2019, Vol. 21
2. 长沙嘉桥生物科技有限公司，长沙 410000
, ZHOU Zhihui1, WU Hong2, ZHOU Ling2, DING Hui2, WU Bin2, ZHAO Dongjiang2, HUANG Chaoqun2
2. Changsha Jiaqiao Biotech Co., Ltd., Changsha 410000, China
环磺酮 (tembotrione) 是拜耳公司于2007年研制的三酮类除草剂，其作用机理是通过4-羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶 (HPPD) 将二价铁阳离子包裹到HPPD离子团内，导致杂草分生组织中酪氨酸积累和质体醌缺乏[1-2]。一般用药3~5 d后杂草即出现黄化症状，最终蔓延至整株，直至白化死亡[1-2]。环磺酮具有无残留、耐雨水冲刷及除草谱广等优势，活性高于甲基磺草酮，具有较好的应用前景[1-4]。
目前已报道的有关环磺酮 (12) 的合成工艺主要是以2-氯-6-氨基甲苯为起始原料，经重氮化、傅-克、磺化、卤仿、酯化、溴化、醚化、水解、酰氯化、缩合和重排，共计11步反应得到目标，工艺路线见图式 1[1, 5-9]。
随着农药原药质量标准的提高，农药中主要杂质的研究变得极为重要[10]。笔者按照图式 1显示的工艺流程自行制备了环磺酮原药，通过高效液相色谱分析发现，其纯度为98.9%，其中质量分数大于0.1%的杂质有3个 (分别记为杂质A、B、C)，而有关这些杂质的结构尚未见报道。笔者通过高分辨质谱 (HRMS) 对环磺酮原药中的杂质结构进行了解析，推测其可能分别为脱氯化氢合环结构 (化合物Ⅰ) 、酰胺结构 (化合物Ⅱ) 和苄氯结构 (化合物Ⅲ)，结构式见图式 2。
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图式2 化合物Ⅰ ~Ⅲ的合成路线 Scheme2 The synthesis route of compoundsⅠ -Ⅲ |
为了证实这些杂质结构推测的准确性，对其进行了合成 (合成路线见图式 2)，通过HRMS分析，并与原药中的3个杂质A、B和C进行对比，若结果一致，则证实推测正确。
1 化合物的合成 1.1 仪器与试剂JNM-ECZ400S/L1核磁共振波谱仪，日本电子株式会社；DionexUltimateTM 3000超高效液相色谱仪，美国dionex公司；Q-ExactiveTM 组合型四极杆-高分辨轨道阱质谱仪，赛默飞世尔科技 (中国) 有限公司。
环磺酮原药 (12) 、2-氯-3- (2, 2, 2-三氟乙氧基) 甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯 (化合物10) [7]和2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯 (化合物7) [5, 7-9] 均为自制；二氯乙烷、三乙胺和N, N-二甲基甲酰胺 (DMF) 为分析纯，二甲胺水溶液为化学纯，均购自国药集团化学试剂有限公司；浓盐酸为分析纯、甲醇为色谱纯，均购自成都市科隆化学品有限公司；氢氧化钠和固光均为分析纯，购自阿拉丁试剂有限公司；乙酸钠为分析纯，购自广东光华科技股份有限公司；1, 3-环己二酮为分析纯，购自山东西亚化学工业有限公司；丙酮氰醇为自制。
1.2 3-甲氧基-2-(4-甲磺酰基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯甲酰基)环己烯-2-酮(Ⅰ) 的合成向反应釜中加入44.8 g环磺酮原药 (12，0.1 mol，98.3%) 、200 mL二氯乙烷和20.4 g三乙胺 (0.2 mol，99%)，升温回流反应12 h。反应毕，降至室温，加入100 mL水和15.2 g浓盐酸 (0.15 mol，36%) 进行酸化处理，经分离、水洗、脱溶、甲醇重结晶及烘干得到化合物Ⅰ30.6 g，纯度98.1%，收率74.2%。HRMS (m/z，ESI–)：374.9854 (M-H)–；理论值：374.9939。1H NMR (CDCl3，300 MHz)，δ：2.24 (t，2H，CH2)，2.63 (s，2H，CH2)，3.08 (t，2H，CH2)，3.21 (s，3H，CH3)，4.04–4.12 (m，2H，CH2)，5.40 (s，2H，CH2)，8.38 (d，J = 6.0 Hz，1H，ArH)，8.11 (d，J = 6.0 Hz，1H，ArH) 。
1.3 2-氯-N,N-二甲基-4-甲磺酰基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基苯甲酰胺(Ⅱ)的合成向反应釜中加入100 mL水和22.5 g二甲胺水溶液 (0.2 mol，40%)，降温至5 ℃，缓慢滴加38.4 g 2-氯-3- (2, 2, 2-三氟乙氧基) 甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯 (10，0.1 mol，95%)，滴毕反应1 h。加入0.83 g氢氧化钠 (0.02 mol，96%)，搅拌反应15 min，过滤、水洗、烘干得到化合物Ⅱ31.8 g，纯度98.4%，收率83.7%。HRMS (m/z, ESI+)：374.0419 (M+H) +；理论值：374.0435。1H NMR (CDCl3，300 MHz)，δ：2.86 (s，3H，CH3)，3.15 (s，3H，CH3)，3.20 (s，3H，CH3)，4.04 (s，2H，CH2)，5.40 (s，2H，CH2)，7.49 (d，J = 6.0 Hz，1H，ArH)，8.13 (d，J = 6.0 Hz，1H，ArH)。
1.4 2-(2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)环己烷-1,3-二酮(Ⅲ)的合成 1.4.1 2-氯-3-甲氧羰基-6-甲磺酰基苄基乙酸酯 (13) 的合成向反应釜中投入69.0 g 2-氯-3-溴甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯 (7，0.2 mol，99%) 、17.4 g乙酸钠 (0.21 mol，99%) 和350 mL DMF，升温至100 ℃反应4 h。反应毕，负压脱尽溶剂，釜残直接进入下一步反应。
1.4.2 2-氯-3-羟甲基-4-甲磺酰基苯甲酸 (14) 的合成向上一步的釜残中加入300 mL水和20.0 g氢氧化钠 (0.48 mol，96%)，回流反应2 h。反应毕，将体系降至20 ℃，滴加52.8 g浓盐酸 (0.52 mol，36%)，析出固体，过滤、收集滤饼，烘干得目标物51.5 g，纯度98.2%，两步反应收率95.6%。
1.4.3 2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酰氯 (15) 的合成向反应釜中加入51.0 g 化合物14 (0.19 mol，98.2%) 、200 mL二氯乙烷和0.2 g DMF，搅拌，缓慢升温至60 ℃，保温3 h，缓慢滴加45.0 g固光 (0.15 mol，99%) 和100 mL二氯乙烷混合液，滴毕保温反应5 h。负压脱除溶剂，釜残密闭储存，备用。
1.4.4 2-氯-3-氯甲基-4-甲磺酰基苯甲酸-3-羰基环己烯酯 (16) 的合成向上一步的反应釜残中加入200 mL二氯乙烷，搅拌，缓慢滴加由50 mL二氯乙烷、23.8 g 1, 3-环己二酮 (0.21 mol，99%) 和23.5 g三乙胺 (0.23 mol，99%) 组成的混合液，滴毕，保温反应3 h。反应完毕，不经处理，反应液直接用于下一步反应。
1.4.5 目标化合物Ⅲ的合成向上一步反应液中加入2.0 g丙酮氰醇和23.5 g三乙胺 (0.23 mol，99%)，室温反应3 h。反应完毕，加入100 mL水，再滴加50.7 g浓盐酸 (0.5 mol，36%)，经分离、水洗、脱溶后，用200 mL甲醇重结晶，过滤、烘干得到化合物Ⅲ 63.8 g，纯度97.4%，3步反应收率87.2%。HRMS (m/z, ESI+)：405.0596 (M–+H)+；理论值：405.0603。1H NMR (CDCl3，300 MHz) , δ：2.07 (t，J = 4.5 Hz，2H，CH2)，2.44 (s，2H，CH2)，2.83 (t，J = 4.5 Hz，2H，CH2)，3.46 (s，3H，CH3)，5.35 (s，2H，CH2)，7.31 (d，J = 6.0 Hz，1H，ArH)，8.11 (d，J = 6.0 Hz，1H，ArH)，16.68[s，1H，(CO)3CH]。
2 结果与讨论 2.1 从环磺酮的合成工艺路线推测3个杂质的产生途径化合物Ⅰ：环磺酮存在烯醇式互变异构体，在碱性或高温环境中，烯醇式结构不稳定，发生分子内消去反应，脱去氯化氢后可生成化合物Ⅰ。
化合物Ⅱ：酰氯化步骤 (图式 1中化合物9到10)，一般以氯化亚砜或三氯甲基碳酸酯为酰氯化试剂，以DMF为催化剂。DMF在酸作用下较易分解成甲酸和二甲氨基盐，后者在高温环境下易脱氯化氢释放二甲胺，二甲胺进一步与酰氯反应则会生成化合物Ⅱ。
化合物 Ⅲ：苄溴醚化步骤 (图式 1中化合物7到8)，一般在碱性条件下进行，此时苄溴会生成副产物苄醇，苄醇在酰氯化反应中会生成苄氯，最终进入原药合成步骤，生成化合物 Ⅲ。
2.2 化合物制备化合物Ⅰ合成：在碱性、高热条件下，以74.2%的收率得到了目标化合物，说明环磺酮原药的热稳定性较差。由于环磺酮原药的合成是在三乙胺体系中进行的，因此合成过程体系温度不能太高，同时后续的脱溶剂环节也需控制温度。
化合物Ⅱ合成：将酰氯滴入二甲胺水溶液中，不可避免地会水解产生杂质酸，但采取低温体系、二甲胺过量1倍以及慢速滴加等方式，以83.7%的收率得到了目标化合物；同时替换催化剂，如由吡啶代替DMF，可避免该杂质的产生。
化合物 Ⅲ 的合成：在由苄溴制备苄醇的过程中，最初采用了苄溴碱性体系水解的方法，但此法杂质多，收率很低；后采用将苄溴先酯化再水解的方式，苄醇的收率高达95.6%。在酰氯的合成中，以氯化亚砜或三氯甲基碳酸酯为酰氯化试剂效果均理想，但考虑到三氯甲基碳酸酯方案的尾气更易处理，且可作为盐酸使用，故选之作为酰氯化试剂。
通过制备全组分分析所需要的杂质样品，确定了杂质产生的原因，有助于环磺酮合成工艺参数的优化和产品质量的提高。
2.3 合成化合物与原药中主要杂质的对比与确认将3个目标化合物的HRMS数据以及全波长光谱扫描曲线与原药中的杂质A、B、C进行对比，结果见表1和图1。
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表 1 合成化合物与原药中主要杂质高分辨质谱数据对比 Table 1 Comparison of HRMS of synthetic compounds and main impurities in the target compound |
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图 1 合成化合物与主要杂质全波长光谱扫描曲线对比 Fig. 1 The comparison of full wavelength spectral scan curves of synthesized compounds and main impurities |
合成化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ与原药中主要杂质A、B、C的相对分子质量基本一致，其全波长光谱扫描曲线也完全一致。
结果表明：原药中主要杂质A、B、C就是所合成的化合物Ⅰ、Ⅱ和 Ⅲ。
3 结论本研究首次从环磺酮的合成路线角度出发，剖析了在合成过程中产生的3个关键杂质可能的分子结构以及产生路径，并成功制备了3个化合物，通过核磁共振氢谱及高分辨质谱 (HRMS) 对其结构进行了确证，并与原药中主要杂质的结构进行对比，从而确定了原药中主要杂质的分子结构；同时为环磺酮全分析工作提供了必要的杂质标准品。本研究不仅保证了环磺酮全组分分析工作的顺利进行，而且对杂质形成的机理进行了剖析，对该品种生产工艺的控制和优化具有积极意义。
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