农药学学报  2017, Vol. 19 Issue (1): 114-118   PDF    
引用本文
胡燕红, 何海琴, 刘幸海, 翁建全, 谭成侠. 含1, 3, 4-噻二唑的吡啶联吡唑乙酰胺类化合物的合成及除草活性[J]. 农药学学报, 2017, 19(1): 114-118,doi: 10.16801/j.issn.1008-7303.2017.0016   
HU Yanhong, HE Haiqing, LIU Xinghai, WENG Jianquan, TAN Chengxia. Synthesis and herbicidal activity of substituted 2-(1-(3-chloropyridin-2-yl)-3, 5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid derivatives containing 1, 3, 4-thiadiazole[J]. Chinese Journal of Pesticide Science, 2017, 19(1): 114-118, doi:10.16801/j.issn.1008-7303.2017.0016   
含1, 3, 4-噻二唑的吡啶联吡唑乙酰胺类化合物的合成及除草活性
胡燕红, 何海琴, 刘幸海, 翁建全, 谭成侠     
浙江工业大学 化学工程学院, 杭州 310014
收稿日期: 2016-08-19    录用日期: 2016-12-07.
作者简介: 胡燕红, 女, 硕士研究生, E-mail:66878391@qq.com;
*谭成侠, 通信作者(Author for correspondence), 男, 博士, 研究员, 主要从事新农药研究与开发工作, E-mail:tanchengxia@zjut.edu.cn
摘要: 以乙酰丙酮、溴乙酸乙酯和2，6-二氯吡啶为起始原料，经取代、肼基化、环合、水解、酸化及缩合等反应，得到9个未见文献报道的吡啶联吡唑乙酰基类化合物B1~B9。其结构均经核磁共振氢谱和质谱表征。初步生物活性测定表明：在150 g/hm2的处理剂量下，大部分目标化合物表现出一定的除草活性，其中化合物B2、B3、B6和B8对苘麻Abutilon theophrasti Medicus、反枝苋Amaranthus retroflexus和凹头苋Amaranthus lividus L.生长的抑制率接近100%。
关键词: 1, 3, 4-噻二唑     吡啶联吡唑     乙酰胺类衍生物     合成     除草活性    
Synthesis and herbicidal activity of substituted 2-(1-(3-chloropyridin-2-yl)-3, 5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid derivatives containing 1, 3, 4-thiadiazole
HU Yanhong, HE Haiqing, LIU Xinghai, WENG Jianquan, TAN Chengxia     
College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China
Abstract: Nine novel 2-(1-(3-chloro pyridin-2-yl)-3, 5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid derivatives B1-B9 were synthesized from acetylacetone, ethyl bromoacetate and 2, 6-dichloropyridine. The synthesis route included a series of reactions such as substitution, alkylation, cyclization, hydrolysis, and acidification condensation. The chemical structures were characterized by 1H NMR and MS. Preliminary bioassay showed that most of the above compounds displayed herbicidal activities at the concentration of 150 g/hm2. The inhibition rates of B2, B3, B6 and B8 against Abutilon theophrasti Medicus, Amaranthus retroflexus and Amaranthus lividus L. were nearly 100%.
Key words: 1, 3, 4-thiadiazole      pyridyl substituted pyrazole      acetamide derivatives      synthesis      herbicidal activity     

含氮杂环化合物有着独特的生物活性，且毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用[1-3]。研究发现，一些含有吡啶联吡唑结构单元的羧酸衍生物具有一定的生物活性[4-6]。本研究采用活性亚结构拼接法，将吡啶联吡唑乙酰基结构单元与5-取代-1, 3, 4-噻二唑-2-胺进行拼接，设计并合成了9个未见文献报道的含有噻二唑环的吡唑乙酰胺类化合物，对其结构进行了表征，并初步测定了其除草活性。目标化合物的合成路线见图式 1。

图式1 含1, 3, 4-噻二唑的吡啶联吡唑乙酰胺类化合物的合成路线 Scheme1 Synthetic route of pyridine linked pyrazole acetyl derivatives containing 1, 3, 4-thiadiazole moiety

1 实验部分 1.1 仪器与试剂

Bruker AVANCE III 500-MHz核磁共振仪(以TMS为内标)；DECAX-60000 LCQ Deca XP质谱仪(美国Thermo公司)；GC2014气相色谱仪(岛津，杭州库伦科技有限公司)；WRS-1B数字熔点仪(杭州科晓化工仪器设备有限公司，温度计未校正)；IR-960傅立叶变换红外光谱仪(天津瑞岸科技有限公司)；MP200B型电子天平(上海永亭光学仪器制造有限公司)。

溴乙酸乙酯(98%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；氨基硫脲(工业级，济南睿兴医药科技有限公司)；水合肼(85%，国药集团化学试剂有限公司)；其余试剂均为市售分析纯。

1.2 化合物的合成 1.2.1 3, 3-二乙酰基丙酸乙酯(1) 的合成

参考文献[7]方法以1, 3-戊二酮为原料合成，得到黄色油状液体约4.96 g，收率89%。沸点164.5~166.1 ℃ (文献值[8] 165~166 ℃)。

1.2.2 3-氯-2-肼基吡啶(2) 的合成

参考文献[8]方法由2, 3-二氯吡啶与水合肼反应制备，得到白色针状晶体5.8 g，收率81%。熔点168~170 ℃ (文献值[8] 171~173 ℃)。

1.2.3 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯(3) 的合成

参照文献[9]方法制备。在50 mL三口瓶中，加入9.3 g (0.05 mol) 化合物1、7.15 g (0.05 mol) 化合物2和50 mL乙醇，待固体溶解后加入0.3 g乙酸作催化剂，回流反应3~4 h，薄层层析[TLC，展开剂V (乙酸乙酯) :V (石油醚)=2 : 1]监测至原料反应完全。将反应液旋转蒸发脱去溶剂，用4倍质量的V (乙醇) :V (水)=5:1混合溶剂重结晶，得到白色晶体12.4 g，收率85%。熔点98~101℃ (文献值[9] 97~101 ℃)。

1.2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸(4) 的合成

在50 mL圆底烧瓶中加入5.86 g化合物3 (0.02 mol)，用少量乙醇溶解后，加入30%的氢氧化钠水溶液7.2 mL，再加水40 mL，在60 ℃水浴中反应3 h，TLC [(展开剂V (乙酸乙酯) :V (石油醚)=2 : 1)]监测至反应结束。冷却至室温后，在冰浴条件下用盐酸调节pH值为1~2。抽滤，固体用冰水洗涤，烘干，得到白色粉末4.73 g，收率89%。熔点169~171 ℃ (文献值[9] 170~172℃)。

1.2.5 5-取代-1, 3, 4-噻二唑-2-胺(5) 的合成通法

参考文献[10]方法由氨基硫脲与羧酸反应合成。以5-1的合成为例：向50 mL三口烧瓶中，依次加入0.91 g (10 mmol) 氨基硫脲、3.72 g (15 mmol) 2-碘苯甲酸和12 mL浓盐酸，回流反应3 h。冷却至室温，用30%氢氧化钠溶液调节pH值至8~9，用冰水冷却，有大量白色固体析出。抽滤，水洗，干燥。用3倍质量的V (乙醇) :V (水)=2 : 1重结晶，得到浅黄绿色晶体。化合物5的理化数据见表 1。

表 1 5-取代-1, 3, 4-噻二唑-2-胺的理化数据 Table 1 The physicochemical data of 5-substituted-1, 3, 4-thiadiazol-2-amine

1.2.6 目标化合物B (6) 的合成通法

在50 mL单口烧瓶中，分别加入1 mmol化合物4、10 mL二氯甲烷、1.2 mmol化合物5和1.7 mmol三乙胺，加入适量N, N-二甲基甲酰胺(DMF) 使化合物5溶解，在冰浴下加入1.2 mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(EDC)，0 ℃下反应3~4 h后继续在室温下搅拌过夜。TLC [(展开剂V (石油醚) :V (乙酸乙酯)=3:1]监测至原料反应完全。依次用10 mL乙酸乙酯和5 mL水萃取2~3次，有机相用浓盐酸调节pH值至5~6，用清水洗涤2~3次。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，过滤，得到黄绿色澄清滤液，浓缩得到粗产物，用乙酸乙酯重结晶，得到固体(B)。

1.3 除草活性测试方法

委托国家南方农药创制中心浙江基地参照文献[17]方法进行。以含1%吐温-80的DMF为溶剂，将供试化合物配成质量浓度为0.01~0.05 g/mL的母液，再用蒸馏水稀释至所需浓度，备用。以5%异丙酯草醚(pyribambenz isopropyl) 乳油(浙江省化工研究院有限公司提供) 为对照药剂，以喷施同等液量清水为空白对照。

供试靶标为马唐Digitaria sanguinalis Scop.、稗草Echinochloa crusgalli Beauv.、狗尾草Setaria viridis Beauv、苘麻Abutilon theophrasti Medicus、凹头苋Amaranthus lividus L.和反枝苋Amaranthus retroflexus，均由浙江省化工研究院有限公司提供。温室盆栽分别采用茎叶法和土壤法处理：取内径为7.5 cm的花盆，装复合土[V (菜园土) :V (育苗基质)=1 : 2]至3/4处，播种杂草靶标(发芽率≥85%)，覆土约0.2 cm，待杂草长至3叶期左右时备用。苗前土壤封闭处理于处理前24 h种植。采用自动喷雾塔施药，有效施药剂量为150 g/hm2。待叶面药液晾干后移入温室培养(温度28 ℃，照度3 000 lx，光照时间为16 h光照/8 h黑暗，相对湿度75%)，15 d后调查杂草株防效(%)。

2 结果与讨论 2.1 化合物合成

合成目标化合物时，由于化合物4的结构不稳定，因而反应温度不能过高。按照文献[12]中报道的以甲苯为溶剂，尽管反应很快，但副产物较多，后处理麻烦，且收率过低；而以二氯甲烷为溶剂，0 ℃下反应温和，很好地控制了副产物的产生。

化合物5是由相应的酸和氨基硫脲在酸性条件下发生关环反应得到的，反应中常需用到浓硫酸、三氯氧磷和浓盐酸等环合试剂。需要指出的是，该反应的pH值需保持在8~9，过高会使胺在碱性条件下开环，过低则会影响产物胺的析出，导致收率降低。

2.2 目标化合物图谱解析

目标化合物的理化性质及质谱数据见表 2，核磁共振氢谱数据见表 3。

表 2 目标化合物B1~B9的理化性质及质谱数据 Table 2 The analytical data and MS of the title compounds B1-B9

表 3 目标化合物B1~B9的核磁共振氢谱数据 Table 3 The1H NMR of the title compounds B1-B9

3 除草活性测试

结果(表 4) 表明：在150 g/hm2的处理剂量下，部分目标化合物对供试杂草表现出较好的除草活性。如在土壤处理条件下，化合物B2、B3、B4、B6和B8对反枝苋和凹头苋的抑制率均达到了100%，与对照药剂异丙酯草醚相当；在茎叶处理条件下，化合物B2、B7和B9对苘麻、反枝苋和凹头苋的抑制率分别为100%、95%和100%；化合物B6和B8对苘麻、反枝苋和凹头苋也表现出较高的抑制活性。

表 4 目标化合物除草活性测试结果(抑制率/%)(测试浓度：150 g/hm2) Table 4 The herbicidal activity of the title compounds (Inhibition rate/%)(Test concentration: 150 g/hm2)

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