2017, Vol. 19
2. 浙江省化工研究院 国家南方农药创制中心浙江基地，杭州 310023
2. Zhejiang Branch of National Southern Pesticide Research Centre, Zhejiang Research Institute of Chemical Industry, Hangzhou 310023, China
酰胺类衍生物具有广泛的抗菌[1-3]、杀虫[4]、除草[5]、抗病毒[6]和植物生长调节[7]等生物活性。目前在杀菌剂领域已开发出的商品化品种超过 40 种，如萎锈灵[8]、吡噻菌胺[9]和啶酰菌胺[10]等。从结构上看，许多酰胺类杀菌剂都引入了杂环结构，特别是具有类似生物碱结构的含氮杂环，具有对靶标专一性高、环境相容性好的特点，已成为新农药创制的主流[11]。其中含有嘧啶环类的衍生物，由于其能与金属离子形成配合物，因而不仅可以延长原药的活性、持效期和半衰期，还能降低对哺乳动物的毒性[12]；同样，杂环 1,3,4-噻二唑衍生物也具有良好的杀虫[13]、杀菌[14]、除草[15]和植物生长调节[16]等活性。此外，有研究表明，若在分子中通过供电子元素 (O，S) 同时连接两个或多个杂环活性中心，即 (硫) 醚结构的引入，则有利于增强受体和配体之间的亲和力，从而有效改善化合物的生物活性[17]。因此在新药物分子的设计过程中，往往会在杂环结构中引入硫醚结构以提高其生物活性[18]。
鉴于酰胺结构、嘧啶环、1,3,4-噻二唑及硫醚结构的生物活性特征，为了寻找具有良好杀菌活性的农药先导化合物，笔者采用活性亚结构拼接方法，以硫脲和乙酰丙酮为起始原料合成了 4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇，经过酯化、肼化、环化和缩合反应将上述活性单元相互拼接，设计合成了一系列未见文献报道的新型 N-芳基-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺类化合物 ( 8a~ 8j)，其结构均经过核磁共振氢谱和碳谱、红外光谱、质谱及元素分析确认。合成路线见图式 1。
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图式 1 目标化合物 8a~ 8j 的合成路线 Scheme1 The synthetic route of compounds 8a-8j |
1 实验部分 1.1 试剂与仪器
Bruker AVANCE III 500 MHz 核磁共振仪 (以 CDCl 3 为溶剂, TMS 为内标)；Thermo-Finnigan LCQ Advantage ESI-MS)；Carlo-Erba EA1110 元素分析仪；Thermo Nicolet AVATAR 370 傅立叶红外光谱仪；X-4 型数字显示熔点测定仪 (温度计未校正)；CEM Discover 微波反应器。对照药剂丙环唑 (propiconazole) 原药，纯度 99%，购自湖北恒绿源科技有限公司，其他试剂均为市售分析纯。化合物 4,6-二甲基嘧啶-2-硫醇 ( 2) 参照文献[19]方法合成，收率 80%；化合物 2-(4,6-二甲基嘧啶-2-硫基)乙酸乙酯 ( 3) 参照文献[20]方法合成，收率 94%。
1.2 化合物的合成1.2.1 (4,6-二甲基嘧啶-2-硫基)乙酰肼 ( 4) 的合成 常规方法：将 6.86 g (30 mmol) 化合物 3 和 5.30 g (90 mmol) 85% 水合肼溶于 60 mL 无水乙醇中，升温至回流，反应 12 h。减压脱溶得灰白色固体，用 V (石油醚) : V (乙醇) = 3 : 1 混合溶剂洗涤，干燥，得白色固体 ( 4) 5.92 g。收率 92%，m.p. 84~85 ℃ (文献值[21] 84~86 ℃)。
微波辅助：将化合物 686 mg (3 mmol) 3 和 530 mg (9 mmol) 85% 水合肼溶于 6 mL 无水乙醇中。将反应管置于 CEM Discover 微波反应器 (150 W, 80 ℃, 1.379 MPa) 中反应 10 min。用与上述常规方法相同的方法进行后处理，得白色固体 591 mg，收率 92%。
1.2.2 5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代)甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇 ( 5) 的合成 将 6.37 g (30 mmol) 化合物 4 加入含 2.60 g (45 mmol) 氢氧化钾的 100 mL 无水乙醇溶液中。冰浴条件下，缓慢滴加 CS 2 3.50 g (45 mmol)。滴加完毕，室温下继续搅拌 5 h 后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，红外干燥得到 2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代) 乙酰肼基二硫代甲酸钾。再在冰浴条件下缓慢将其加入到 20 mL 浓硫酸中，待固体全部溶解后室温搅拌 2 h。将混合液缓慢倒入冰水中，立即有大量白色固体产生。抽滤、水洗，固体用 10% 的氢氧化钠溶液溶解后滤去不溶杂质，滤液用稀盐酸酸化到 pH≈4~5，白色固体再次析出；再次抽滤，水洗，干燥得化合物 5。收率 84%，熔点 171~172 ℃ (文献值[21] 172~173 ℃)。1H NMR (500 MHz, CDCl 3), δ：12.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.44 (s, 6H)。
1.2.3 2-氯-N-取代苯基乙酰胺( 7a~7j)的合成 参照文献[22]方法，将取代苯胺 (2 mmol) 溶于 12 mL 二氯甲烷中，再加入 334.4 mg (2.2 mmol) 三乙胺，在室温下搅拌 5 min 后，缓慢滴加溶于 12 mL 二氯甲烷的 224.0 mg (2 mmol) 氯乙酰氯，室温下搅拌反应 15 min。水洗，有机层干燥、脱溶，所得固体用乙醇重结晶，得化合物 7a~ 7j。其理化性质见表 1。
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表 1 中间体 2-氯-N-取代苯基乙酰胺 ( 7) 的理化性质 Table 1 Properties of the intermediate 2-chloro-N-substitutedphenylacetamides ( 7) |
1.2.4 微波辅助目标化合物( 8a~8j)的合成 将 0.54 g (2 mmol) 化合物 5、594 mg (2.2 mmol) 氢氧化钠及 2 mmol 2-氯-N-芳基乙酰胺溶于 8 mL 无水乙醇中。将反应管置于 CEM Discover 微波反应器 (100 W, 80 ℃，1.379 MPa) 中反应 15 min。将反应物倒入水中，用氯仿萃取，干燥、脱溶，所得固体用乙酸乙酯重结晶，得目标产物 8a~ 8j。
N-(2-氯苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8a)，淡黄色固体，收率 90%。m. p.126~127 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.50(s，1H，-NH)，8.32 (dd，J = 8.3, 1.4 Hz, 1H，Ar-H), 7.35 (dd，J = 8.0，1.4 Hz，1H，Ar-H)，7.27~7.18 (m，1H，Ar-H)，7.04 (td，J = 7.9，1.5 Hz，1H，Ar-H)，6.79 (s，1H，CH)，4.72 (s，2H，CH 2)，4.15 (s，2H，CH 2)，2.46 (s，6H，2 × CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ：169.2，168.9，167.6，166.2，166.1，134.8，129.2，127.4，125.0，123.7，122.1，116.5，37.0，29.5，23.7。IR (KBr), ν/cm–1：3 248，3 061，2 914，1 686，1 612，1 584，1 475，1 269，1 059。MS(ESI)，m/z：438.0 [M+H]+；C 17H 16ClN 5S 3：计算值 C 46.62，H 3.68，N 15.99；实测值 C 46.50，H 3.58，N 15.68。
N-(3-氯苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8b)，淡黄色固体，收率 83%。m. p.127~129 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.81 (s，1H，-NH)，7.71 (s，1H，Ar-H)，7.38~7.23 (m，2H，Ar-H)，7.07 (d，J = 7.4 Hz，1H，Ar-H)，6.86 (s，1H，CH)，4.75 (s，2H，CH 2)，4.05 (s，2H，CH 2)，2.52 (s，6H，2 × CH 3)；13C NMR(125 MHz，CDCl 3)，δ：169.6，168.8，167.7，166.3，160.4，139.1，134.7，129.9，124.4，119.8，117.8，116.7，37.4，29.5，23.8。IR(KBr), ν/cm–1：3 210，3 063，2 917，1 681，1 626，1 596，1 482，1 272，1 071。MS(ESI)，m/z：898.7 [2M+Na]+。C 17H 16ClN 5S 3：计算值 C 46.62，H 3.68，N 15.99；实测值 C 46.71，H 3.49，N 15.71。
N-(4-氯苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8c)，淡黄色固体，收率 91%。m.p.135~137 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.82 (s，1H，-NH)，7.50 (d，J = 8.8 Hz，2H，Ar-H)，7.25 (d，J = 8.8 Hz，2H，Ar-H)，6.80 (s，1H，CH)，4.72 (s，2H，CH 2)，4.02 (s，2H，CH 2)，2.45 (s，6H，2 × CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ：169.6，168.8，167.7，167.5，166.2，136.6，129.0，121.0，119.5，116.6，37.3，29.5，23.8。IR(KBr), ν/cm–1：3 201，3 045，2 914，1 692，1 584，1 488，1 269，1 066。MS(ESI)，m/z：898.7 [2M+Na]+。C 17H 16ClN 5S 3：计算值 C 46.62，H 3.68，N 15.99；实测值 C 46.34，H3.87，N15.82。
N-(邻甲苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8d)，淡黄色固体，收率 75%。m. p.138~140 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.19 (s，1H，-NH)，7.93 (d，J = 8.1 Hz，1H，Ar-H)，7.23~7.13 (m，2H，Ar-H)，7.09~7.01 (m，1H，Ar-H)，6.80 (s，1H，CH)，4.73 (s，2H，CH 2)，4.09 (s，2H，CH 2)，2.46 (s，6H，2 × CH 3)，2.25 (s，3H，CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ：169.3，168.8，167.7，167.2，166.4，135.9，130.5，128.9，126.9，125.0，122.3，116.6，37.0，29.4，23.8，18.1。IR(KBr)，ν/cm–1：3 248，3 051，2 917，1 657，1 584，1 266，1 066。MS(ESI)，m/z：856.9 [2M+Na]+。C 18H 19N 5OS 3：计算值 C 51.77，H 4.59，N 16.77；实测值 C 51.65，H 4.33，N 16.72。
N-(间甲苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8e)，淡黄色固体，收率 71%。m. p.169~171 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.52 (s，1H，-NH)，7.38 (s，1H，Ar-H)，7.34 (d，J = 8.7 Hz，1H，Ar-H)，7.20 (t，J = 7.8 Hz，1H，Ar-H)，6.92 (d，J = 7.5 Hz，1H，Ar-H)，6.80 (s，1H，CH)，4.73 (s，2H，CH 2)，4.02 (s，2H，CH 2)，2.46 (s，6H，2 × CH 3)，2.34 (s，3H，CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ：169.4，168.8，167.7，167.4，166.0，138.9，137.8，128.8，125.2，120.4，117.0，116.6，37.4，29.5，23.8，21.5。IR(KBr), ν/cm–1：3 257，3 084，2 911，1 684，1 617，1 583，1 268，1 065。MS(ESI)，m/z：857.2 [2M+Na]+。C 18H 19N 5OS 3：计算值 C 51.77，H 4.59，N 16.77；实测值 C 51.66，H 4.63，N 16.52。
N-(对甲苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8f)，淡黄色固体，收率 77%。m. p.149~151 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.50 (s，1H，-NH)，7.43 (d，J = 8.4 Hz，2H，Ar-H)，7.12 (d，J = 8.2 Hz，2H，Ar-H)，6.80 (s，1H，CH)，4.73 (s，2H，CH 2)，4.02 (s，2H，CH 2)，2.46 (s，6H，2 × CH 3)，2.31 (s，3H，CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ：169.4，168.9，168.5，167.7，166.0，134.0，130.1，129.4，119.8，116.6，37.3，29.5，23.8，20.9。IR(KBr),ν/cm–1：2 356，3 060，2 925，1 686，1 580，1 519，1 269，1 066。MS(ESI)，m/z：857.2 [2M+Na]+。C 18H 19N 5OS 3：计算值 C 51.77，H 4.59，N 16.77；实测值 C 51.75，H 4.43，N 16.32。
N-(4-氟苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8g)，淡黄色固体，收率 93%。m. p.132~133 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.70 (s，1H，-NH)，7.51 (dd，J = 9.0，4.8 Hz，2H，Ar-H)，7.01 (t，J = 8.7 Hz，2H，Ar-H)，6.81 (s，1H，CH)，4.73 (s，2H，CH 2)，4.01 (s，2H，CH 2)，2.46 (s，6H，2 × CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ：169.5，168.8，167.7，167.5，166.1，121.5，120.9，116.6，115.7，115.5，37.3，29.5，23.8。IR(KBr), ν/cm–1：3 208，3 055，1 689，1 584，1 508，1 269，1 063。MS(ESI)，m/z：864.9 [2M+ Na]+。C 17H 16FN 5OS 3：计算值 C 48.44，H 3.83，N 16.61；实测值 C 48.34，H 3.49，N 15.92。
N-(2, 6-二氟苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8h)，淡黄色固体，收率 88%。m. p.115~116 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.76 (s，1H，-NH)，8.61~7.84 (m，1H，Ar-H)，6.89~6.82 (m，2H，Ar-H)，6.80 (s，1H，CH)，4.74 (s，2H，CH 2)，4.07 (s，2H，CH 2)，2.46 (s，6H，2 × CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ：169.4，168.9，167.7，166.9，166.4，159.7，122.8，116.6，111.1，103.6，37.1，29.5，23.8。IR(KBr),ν/cm–1：3 250，3 087，2 914，1 687，1 623，1 578，1 494，1 272，1 072。MS(ESI)，m/z：900.8 [2M+Na]+。C 17H 15F 2N 5OS 3：计算值 C 46.46，H 3.44，N 15.93；实测值 C 46.49，H 3.49，N 15.32。
N-(4-甲氧苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8i)，淡黄色固体，收率 85%。m. p.147~149 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：9.45 (s，1H，-NH)，7.45 (d，J = 9.0 Hz，2H，Ar-H)，6.85 (d，J = 9.0 Hz，2H，Ar-H)，6.81 (s，1H，CH)，4.72 (s，2H，CH 2)，4.02 (s，2H，CH 2)，3.79 (s，3H，CH 3O)，2.47 (s，6H，2 × CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ： 188.4，186.6，183.3，177.9，167.4，121.7，121.5，116.3，114.8，114.2，37.2，30.0，29.5，23.7。IR(KBr), ν/cm–1：3 252，2 060，2 933，1 681，1 587，1 513，1 270，1 032。MS(ESI)，m/z：888.9 [2M+Na]+。C 18H 19N 5O 2S 3：计算值 C 49.86，H 4.42，N 16.15；实测值 C 48.34，H 4.49，N 16.32。
N-(4-硝基苯基)-2-((5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫) 乙酰胺 ( 8j)，淡黄色固体，收率 90%。m. p.171~174 ℃；1H NMR (CDCl 3，500 MHz)，δ：10.49 (s，1H，-NH)，8.21 (d，J = 9.0 Hz，2H，Ar-H)，7.74 (d，J = 9.0 Hz，2H，Ar-H)，6.82 (s，1H，CH)，4.74 (s，2H，CH 2)，4.04 (s，2H，CH 2)，2.47 (s，6H，2 × CH 3)；13C NMR (125 MHz，CDCl 3)，δ：169.3，168.8，167.7，167.2，166.4，130.5，126.6，125.0，122.3，116.6，37.1，29.4，23.8。IR(KBr), ν/cm–1：3 346，3 080，2 921，1 711，1 630，1 585，1 509，1 307，1 074。MS(ESI)，m/z：918.5 [2M+Na]+。C 17H 16N 6O 3S 3：计算值 C 45.52，H 3.60，N 18.74；实测值 C 45.50，H 3.49，N 18.32。
1.3 杀菌活性测定方法委托国家南方农药创制中心浙江基地生测部参照《国家南方农药创制中心生测标准程序》[28]，采用菌丝生长速率法测定目标化合物的离体抑菌活性。以黄瓜炭疽病菌 Colletotrichum orbiculare、灰葡萄孢 Botrytis cinerea 和水稻纹枯病菌 Rhizoctonia solani 为测试菌种。先将样品用丙酮溶解成质量分数为 70% 的原药，再用无菌水稀释成 500 mg/L 的待测样品。培养基与待测样品按体积比 9 : 1 的比例制成含药 50 mg/L 的 PDA (马铃薯-葡萄糖-琼脂) 平板。将菌饼反接到平板中央，置于 (25±1) ℃的培养箱中培养 72 h。每处理设 3 个重复。以在培养基中添加含相同浓度丙酮的处理为空白对照 (CK)，以丙环唑为药剂对照。用十字交叉法测量菌落直径，每个菌落测量两次，取平均值，计算抑制率。
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在中间体 (4,6-二甲基嘧啶-2-硫基) 乙酰肼 ( 4) 的合成中，比较了常规和微波辅助两种合成方法。采用常规方法合成，中间体 4 需加热回流 12 h，而采用微波法只需在 CEM Discover 微波反应器中 (150 W, 80 ℃, 1.379 MPa) 辐射反应 10 min，即可获得收率相当的产品。可见，采用微波辅助合成可大大缩短反应时间。
中间体 5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基硫代)甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇 ( 5) 与 2-氯-N-芳基乙酰胺在氢氧化钠存在下，微波辐射 (100 W, 80 ℃，1.379 MPa) 反应 15 min 即可得到目标化合物 8；反应速度快，产物收率在 71%~93% 之间。一般来说，苯环上为吸电子基团取代 (R = 卤素或硝基) 时，化合物收率较给电子基团取代 (R = 甲基或甲氧基) 时高。化合物结构均经 1H NMR、13C NMR、IR、ESI-MS 及元素分析表征确认。从 1H NMR 数据可以看出，化合物 8a~ 8j 中嘧啶环上的两个 -CH 3 的化学位移出现在 δ 2.45~2.52，-SCH 2 的在 δ 4.01~4.75，-NH 的在 9.19~10.49，嘧啶环上质子的化学位移在 δ 6.79~6.92，它们均呈单重峰。从 13C NMR 数据可以看出，嘧啶环上甲基的化学位移出现在 δ 23.7~23.8，-SCH 2 出现在 δ 29.4~29.5 和 δ 37.0~37.4。由红外光谱数据可知，1 680 cm–1 附近为 C=O 伸缩振动的吸收峰。从 ESI-MS 图谱中可以看出，所有目标化合物显示出较强的 [M+H]+ 或者 [2M+Na]+ 峰。
2.2 杀菌活性初步杀菌活性测试结果 (表 2) 表明，在 50 mg/L 下，所有目标化合物对供试菌种均表现出一定的抑制活性，相对而言，对黄瓜炭疽菌的抑制活性稍优于灰葡萄孢和水稻纹枯病菌。部分化合物表现出中等抑菌活性，如化合物 8a、 8c、 8g， 8h 和 8j 对黄瓜炭疽菌的抑制率均超过 60.0%，其中化合物 8g 和 8h 对其抑制率分别达到 74.5% 和 77.3%；化合物 8g 和 8h 对灰葡萄孢的抑制率也在 60.0% 以上，其中 8h 的抑制率为 67.8%。一般来说，当在苯环上引入吸电子基团 (R = 卤素或硝基) 时，化合物活性较给电子基团取代时 (R = 甲基或甲氧基) 要好，尤其是 F 原子的引入有助于化合物活性的提高。以上数据表明，将嘧啶和 1,3,4-噻二唑硫醚等活性单元引入酰胺结构，设计合成的目标化合物具有一定的杀菌活性，若干化合物显示出了较好的杀菌活性，具有进一步优化研究的价值。
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表 2 50 mg/L 下目标化合物 8a~ 8j 的杀菌活性 Table 2 Fungicidal activities of compounds 8a- 8j at 50 mg/L |
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