnamomum kanehirai)腐朽树干内壁或者潮湿表面[10]，含三萜、多糖、腺苷、安卓奎诺尔等多种有效成分[11]，具有保护肝脏[12]、抗肿瘤[13]、免疫调节[14]、抗氧化[15]等多种生理活性，用于治疗癌症、高血压和预防各种心血管疾病[16]。随着牛樟芝研究越来越深入，LU et al[17]利用Roche454和Illumina测序平台对牛樟芝全基因组测序，基因长度为32.15 Mb，完成9 254个基因功能的注释。基于牛樟芝全基因组数据，本研究对20个牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6进行蛋白理化性质分析，并研究转录因子在不同段木培养条件下菌丝体和子实体表达情况，为探究牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6家族生物学功能奠定基础，以及深入研究牛樟芝基因表达和代谢途径提供理论依据。
1 材料与方法 1.1 Zn(Ⅱ)2Cys6序列获取及理化性质分析以参与丝状真菌次级代谢Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白序列为参考，蛋白分别来源Penicillium expansum(登录号：AIG62143.1)、Aspergillus clavatus(登录号：XP_001273094.1)、Fusarium verticillioides(登录号：ABQ95367.1)、Aspergillus fumigatus(登录号：AAW03310.1)、Aspergillus nidulans(登录号：AAC49195.1)、Aspergillus flavus(登录号：AAM03003.1)、Podospora comata(登录号：VBB75063.1)、Monascus purpureus(登录号：BAE95337.1)。利用本地Blast对牛樟芝全基因组的蛋白序列进行全局比对，共获得68个具有锌指结构的牛樟芝转录因子，通过在线工具NCBI-blastp(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)进行牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子目标蛋白结构域比对筛选，鉴定出20个牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子。利用ProtParam tool(https://web.expasy.org/protparam/)软件分析Zn(Ⅱ)2Cys6蛋白理化性质分析，利用SignalP-5.0 Server(http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/)软件预测蛋白的信号肽，利用TargetP 2.0(http://www.cbs.dtu.dk/services/TargetP/)和TMHMM Serverv 2.0(http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/)软件分析蛋白亚细胞定位情况及跨膜结构，利用SOPMA(https://npsa-prabi.ibcp.fr/cgi-bin/npsa_automat.pl?page=npsa_sopma.html)软件预测蛋白二级结构[18]。
1.2 Zn(Ⅱ)2Cys6保守结构域分析利用在线程序MEME-suite(http://meme-suite.org/index.html)预测筛选出的牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白保守结构域，根据保守结构基序motif位点分布情况，进行多重序列比对分析，设置参数如下：保守性基序的数目限制选择4，重复次数不限制，其他参数均采用默认值。
1.3 Zn(Ⅱ)2Cys6系统发育树分析利用MEGA 7.0软件对牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白进行系统发育树构建，采取遗传距离建树法的邻位连接法构建系统发育树，设置执行参数为Bootstrap method，自检重复设定为1 000次。
1.4 Zn(Ⅱ)2Cys6外显子内含子分析根据鉴定出的Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白序列，利用NCBI数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)查询牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6基因长度及外显子位点，计算外显子和内含子长度、个数，绘制外含子内显子结构分布图。
1.5 Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子基因表达分析 1.5.1 菌种培养本试验所用牛樟芝样品由西南林业大学绿色发展研究院提供，采用不同樟树段木在28 ℃培养条件下培养牛樟芝菌丝体和子实体。
1.5.2 转录组测序及基因表达采集不同樟树段木培养的子实体和菌丝体，对不同样品进行编号，用液氮迅速冷冻后，送至派森诺生物科技股份有限公司采用第二代测序技术(next-generation sequencing，NGS)，基于Illumina HiSeq测序平台，利用双末端测序(paired-end)的方法进行转录组测序(RNA-seq)，测不同段木培养条件下牛樟芝菌丝体和子实体的5个样品(菌丝体样品3, 子实体样品2)，每个样品3个生物学重复。使用DESeq 2软件筛选不同段木培养的牛樟芝菌丝及子实体差异表达Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子基因，筛选条件为表达量差异倍数log2FC>1，且显著性P < 0.05。依据差异表达基因定量指标FPKM值，利用派森诺基因云在线软件绘制基因表达交互热图，分析Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子基因表达水平。
2 结果与分析 2.1 Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子成员鉴定及蛋白理化性质分析以参与丝状真菌次级代谢的曲霉(AIG62143)Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白序列为参考，利用本地Blast对牛樟芝全基因组的蛋白序列进行全局比对，e-value设为1e-5，共鉴定20个牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白序列。利用ProtParam在线软件分析Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子的基本蛋白理化性质(表 1)。20个Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子氨基酸数量为225~1 384个，pI最大值为8.93(AcCys6-14)，最小值为4.81(AcCys6-9)，平均pI值为6.91；蛋白不稳定系数均大于40，为不稳定蛋白，脂肪系数均小于100；AcCys6-17存在跨膜结构，且定位在细胞核中，推测可能参与有丝分裂，AcCys6-9和ACCys6-14在细胞质中，推测可能参与细胞质基因的转录调控，有17个转录因子的定位在细胞核和细胞质中，占总蛋白的85%。Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子有4种二级结构：α-螺旋、β-转角、无规卷曲及延伸链，无规卷曲为主要结构。
| 基因名称 Gene name |
基因ID Gene ID |
理论等电点 Theoretical isoelectric point |
不稳定系数 Instability index |
脂肪系数 Aliphatic index |
信号肽 Signal peptide |
亚细胞定位 Subcellular localization |
| AcCys6-1 | MW160374 | 8.21 | 62.31 | 54.89 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-2 | MW160375 | 5.43 | 69.45 | 63.84 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-3 | MW160376 | 6.56 | 52.37 | 84.08 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-4 | MW160377 | 5.91 | 55.64 | 71.42 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-5 | MW160378 | 8.74 | 59.67 | 71.36 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-6 | MW160379 | 6.42 | 55.96 | 83.72 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-7 | MW160380 | 6.99 | 73.52 | 60.00 | － | 细胞核Nucleus |
| AcCys6-8 | MW160381 | 6.36 | 52.52 | 75.26 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-9 | MW160382 | 4.81 | 61.08 | 72.31 | － | 细胞质Cytoplasm |
| AcCys6-10 | MW160383 | 7.01 | 62.05 | 71.95 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-11 | MW160384 | 8.86 | 52.25 | 88.96 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-12 | MW160385 | 6.38 | 61.85 | 55.87 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-13 | MW160386 | 6.66 | 62.35 | 72.58 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-14 | MW160387 | 8.93 | 85.8 | 36.87 | － | 细胞质Cytoplasm |
| AcCys6-15 | MW160388 | 6.27 | 59.22 | 65.68 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-16 | MW16089 | 7.17 | 67.84 | 75.67 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-17 | MW160390 | 6.73 | 54.56 | 81.21 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-18 | MW160391 | 8.66 | 69.31 | 35.76 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-19 | MW160392 | 6.04 | 59.81 | 73.55 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| AcCys6-20 | MW160393 | 6.04 | 54.00 | 78.68 | － | 细胞核、细胞质Nucleus，cytoplasm |
| 基因名称 Gene name |
基因ID Gene ID |
二级结构Secondary structure | 跨膜结构 Transmembrane structure |
|||
| α-螺 α-helix/% |
β-转角 β-angle/% |
无规则卷曲 Random coil/% |
延伸链 Extended strand/% |
|||
| AcCys6-1 | MW160374 | 9.00 | 6.90 | 3.45 | 75.29 | 无None |
| AcCys6-2 | MW160375 | 17.66 | 9.31 | 3.58 | 69.45 | 无None |
| AcCys6-3 | MW160376 | 37.81 | 5.47 | 2.74 | 53.98 | 无None |
| AcCys6-4 | MW160377 | 28.83 | 11.27 | 3.40 | 56.50 | 无None |
| AcCys6-5 | MW160378 | 17.88 | 11.07 | 3.16 | 67.88 | 无None |
| AcCys6-6 | MW160379 | 41.31 | 8.40 | 1.57 | 48.72 | 无None |
| AcCys6-7 | MW160380 | 12.89 | 8.00 | 5.78 | 73.33 | 无None |
| AcCys6-8 | MW160381 | 29.59 | 7.12 | 2.06 | 61.24 | 无None |
| AcCys6-9 | MW160382 | 28.63 | 12.96 | 4.99 | 53.42 | 无None |
| AcCys6-10 | MW160383 | 32.63 | 7.92 | 2.96 | 56.49 | 无None |
| AcCys6-11 | MW160384 | 47.04 | 5.19 | 1.30 | 46.48 | 无None |
| AcCys6-12 | MW160385 | 20.87 | 7.68 | 3.74 | 67.72 | 无None |
| AcCys6-13 | MW160386 | 38.05 | 7.03 | 2.99 | 51.93 | 无None |
| AcCys6-14 | MW160387 | 11.90 | 6.12 | 6.12 | 77.21 | 无None |
| AcCys6-15 | MW160388 | 27.78 | 8.53 | 2.25 | 61.43 | 无None |
| AcCys6-16 | MW16089 | 30.84 | 5.84 | 1.10 | 62.22 | 无None |
| AcCys6-17 | MW160390 | 41.75 | 8.17 | 1.51 | 48.56 | 有Exist |
| AcCys6-18 | MW160391 | 4.97 | 9.06 | 2.63 | 83.33 | 无None |
| AcCys6-19 | MW160392 | 35.64 | 6.50 | 2.17 | 55.69 | 无None |
| AcCys6-20 | MW160393 | 37.09 | 7.34 | 3.12 | 52.45 | 无None |
利用在线程序MEME对牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白序列进行多重序列比对后获得保守结构域(图 1)。结果表明：20个牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子均具有CX2CX6CX6CX2CX6C型锌指基序(motif)，属于典型的GAL4型锌簇蛋白转录因子。有17个转录因子锌指结构完整，其中8个转录因子有motif1和motif2两种保守元件，AcCys6-19和AcCys6-20有motif1、motif2和motif3三种保守元件，AcCys6-9和AcCys6-10有motif1、motif2和motif4三种保守元件，有5个转录因子(AcCys6-2、AcCys6-7、AcCys6-11、AcCys6-13、AcCys6-16)只有motif1保守元件；AcCys6-1、AcCys6-3和AcCys6-8蛋白序列e值大于10，锌指蛋白结构域发生异常，没有体现结构域保守元件。
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图 1 牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子保守结构域蛋白序列比对 Fig. 1 A. cinnamomea Zn(Ⅱ)2Cys6 transcription factor conserved domain proteins |
利用MEGA 7.0软件对牛樟芝20个Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白序列进行系统发育树构建，结果如图 2所示。牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6分为两大类，即Ⅰ、Ⅱ类。Ⅰ类包含AcCys6-1、AcCys6-3、AcCys6-5、AcCys6-6、AcCys6-7、AcCys6-8、AcCys6-10、AcCys6-11、AcCys6-19和AcCys6-20，其中AcCys6-19和AcCys6-20亲缘关系最近，其bootstrap值为100；AcCys6-2、AcCys6-4、AcCys6-9、AcCys6-12、AcCys6-14、AcCys6-15、AcCys6-16、AcCys6-17和AcCys6-18聚为另一类，Ⅱ类中bootstrap值>50的有3组，其中AcCys6-14和AcCys6-18分支的bootstrap值最高，为99，AcCys6-4和AcCys6-16次之，bootstrap值为77，AcCys6-9和AcCys6-12的bootstrap值偏低，为57，其余bootstrap值均低于50。
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图 2 牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子蛋白序列系统进化树 Fig. 2 Evolutionary tree of transcription factor protein sequence of Zn(Ⅱ)2Cys6 of A. cinnamomea |
基于牛樟芝全基因组数据，获得Zn(Ⅱ)2Cys6外显子和内含子结构分布(图 3)，结果显示：外显子数范围为2~25个，平均每个转录因子含9个外显子，其中AcCys6-6有25个外显子，转录因子基因长度变化范围为885 bp(AcCys6-14)至7 785 bp(AcCys6-6)，平均大小为2 253 bp。
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图 3 牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子基因外显子和内含子的结构分布示意图 Fig. 3 Schematic diagram of the structural distribution of exons and introns of Zn(Ⅱ)2Cys6 transcription factor genes of A. cinnamomea |
将不同段木培养的牛樟芝子实体、菌丝体采样后，进行转录组测序(RNA-seq)，获得牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子基因表达谱数据，利用在线软件绘制牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6基因表达交互热图(图 4)。有14个转录因子在不同段木培养条件下子实体和菌丝体中有表达，其中AcCys6-4和AcCys6-11聚为一支，另外12个Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子聚为另一个支。总体来看各转录因子在香樟段木菌丝体表达量偏高，AcCys6-16的表达量相对较低，只在香樟段木子实体表达量最高；AcCys6-11在牛樟段木菌丝体表达量高，各转录因子在牛樟段木子实表达量都较低，转录因子间表达差异不显著；AcCys6-4在云南樟段木菌丝体表达量最高。
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注：XZF1表示香樟段木菌丝体，XZM1表示香樟段木子实体，NZF1表示牛樟段木菌丝体，NZM1表示牛樟段木子实体，YNZM1表示云南樟段木子实体。 Note: XZF1 represents mycelia of C. camphora; XZM1 represents fruit bodies of C. camphora; NZF1 represents mycelia of A. cinnamomea; NZM1 represents fruit bodies of A. cinnamomea; YNZM1 represents fruit bodies of Cinnamomum glanduliferum. 图 4 牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6基因表达交互热图 Fig. 4 Interaction heat map of A. cinnamomea Zn(Ⅱ )2Cys6 gene expression |
基于前人的研究，利用NCBI软件获得牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子全基因组序列，通过生物信息学软件对其蛋白理化性质和结构域进行比对分析，并探究转录因子在不同段木培养的菌丝体、子实体间的表达情况。结果发现牛樟芝20个Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子均具有Cy6型锌指基序，属于GAL4型锌簇蛋白转录因子，在系统进化树中分为两个大类，其中AcCys6-19和AcCys6-20亲缘关系最近，同源性86.23%，其bootstrap值为100。通过分析基因表达交互热图有14个转录因子在不同段木培养的菌丝体、子实体中有表达，聚为两个分支。其中11个转录因子在香樟段木菌丝体表达量高，与TAO et al[19]研究草菇菌丝体转录组测序变化趋势一致，由此推测香樟段木菌丝体表达量高可能与细胞代谢过程的调节相关；AcCys6-11在牛樟段木菌丝体表达量高，ARAKAWA et al[6]研究发现米曲霉中Zn(Ⅱ)2Cys6型结合蛋白kpeA，调控菌丝体中brlA转录因子的表达，与本研究AcCys6-11参与牛樟段木菌丝体的表达相一致，推测AcCys6-11与牛樟芝菌丝体的生长调控有关，影响菌丝体生长发育；AcCys6-4在云南樟段木菌丝体表达量最高。AcCys6-16在香樟段木子实体阶段表达量高，桑黄在子实体形成阶段表达量的变化趋势与香樟段木子实体一致，证实子实体生长发育过程中由于组织代谢、能量需求增强造成基因的表达量不同[20]；各转录因子在牛樟段木子实体表达量都较低，可能与牛樟自身细胞活性、酶活性等因素有关。Zn(Ⅱ)2Cys6转录因子在不同樟树段木菌丝体和子实体的基因表达情况，说明牛樟芝基因表达水平在不同发育阶段存在差异。
本研究利用生物信息学分析方法研究牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6家族成员的特征以及Zn(Ⅱ)2Cys6基因功能的表达，后续将对牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6基因在不同发育时期萜类合成基因表达及代谢途径进行探究，为深入研究牛樟芝Zn(Ⅱ)2Cys6家族成员基因及子实体发育机制提供理论依据。
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