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文章信息
- 李红钰, 郑新, 龙敏, 张天, 张记春, 李静
- LI Hongyu, ZHENG Xin, LONG Min, ZHANG Tian, ZHANG Jichun, LI Jing
- 逆转座子对灵长目动物基因组结构的影响
- The Impact of Retroposons on Primate Genome Structure
- 四川动物, 2015, 34(2): 315-320
- Sichuan Journal of Zoology, 2015, 34(2): 315-320
- 10.3969/j.issn.1000-7083.2015.02.025
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文章历史
- 收稿日期:2014-07-16
- 接受日期:2014-09-25
逆转座子(retroposon)属于可转移元件(transposable element,TE)中的一类,是一些可以在基因组中移动的离散片段。动物基因组中的可转移元件包括DNA转座子(DNA transposon)和逆转座子,前者通过"剪切-粘贴"进行非复制型转座,后者通过"复制-粘贴"依赖RNA中间体进行复制型转座。自20世纪40年代逆转座子开始被人们认识以来,随着研究技术的发展,人们逐渐认识到其在基因组中的重要性。在已测序的多个灵长目动物基因组中,如人、恒河猴Macaca mulatta、黑猩猩Pan troglodytes等,逆转座子的含量都达到了40%~50%,其中占人基因组的约42%(Lander et al.,2001),占黑猩猩基因组的约48%(CSAC,2005),占恒河猴基因组的约49%(Gibbs et al.,2007)。逆转座子在灵长目基因组中不仅含量丰富,还对宿主基因组的大小、结构、多样性产生了重要的影响,本文对灵长目动物的逆转座子类型及其对基因组结构的影响进行了综述,为深入地理解逆转座子影响宿主基因组结构的机制提供参考。 1 逆转座子的转座机制
逆转座子在基因组中进行转座的机制主要为TPRT(target-primed reverse transcription)机制(图 1)。即逆转座子利用一种多功能酶进行转座,该多功能酶的核酸内切酶活性区首先识别基因组富含AT的靶位点并产生一个缺刻,紧接着在其逆转录酶活性区的催化下,在缺刻的3'端,以逆转座子RNA为模板转录出逆转座子的第一条链;然后插入位点的另一条链被切开,从3'端开始与已合成的逆转座子DNA单链配对,形成双链逆转座子;最后插入位点2条链末端存在一个缺刻,2个互补末端在逆转座子两端都复制成双链,从而在插入位点两端形成几个bp到最多200 bp的靶位点重复(target site duplication,TSD)(Szak et al.,2002)。
除了典型的内切酶依赖型(EN,endonuclease-dependent)的TRPT机制外,逆转座子还可以通过非内切酶依赖型(endonuclease-independent,ENi)机制插入到基因组中。ENi中逆转座子利用基因组中已经出现的缺口,不需要在该位点产生新的缺刻,逆转座子RNA就可以在3'端进行逆转录(Sen et al.,2007)。人类基因组中共有0.5%~0.7%的L1和Alu的插入是ENi机制的结果(Srikanta et al.,2009)。
逆转座过程中,大部分逆转录经常不能延续到逆转座子的5'端,从而会产生5'端缺失(Szak et al.,2002)。连续的5'端缺失最终将导致编码逆转录酶活性结构域的序列被破坏,因此这些逆转座子将逐渐失去转座活性。但是基因组中仍有极少量仍然具有转座活性的逆转座元件,它们被称为主宰基因(master gene)。 2 灵长目动物逆转座子的主要类型
根据是否具有编码逆转录酶的能力,逆转座子可以分为自主性逆转录转座子和非自主性逆转录转座子。按照序列结构中有无长末端重复序列(long terminal repeat,LTR),逆转座子又分为LTR逆转座子和non-LTR逆转座子。孔卫青等(2005)对LTR逆转座子和non-LTR逆转座子做了详细的论述。近年的研究显示,灵长目LTR逆转座子已固定在基因组中,已无转座活性(Lander et al.,2001);灵长目动物基因组中仍有转座活性的元件是non-LTR逆转座子,主要包括长散在重复元件1LINE1(long interspersed element 1,L1)、Alu元件、SVA元件等(图 2)。
2.1 LINE 1元件LINE 1(L1)是LINE家族的一员,标准的L1全长约6 kb,包括5'非编码区(内含RNA聚合酶Ⅱ的启动子)、2个开放式阅读框(ORF1和ORF2)和3'非编码区(含终止序列)。其中ORF1编码RNA结合蛋白,ORF2编码具有核酸内切酶活性和逆转录酶活性的蛋白,L1是人类基因组中唯一的自主性逆转座子(Lander et al.,2001)。L1家族起源于150 mya(百万年前),目前在人类基因组中至少有5×105个拷贝,大概占了基因组的17%(Lander et al.,2001)。虽然L1拷贝数量众多,其中却仅有极少数仍然具有转座活性,估计人类基因组中仅有80~100个有转座活性的L1,其中6个活性最高的L1拷贝介导了大部分L1转座活动(Brouha et al.,2003)。 2.2 Alu元件
Alu是灵长目动物特有的一类逆转座子,属于短散在重复元件SINE(short interspersed element)家族的一员,它们全长仅约300 bp,不编码蛋白质,但含有RNA聚合酶Ⅲ的内部启动子。Alu起源于7SL RNA基因,由2个与7SL RNA相似的单聚体聚合而成二聚体,其中5'端单体含RNA聚合酶Ⅲ启动子,3'端单体末端有长度不等的oligo(dA)尾序,2个单体中间是富含腺苷酸的连接区(A-rich linker)(Ullu & Tschudi,1984)。Alu元件中由于含有可被限制性核酸内切酶AluⅠ切割的位点而得名,该切割位点位于Alu元件的170 bp附近。
Alu元件不能编码逆转录酶,属于非自主转座子,它们利用L1编码ORF2的逆转录酶进行逆转座活动。Alu转录的RNA在2种信号识别颗粒(signal-recognition particle,SRP)的帮助下结合在核糖体上,以便捕获并利用核糖体上翻译出的L1的ORF2蛋白,并通过和L1相同的TRPT机制进行逆转座活动(Dewannieux et al.,2003)。但Alu不含有RNA聚合酶Ⅲ的终止信号,其转录通常会一直延伸到下游其他序列的终止子才会结束。在过去65 mya中,Alu元件在灵长类动物基因组中不断扩增,已经在基因组中积累了超过100万份的拷贝,这使得它们成为灵长类动物基因组中数量最丰富的逆转座子(Lander et al.,2001)。 2.3 SVA元件
典型的SVA元件长约2 kb,由一段(CCCTCT)n重复序列、一段Alu类似序列、可变数目串联重复序列(variable number of t and em repeat,VNTR)、一个HERV-K10类似区域和一个富含dA的可变长度的尾端信号构成(Ostertag et al.,2003)。有研究表明SVA元件是由RNA聚合酶Ⅱ转录,因为SVA元件似乎不含有内部启动子,它们通常是依靠附近区域的启动子来起始转录过程(Ostertag et al.,2003;Wang et al.,2005)。SVA也属于非自主逆转录转座子,也要依靠L1编码的逆转录构件来进行逆转录。SVA中的Alu类似序列可能和Alu逆转座子的RNA杂交,从而借助Alu结合在核糖体上,通过与Alu相同的机制并利用L1的ORF2蛋白逆转录(Mills et al.,2007)。相比L1和Alu元件,SVA逆转座子起源最晚,是人科动物中特有的逆转座子,属于SINE家族中的一员。在过去的25 mya中,SVA随着人科动物的进化而不断扩增,现在在人类基因组中已经有累计超过3000个拷贝(Ostertag et al.,2003)。
除了L1、Alu、SVA外,灵长目动物基因组中还含有少量其他古老的、没有转座活性的逆转座子,如SINE家族的MIR、MIR3,LINE家族的L2、L3,以及LTR逆转座子的HERV、MaLR等(Lander et al.,2001;The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium,2005;Gibbs et al.,2007)。 3 逆转座过程对基因组结构的影响 3.1 插入突变
逆转座子插入到基因组中的新位置时,若该位置位于基因区域或其调控区域,则会使得一些原本可正常表达的编码序列或调控机制发生改变,使基因表达异常或抑制,并可能通过生理功能异常或表型改变表现出来。因此,插入突变对基因组的影响最为直观和直接。据估计人类导致疾病的突变中0.3%要归因于L1、Alu、SVA等逆转座子的插入(Callinan & Batzer,2006)。
逆转座子的插入也为新的插入提供了潜在位点,这也引发基因组结构更多改变。这是由于逆转座子的插入位点并不是完全随机的,Miki等(1992)和Halling等(1999)在2个没有亲缘关系的个体中发现其结肠腺瘤性息肉病(adenomotous polyposis coli,APC)基因的同一个位点分别插入了一个L1和一个Alu,逆转座子倾向于"选择"该位点才会精确地在同一位点发生两次插入事件,暗示逆转座子对插入位点具有选择性。已经插入逆转座子位点也有再次插入新逆转座子的倾向。这种现象的发生可能是由于经典的TPRT机制中逆转录产生的TSD提供了新的核酸内切酶剪切位点,Alu富含A的中间连接区域也可能提供内切酶识别位点(Konkel et al.,2010),因此在许多基因中都可以发现一个基因中经常发生多次逆转座子插入事件(Teugels et al.,2005)。 3.2 侧翼序列转导
逆转座子转座时,首先是对自身进行转录,但有时也会同时将上游或下游侧翼序列进行转录,形成5'端或3'端的转导。L1和SVA元件在RNA转录的过程中可能跳过一些较弱的终止信号,而使用另外一个位于3'侧翼区较强的终止信号,从而使逆转座子下游的侧翼序列也共同转录成RNA并经逆转录后插入新位点,这个过程称为3'转导;当位于逆转座子上游的启动子被用于转录时,就会发生5'转导。这样,逆转座的序列实际包含了逆转座子及其上、下游的侧翼序列。
人类基因组中大约10%的L1和SVA元件包含3'转导的侧翼序列(Bantysh & Buzdin,2009)。侧翼序列转导可将本来不连锁的基因连接起来,对新基因的形成和基因组的进化都有着重要作用。Xing等(2006)的研究发现侧翼序列转导影响了人类酰基丙二酰凝集酶1(acyl-malonyl condensing enzyme 1,AMAC1)基因进化。人类基因组中的4个AMAC1拷贝其实都来源于17号染色体上的AMAC1L3基因。当1个SVA元件插入AMAC1L3中时,其转录延伸包含了下游2个外显子,这2个原本分离的外显子经RNA剪接成为一个连续的外显子插入到新位点中,从而产生了新的AMAC1基因。另外,Bantysh和Buzdin(2009)研究人类CpG-SVA基因家族的发生时,发现1个SVA插入MADT2基因时,通过5'转导将第1个外显子与SVA本身共同转座,MADT2基因的第1个外显子和SVA的融合形成了一个新的基因家族CpG-SVA。 3.3 基因逆转座
与侧翼序列转导不同,基因逆转座(gene retrotranspositon)是指只有基因序列发生逆转座,而不伴随逆转座子的转座过程。有时候,一些mRNA可以采取和Alu、SVA相同的策略,捕获L1的逆转录元件从而逆转录插入到基因组中。复制到新位点的基因来源于mRNA的逆转录,因此并不含有上游调控区域,除非获得新的调控区域,这些基因即成为逆转座的假基因(retropseudogene)(Esnault et al.,2000)。虽然假基因获得调控序列成为可转录的基因的情况极为稀少,然而,这种方式仍然是灵长类进化中新基因产生的一条途径。旧大陆猴中亲环素蛋白A基因(cyclophilin A,CypA)由L1介导插入到TRIM5(tripartite motif-containing protein 5)基因中,产生可表达的融合蛋白,从而可使旧大陆猴原本对艾滋病病毒-1(human immunodeficiency virus-1,HIV-1)的抗性减弱或消失(Sayah et al.,2004)。据估计,过去的6500万年中,至少平均每100万年就有1个逆转录基因(retrogene)出现(Marques et al.,2005)。 3.4 DNA双链断裂
在转座过程中L1通过TPRT机制切开了DNA双链,有时却并未伴随着逆转座子的转座,就会发生DNA双链断裂(double-str and break,DSB)。L1切开DNA双链的频率远远超过L1转座的频率,当DNA双链被切开却不插入逆转座子时则形成DSB,然而L1参与的DSB与其他机制形成的DSB难以区别,因此实际发生的L1介导的DSB的比例还不清楚(Gasior et al.,2006)。
已经证实L1介导的DSB第一条链的断裂与ORF2蛋白的核酸内切酶活性有关,而第二条链断裂究竟是依赖其他酶完成的,还是由ORF2蛋白切割,甚至ORF1核糖核蛋白(ribonucleoprotein,RNP)复合物结合到已经产生的单链缺刻处导致的断裂仍有待研究(Gasior et al.,2006)。除L1外,Alu元件也可能导致DSB,这是由于相邻的Alu元件容易形成发夹结构,从而造成基因组结构不稳定,引发DSB(Konkel et al.,2010)。 3.5 侧翼序列切除
当L1和Alu插入基因组新位点时,可能会引起邻近基因组序列的缺失,缺失范围可从1 bp到130 kb以上(Gilbert et al.,2005)。这些缺失可能由内切酶依赖型或非内切酶依赖型的转座活动引发。在这2种机制中,ORF2蛋白切割第二条链时将上游的几个核苷酸切下,导致5'端序列的缺失,因此伴随侧翼序列切除的插入位点两端并没有经TRPT机制形成的典型TSD序列(Callinan et al.,2005)。
黑猩猩基因组中0.28%的Alu转座事件伴随有侧翼序列的切除,切除的最长长度为210 bp;人类基因组中0.21% Alu转座伴随有侧翼序列的切除,切除的最长片段达到1556 bp(Callinan et al.,2005)。Miné等(2007)报道了一种丙酮酸代谢异常的病例,其原因即是一个L1元件在插入丙酮酸脱氢酶复合物X成分(pyruvate dehydrogenase complex,component X,PDHX)基因时导致了约46 kb侧翼序列缺失形成。 4 逆转座子同源序列对基因组结构的影响
除了在整合到基因组过程中会导致基因组结构的改变外,逆转座子整合到基因组后因其存在大量的同源序列,为同源重组提供了丰富的来源,也会显著影响灵长目动物基因组结构。尤其是L1和Alu在灵长目动物基因组中都有极高的拷贝数,极易导致重组的发生。 4.1 DNA双键断裂的修复
各种机制导致的DSB是严重的DNA损伤,它们通常通过同源重组途径(homologous recombination repair,HRR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)途径被修复。基因组中大量的逆转座子同源序列通过HRR机制参与了DSB修复(图 3:a)。经典的HRR虽然并不依赖逆转座子,但逆转座子的存在提供了大量重组位点,增大DSB修复的概率。HRR中还有一种特殊机制被称为单链配对(single-str and annealing,SSA)(图 3:b),是逆转座子特异性的DSB修复机制。这种机制下双链断裂处的5'端链被切除一部分,直到3'端链上2个相邻逆转座子(或同源序列)单链配对成双链,再将双链末端连接起来(Hedges & Deininger,2007)。逆转座子参与的DSB修复为保证人类基因组的稳定性及完整性提供了一种机制。
4.2 异常重组逆转座子在修复DSB的同时也可能出现异常重组。由于这些同源序列可能出现在基因组不同位置,重组可能发生在非等位基因的同源序列之间,形成非等位基因同源重组(nonallelic homologous recombinations,NAHR),导致缺失、倒位、重排等基因组异常进而影响基因组结构。
将人类与黑猩猩基因组进行比对,发现人类基因组中存在492个由于Alu之间重组介导的基因组序列缺失(recombination-mediated deletion,RMD)和73个L1介导的RMD事件(Sen et al.,2006),L1和Alu介导的RMD在人与黑猩猩分化之后的几百万年中一共导致了人基因组约1 Mb序列缺失(Cordaux,2008)。Alu介导的基因组序列缺失被认为是导致一些癌症的重要因素,Rohlfs等(2000)发现Alu间的同源重组导致了BRCA1基因外显子8与外显子9之间约7.5 kb的缺失,从而导致BRCA1基因异常引发家族性乳腺癌和卵巢癌;Rothberg等(1997)发现Alu的同源重组介导了视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)基因内含子2中一段799 bp序列的缺失,从而导致神经胶质瘤的疾病。
此外,L1元件或Alu元件的异常重组事件导致了人类和黑猩猩基因组中20%的染色体倒位。虽然染色体倒位不会有序列缺失,但仍然对基因组的结构和功能存在影响。与凋亡细胞吞噬和细胞迁移相关的胞质分裂作用因子3(dedicator of cytokinesis 3,DOCK3)以及与帕金森病相关的泛素特异肽酶40(ubiquitin specific peptidase 40,USP40)基因外显子,都在人群中存在倒位与不倒位的多态性,这决定了他们能否产生正常的mRNA,从而影响个体的疾病状态(Lee et al.,2008)。 4.3 微卫星的形成
微卫星(microsatellite)也叫短串联重复序列(short t and em repeat,STR)或简单重复序列,是由几个(多为2~4个)碱基对作为核心单位,串联重复形成的一类DNA序列。
逆转座子为微卫星的形成提供了重要来源。Alu元件中存在2个潜在的微卫星来源:中间连接区域和3' PolyA尾。微卫星的产生要归因于复制过程中的异常,如核酸替代、复制的滑动等。Alu在复制过程中新生链和模板链之间有时会发生局部解链和重新配对。重新配对时,新生链和模板链偶尔错位而产生错配,如果这种错配不被体内的DNA复制系统正确修复,DNA聚合酶在这种错配的DNA 链上继续合成核苷酸链,就会导致模板链的某几个核苷酸重复复制,形成微卫星。
通过比较人类和黑猩猩基因组,Kelkar等(2008)认为人和黑猩猩共有的微卫星中有20%都是来源于Alu元件。而这些由逆转座子形成的微卫星也可能导致疾病产生。如在正常的弗里德赖希共济失调症(friedreich's ataxia,FRDA)基因中AluSx元件富含A的中间连接区在复制过程中的错配衍生出了一段GAA三体5~10次重复的微卫星,而GAA重复次数的增加导致了人群中弗里德赖希共济失调症发生(Justice et al.,2001)。 5 总结
L1、Alu、SVA等逆转座子在灵长目基因组中含量丰富,它们在灵长目基因组中扩增过程中对于基因组结构产生了多方面的影响,这种影响主要基于两方面:逆转座子的插入及大量散在的同源序列。这使得逆转座子在转座过程中和插入基因组后都可以通过一定机制对基因组的结构产生影响,从而导致了基因组的多样性并对灵长目动物的进化具有重要意义。逆转座子对宿主基因组结构的影响是双面的,一方面,逆转座子的存在可以造成基因组的不稳定性,造成染色体异常和DNA损伤;另一方面,不仅逆转座子本身造成了基因组序列多样性,它还可以通过改变基因组结构使基因组发生快速、重大的改变,是灵长目动物进化的重要动力。理解逆转座子对基因组结构影响的机制可以帮助人们认识它们在基因组中的功能以及基因组进化的过程,这具有重要意义。
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