1-异丙基-3-酰基-5-甲氧基苯并咪唑酮衍生物的合成及抑菌活性

引用本文

甘新琪, 黄军海, 魏少鹏, 姬志勤. 1-异丙基-3-酰基-5-甲氧基苯并咪唑酮衍生物的合成及抑菌活性[J]. 农药学学报, 2013, 15(6): 629-634 复制到剪切板

GAN Xinqi, HUANG Junhai, WEI Shaopeng, JI Zhiqin. Synthesis and antifungal activity of 1-isopropyl-3-acyl-5-methoxy-benzimidazolone derivatives[J]. Chinese Journal of Animal Nutrition, 2013, (6): 629-634 复制到剪切板

1-异丙基-3-酰基-5-甲氧基苯并咪唑酮衍生物的合成及抑菌活性

甘新琪¹, 黄军海², 魏少鹏¹, 姬志勤¹

1. 西北农林科技大学植物保护学院, 陕西杨凌 712100;
2. 上海医药工业研究院, 上海 200040

收稿日期：2013-9-6; 修回日期：2013-10-11.

基金项目：国家自然科学基金资助项目（31371973，31301700）；陕西省自然科学基金资助项目（2013JQ3003）；中央高校基本科研业务费专项（QN2013009）.

作者简介: ^**甘新琪，男，硕士研究生；^**黄军海，并列第一作者（Co-first author），男，博士，E-mail：358486867@qq.com；^*; .姬志勤，通信作者（Author for correspondence），男，副研究员，硕士生导师，主要从事天然产物化学研究，E-mail：jizhiqin@nwsuaf.edu.cn

摘要：以4-甲氧基-2-硝基苯胺（1）为起始原料，经烷基化、硝基还原和环化反应制得中间体1-异丙基-5-甲氧基苯并咪唑酮（4），再经N-酰化反应得到24个1-异丙基-3-酰基-5-甲氧基苯并咪唑酮衍生物（5a~5x），通过核磁共振氢谱及元素分析对其结构进行了表征。初步抑菌活性测定结果表明，所有目标化合物对番茄灰霉病菌Botrytis cinerea的孢子萌发均有不同程度的抑制作用，其中5i（2-乙基丁酰基衍生物）和5q（2-甲基苯甲酰基衍生物）活性最高，在50 μg/mL时的抑制率分别为95.9%和93.4%。

关键词：苯并咪唑酮酰胺衍生物合成抑菌活性

Synthesis and antifungal activity of 1-isopropyl-3-acyl-5-methoxy-benzimidazolone derivatives

GAN Xinqi¹, HUANG Junhai², WEI Shaopeng¹, JI Zhiqin¹

1. College of Plant Protection, Northwest A& F University, Yangling 712100, Shaanxi Province, China;
2. Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040, China

Abstract: The intermediate 1-isopropyl-5-methoxy-benzimidazolone（4） was prepared starting from 4-methoxy-2-nitroaniline（1） via alkylation,reduction of nitro group and cyclization reactions,and twenty-four benzimidazolone derivatives(5a~5x) were finally obtained by N-acylation with a variety of acyl groups.The structures of the new synthesized derivatives were confirmed by ¹H NMR and elemental analysis.Antifungal activity tests indicated that all of the title compounds exhibited variable inhibitory activitiy against the spore germination of Botrytis cinerea,and the inhibition rates of the most potential compounds 5i and 5q at the concentration of 50 μg/mL were 95.9% and 93.4%,respectively.

Key words: benzimidazolone amide derivatives synthesis antifungal activity

苯并咪唑酮(又称2-羟基苯并咪唑)衍生物,具有抗人类免疫缺陷病毒(HIV)^[1]、抗旋毛虫病(antitrichinellosis)^[2]、镇痛^[3]、抗肿瘤^[4]及抗菌^{^{[5, 6]}}等多种药理活性^{^{[7, 8, 9, 10, 11, 12]}}，是当今药物筛选领域的一个研究热点。近年来，本课题组研究报道了苯并咪唑酮酰胺衍生物的合成及抑菌活性，从中筛选到了多个对细菌和植物病原真菌具有广谱抑菌活性的化合物^{^{[13, 14, 15]}}。为了进一步研究苯并咪唑酮酰胺衍生物的构效关系，特别是探明在分子骨架的苯环上引入取代基后对活性的影响，笔者以4-甲氧基-2-硝基苯胺为原料，经过烷基化、硝基还原和环化反应，制得了在苯并咪唑酮5-位引入甲氧基取代基的中间体，最终合成了24个1-异丙基-3-酰基-5-甲氧基苯并咪唑酮衍生物，其合成路线见 Scheme 1 。采用抑制孢子萌发法。评价了目标化合物对番茄灰霉病菌的抑菌活性。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WPR熔点仪(温度未校正，上海精科仪器有限公司)；Bruker Avance Ⅲ核磁共振仪(瑞士Bruker BioSpin公司)(以TMS为内标，CDCl₃为溶剂)；Vairo EL型元素分析仪(德国Elementar元素分析系统公司)。

反应中所用二氯甲烷(DCM)和四氢呋喃(THF)经氯化钙干燥，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et₃N)经氢氧化钾干燥，其余试剂均为市售分析纯；柱层析硅胶(48~75 μ m)，青岛海洋化工厂生产；对照药剂嘧菌酯(azoxystrobin)原药，纯度98%，上虞颖泰精细化工有限公司生产。

1.2 化合物的合成

1.2.1 N-异丙基-4-甲氧基-2-硝基苯胺( 2 )的合成

在干燥的100 mL梨形瓶中，依次加入4.14 g碳酸钾(30 mmol)和20 mL DMF，室温下搅拌40 min后加入4-甲氧基-2-硝基苯胺1.68 g(10 mmol)和碘代异丙烷2.04 g(12 mmol)，室温搅拌24 h，以V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1为展开剂，薄层层析(TLC)监测至反应结束。向梨形瓶中加入50 mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]纯化得黄色晶体N-异丙基-4-甲氧基-2-硝基苯胺( 2 ，1.85 g，产率88%)，m.p.:75~77 ℃(文献值^[16]：76~79 ℃)。

1.2.2 N-异丙基-4-甲氧基-邻苯二胺 (3) 的合成

?在100 mL三口瓶中依次加入化合物 2 (1.68 g，8 mmol)、10 mL乙醇和30 mL水，加热至回流后，缓慢滴加20 mL连二亚硫酸钠(Na₂S₂O₄)(4.18 g,24 mmol)水溶液。回流搅拌0.5 h后停止加热，待溶液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、浓缩得褐色油状物( 3 ，1.37 g，产率95%)。

1.2.3 1-异丙基-5-甲氧基-苯并咪唑酮 (4) 的合成

参照文献方法^[16]制备，产率92%，m.p.149~151 ℃(文献值^[16] 产率91%，m.p.150~153 ℃)。

1.2.4 化合物 5a~5x 的合成通法

参照文献^[15]报道的类似化合物的合成方法制备。以 5a 为例:向100 mL梨形瓶中加入0.206 g(1 mmol)化合物 4 和20 mL干燥的二氯甲烷，搅拌溶解后加入0.3 mL 三乙胺，0~5 ℃下缓慢滴加乙酰氯(0.094 g， 1.2 mmol，溶于适量二氯甲烷)溶液。滴加完毕，待体系缓慢恢复至室温后继续反应2 h，TLC跟踪[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]至原料反应完毕。依次用20 mL饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析纯化 [V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=7 ∶1]得白色结晶0.178 g，收率72%，m.p.124.3~125.9 ℃。按照相同方法合成其余化合物 5b~5x 。

1.3 抑菌活性测定

供试番茄灰霉病菌Botrytis cinerea，由西北农林科技大学农药研究所提供。

采用《农药室内生物测定试验准则》中的凹玻片法^[17]测定目标化合物在50 μ g/mL下对番茄灰霉病菌的抑菌活性。称取1~2 mg待测化合物，用二甲基亚砜(DMSO)溶解并配制成质量浓度为10 mg/mL的母液，备用。以5.0 μ g/mL的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂嘧菌酯为对照药剂。

2 结果与讨论

2.1 化合物的合成与表征

2.1.1 化合物 2和3 的合成

文献^[16]中报道，以4-甲氧基-2-硝基苯胺为原料，在甲苯溶液中通过2,2-二甲氧基丙烷/三氟乙酸和硼酸-吡啶混合体系，对4-甲氧基-2-硝基苯胺进行还原胺化，获得化合物 2 ，产率为98%；化合物 2 在乙醇-氢氧化钠水溶液中用锌粉还原获得化合物 3 ，产率为94%^[16]。为了简化反应步骤，本研究采用在碳酸钾存在下以DMF为溶剂，碘代异丙烷为烷基化试剂，室温下反应，也以较高产率获得了化合物 2 (产率88%)；将化合物 2 在乙醇-水溶液中用连二亚硫酸钠还原获得了化合物 3 (产率95%)。

2.1.2 目标化合物 5a~5x 的合成

以4-甲氧基-2-硝基苯胺为起始原料，经N-烷基化、还原、关环反应制得1-异丙基-5-甲氧基苯并咪唑酮( 4 )，再经N-酰化反应得到24个新的1-异丙基-3-酰基-5-甲氧基苯并咪唑酮衍生物( 5a~5x )，包括15个脂肪酰基衍生物和9个芳香酰基衍生物，通过¹H NMR和元素分析对其结构进行了表征。其理化数据和元素分析数据见表 1，核磁数据见表 2。

表 1 目标化合物的理化数据和元素分析数据 Table 1 Physico-chemical and elemental analysis data of target compounds

表 2 目标化合物的¹H NMR数据 (CDCl₃,500 MHz) Table 2 ¹H NMR data of target compounds(CDCl₃,500 MHz)

化合物 Compd.	¹H NMR， δ _H
5a	1.53(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),2.74(s,3H,CH₃),3.82(s,3H,OCH₃),4.66~4.68(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.92(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5b	1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.83(s,3H,OCH₃),4.63~4.65(m,1H,CH),4.98(s,2H,CH₂),6.81(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.03(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.92(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5c	1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.77(s,3H,OCH₃),3.82(s,3H,OCH₃),4.47(s,2H,CH₂),4.66~4.73(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),6.89(d,J=8.8 Hz,2H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.28(d,J=8.8 Hz,2H,Ph),7.92(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5d	1.57(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.82(s,3H,OCH₃),4.64~4.70(m,1H,CH),5.42(s,2H,OCH₂),6.82(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),6.93(d,J=8.8 Hz,2H,Ph),7.03(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.24(d,J=8.8 Hz,2H,Ph),7.92(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5e	1.26(t,J=7.2 Hz,3H,CH₃),1.52(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.18(q,J=7.2 Hz,2H,CH₂),3.82(s,3H,OCH₃),4.63~4.69(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.95(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5f	1.07~1.10(m,2H,CH₂),1.25~1.28(m,2H,CH₂),1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.52~3.57(m,1H,CH),3.80(s,3H,OCH₃),4.67~4.70(m,1H,CH),6.75(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.87(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5g	1.56(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.96(d,J=6.8 Hz,3H,CH₃),3.85(s,3H,OCH₃),4.68~4.72(m,1H,CH),6.16(q,J=6.8 Hz,1H,CH),6.82(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.05(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.93(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5h	1.04(t, J=7.2 Hz,3H,CH₃),1.52(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.77~1.82(m,2H,CH₂),3.17(t, J=7.2 Hz,2H,CH₂),,3.82(s,3H,OCH₃),4.62~4.69(m,1H,CH),6.77(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.95(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5i	0.96(t, J=7.2 Hz,6H,2CH₃),1.52(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.61~1.66(m,3H,CH₂,CH),1.80~1.87(m,2H,CH₂),3.82(s,3H,OCH₃),4.67~4.70(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.97(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5j	0.94(t, J=7.2 Hz,3H,CH₃),1.50(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.92~2.24(m,2H,CH₂),3.82(s,3H,OCH₃),4.64~4.67(m,1H,CH),5.32(t, J=7.2 Hz,2H,CH₂),6.73(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.23~7.48(m,4H,Ph),7.96(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5k	0.96(t, J=7.2 Hz,3H,CH₃),1.42~1.46(m,2H,CH₂),1.52(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.73~1.76(m,2H,CH₂),3.17(t,J=7.2 Hz,2H,CH₂),3.82(s,3H,OCH₃),4.62~4.69(m,1H,CH),6.76(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.94(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5l	0.97(d, J=6.4 Hz,6H,2×CH₃),1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.65~1.72(m,3H,CH₂,CH),3.19(t, J=7.2 Hz,2H,CH₂),3.82(s,3H,OCH₃),4.65~4.69(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.94(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5m	0.92(t, J=7.2 Hz,3H,CH₃),1.38~1.40(m,4H,2×CH₂),1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.75~1.78(m,2H,CH₂),3.17(t, J=7.2 Hz,2H,CH₂),3.82(s,3H,OCH₃),4.64~4.67(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.94(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5n	0.89(t, J=7.2 Hz,3H,CH₃),1.31~1.44(m,6H,3×CH₂),1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.75~1.78(m,2H,CH₂),3.17(t, J=7.2 Hz,2H,CH₂),3.82(s,3H,OCH₃),4.64~4.69(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.94(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5o	0.88(t, J=7.2 Hz,3H,CH₃),1.24~1.42(m,8H,4×CH₂),1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),1.75~1.78(m,2H,CH₂),3.17(t, J=7.2 Hz,2H,CH₂),3.82(s,3H,OCH₃),4.63~4.70(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.94(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5p	1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.82(s,3H,OCH₃),4.63~4.69(m,1H,CH),6.67(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),6.79(d,J=2.4 Hz,1H,Ph),7.07(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.46~7.64(m,4H,Ph),8.13(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5q	1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),2.39(s,3H,CH₃),3.81(s,3H,OCH₃),4.56~4.60(m,1H,CH),6.68(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.37~7.47(m,4H,Ph),7.92(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5r	1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),2.42(s,3H,CH₃),3.82(s,3H,OCH₃),4.70~4.73(m,1H,CH),6.65(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.00(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.34~7.43(m,4H,Ph),7.92(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5s	1.52(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),2.43(s,3H,CH₃),3.83(s,3H,OCH₃),4.58~4.62(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.04(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.26~7.29(m,2H,Ph),7.59~7.61(m,1H,Ph),7.68~7.70(m,1H,Ph),8.01(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5t	1.50(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.87(s,3H,OCH₃),4.55~4.59(m,1H,CH),6.83(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.05(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.40~7.48(m,4H,Ph),7.96(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5u	1.54(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.81(s,3H,OCH₃),4.70~4.73(m,1H,CH),6.67(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),6.78(d,J=2.4 Hz,1H,Ph),7.07(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.42(t, J=8.0 Hz,1H,Ph),7.56(dd,J=2.4,8.0 Hz,1H,Ph),8.01(d,J=2.4 Hz,1H,Ph),8.11(d,J=2.4 Hz,1H,Ph).
5v	1.52(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.84(s,3H,OCH₃),4.56~4.60(m,1H,CH),6.78(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.07(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.44~7.46(m,2H,Ph),7.63(d,J=2.4 Hz,1H,Ph),7.69~7.72(m,2H,Ph).
5w	1.50(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.84(s,3H,OCH₃),4.56~4.60(m,1H,CH),6.79(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.04(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.44~7.46(m,2H,Ph),7.63(d,J=2.4 Hz,1H,Ph),8.03~8.08(m,2H,Ph).
5x	1.50(d,J=7.2 Hz,6H,2×CH₃),3.86(s,3H,OCH₃),4.53~4.56(m,1H,CH),6.83(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H,Ph),7.06(d,J=8.8 Hz,1H,Ph),7.76(d,J=2.4 Hz,1H,Ph),7.84~7.86(m,2H,Ph),8.32~8.34(m,2H,Ph).

表 2 目标化合物的¹H NMR数据 (CDCl₃,500 MHz) Table 2 ¹H NMR data of target compounds(CDCl₃,500 MHz)

2.2 化合物的抑菌活性

结果(表 3)表明，所有供试化合物在50 μ g/mL下对番茄灰霉病菌的孢子萌发均有不同程度的抑制作用，其中 5i (2-乙基丁酰基衍生物)和 5q (2-甲基苯甲酰基衍生物)的抑菌活性尤为突出，其抑制率分别为95.9%和93.4%， 5t (2-氯苯甲酰基衍生物)、 5v (4-氯苯甲酰基衍生物)和 5w (4-氟苯甲酰基衍生物)的抑制作用中等，其抑制率分别为81.0%、84.3%和75.3%。

表 3 目标化合物在50 μ g/mL下对番茄灰霉病菌的抑菌活性 Table 3 Antifungal activity of target compounds against B.cinerea at 50 μ g/mL

初步的构效关系分析结果表明：芳香酸衍生物的抑菌活性与其苯环上取代基的种类及位置相关，其中供电子效应基团(-CH₃)邻位取代，或吸电子效应基团(-Cl、-F和-NO₂)邻位和对位取代时对抑菌活性有利。此外， 5v、5w和5x 的活性差异表明，同类电子效应的基团其电负性强弱与抑菌活性也有一定的关系。脂肪酸衍生物中仅有2-乙基丁酸衍生物 (5i)表现出很强的抑菌活性，其余同系物的抑菌活性均远低于5i ，说明该类衍生物的抑菌活性与脂肪酸碳链长度有很大关系，长度为4个碳原子时活性最佳。此外，由于与 5i碳链长度相同或相近的同系物如5h和5k的活性均明显低于5i，说明脂肪酸衍生物的抑菌活性还与碳链形状有关，其中支链脂肪酸衍生物的活性优于直链衍生物。

前期报道中，笔者发现5-甲基取代的苯并咪唑酮中戊酸、4-氯苯氧乙酸和4-氯苯甲酸衍生物的抑菌活性最高^[8]，本研究中将C-5位甲基替换为甲氧基后，发现2-乙基丁酰基( 5i )和2-甲苯甲酰基衍生物( 5q )的抑菌活性最高。这一研究结果表明，苯并咪唑酮骨架苯环上的取代基对其酰胺衍生物的抑菌活性有明显的影响，这为该类化合物的结构改造及高活性化合物的设计指明了方向。

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农药学学报 2013, Vol. 15 Issue (6): 629-634	PDF