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从生物力学到力学生物学的进展
姜宗来     
上海交通大学力学生物学研究所, 上海 200240
摘要: 本文介绍了现代生物力学的发展历程和冯元帧先生的贡献、力学生物学的概念与发展以及我国生物力学的发展历程和力学生物学的研究新进展;思考了从生物力学到力学生物学的进展与现状;展望了我国生物力学学科发展的愿景.
关键词: 生物力学     力学生物学     应力-生长     重建     力学信号转导    
Advance from biomechanics to mechanobiology
JIANG Zonglai     
Institute of Mechanobiology & Medical Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China
Received: 27 June 2016; accepted: 26 October 2016; online: 20 November 2016
Abstract: In the present paper, we introduce the development of biomechanics and the contribution of Dr. Y. C. Fung, the concept and development of mechanobiology, the development of biomechanics, as well as the advance of mechanobiology in China. We reflect the current status and progress from biomechanics to mechanobiology, and further prospect the vision of biomechanics in China.
Key words: biomechanics     mechanobiology     stress-growth     remodeling     mechanotransduction    
1 引言

人体处于力学环境之中. 人体各系统,如循环系统、运动系统、消化系统、呼吸系统和泌尿系统等的生理活动均受力学因素的影响.力是使物体变形和运动(或改变运动状态)的一种机械作用.力作用于机体组织细胞后不仅产生变形效应和运动效应,而且可导致复杂的生理功能变化.生物力学(biomechanics)是研究生命体变形和运动的学科,现代生物力学就是对生命过程中的力学因素及其作用进行定量的研究,通过生物学与力学原理方法的有机结合,认识生命过程的规律,解决生命与健康领域的科学问题. 随着科学技术的进步,现代生物力学也在不断发展,力学生物学(mechanobiology)就是生物力学的一个新兴学科前沿领域.

2 生物力学的发展与冯元帧先生的贡献

用力学方法研究生命运动的历史悠久,可以追朔到亚里士多德(Fung 1981,1993). 1638年,伽利略在其讨论力、运动和材料强度的著作中首次将力学(mechanics)一词作为副标题.若干年后力,学的含义已扩展为泛指对所有各种粒子和连续介质运动的研究,如量子、原子、分子、固体、液体、气体、结构、星球和星系.生物界是我们周围物质世界的一部分,当然也是力学研究的对象(Fung 1981,1993). 从哈维在1615年提出了血液循环的概念的数百年来,世界各国的物理学、力学、生理学和医学等科学家在力学与生命科学交叉领域研究方面有许多贡献.然而,生物力学作一门独立的分支学科则创立于20世纪60年代.生物力学的创立和发展凝聚了著名美籍华裔学者冯元帧(Y. C.Fung)先生数十年的心血.

冯元帧先生是美国国家科学院、国家工程院和国家医学院院士,也是中国科学院的首批外籍院士. 他早年留学美国,获博士学位后,长期在美国加州理工学院任教,从事航空航天领域的研究,著作有《气动弹性力学》《固体力学基础》和《连续介质力学导论》等,且有一系列已应用于产业实践的发明专利. 在20世纪60年代初,冯先生的研究转向生命科学领域.1966年他到美国加利福尼亚大学圣迭戈分校(University of California, San Diego,UCSD)任教至今.他对肺与肺微循环的系统研究是生物力学作为一门独立分支学科形成的标志.因此,冯先生是公认的生物力学的开创者和生物医学工程的奠基人,被誉为"生物力学之父",并因此而获克林顿总统亲自颁发的美国"国家科学奖章",以及有工程界诺贝尔奖之称的"拉斯奖(Russ Prize)"等. 1981年起,他相继出版了《生物力学---活组织的力学特性》《生物力学---血液循环》和《生物力学---运动、流动、应力和生长》3本一套的生物力学经典专著并被译为多国文字(Fung 1981,1984,1990,1993,1996, 冯元帧 1986a,1986b,1993). 多年来,生物力学作为一个新兴的研究领域吸引着越来越多的科学家加入其中.但是,生物力学发展的背景和历史、所涉及的范围、理论基础、研究方法、实验手段、已有的成就、有待解决科学问题以及今后发展的方向等,亟需给予全面、系统的总结.冯先生的这套生物力学专著很好地回答了这些问题,系统地提出了自己的学术思想,在历史上首次建立起生物力学学科体系.这套专著的问世是生物力学学科发展的里程碑,标志着生物力学这门新兴的年轻学科进入了一个崭新的发展时代.

冯先生认为,生物力学是应用于生物学的力学.生物力学探索的是了解生命系统的力学.绝大多数生物力学工作的目的是为了丰富生命系统的基本知识并对其进行某种人为干涉(Fung 1981). 1981年,他从物理学和工程学的传统出发,提出了研究生物力学问题的方法与原则(Fung 1981):

(1) 研究生物体的形态学、器官的解剖、组织结构、材料结构和超微结构,了解研究对象的几何构形;

(2) 测定研究所涉及的生物材料或组织的力学特性,建立本构方程;

(3) 根据物理学基本定律(质量守恒、动量守恒、能量守恒、Maxwell方程,等等)和材料本构方程,推导控制微分方程或积分方程;

(4) 了解器官的工作环境,得到有意义的边界条件;

(5) 解析法或数值法求解边界值问题;

(6) 进行力学模型实验,对上述边界值问题的解进行验证;确定理论中的假设是否合理;

(7) 进行动物实验,并将实验结果与相应的理论结果相比较,以获得相关生命运动的定量规律;

(8) 探讨理论和实验结果的实际应用.

冯先生认为,显然,理论和实验的相互参照必须反复进行.在一系列研究中,可期望过程收敛,并从定性和定量两方面对生物问题有所理解(Fung 1981,1993).冯先生在其生物力学研究中忠实地实践了理论与实验紧密联系的学术思想.

2.1 肺循环片流理论

从20世纪60年代开始冯先生就与著名的内科医生Sobin教授合作对肺这个复杂的器官进行了大量的生物力学开创性的系统研究.首先,他们对肺的解剖学和组织学进行了深入细致的研究,以猫(后来又改用大鼠)为研究对象,定量研究了肺动脉树和肺静脉树的分支分级结构和肺毛细血管的几何形态,再根据肺毛细血管与肺泡几何形态特征,建立了"片流模型".通过动物实验又获得了一套完整的猫各级肺动脉和肺静脉的弹性数据以及肺泡片的弹性,又通过理论和实验研究确定了肺毛细血管中血液的表观黏度. 然后,以物理学经典的守恒定律为基础,对肺血流问题进行了一系列精美的数学分析,获得了肺泡血液的应力-流量关系和肺总体血流等一系列精确的定量结果.这些肺循环理论研究的结果与已有的生理学实验结果十分吻合,从而建立了肺微循环片流理论,实现了用精确的力学语言来描述生理学中的力学问题,使生理学能变得与物理学一样清晰的目标,为生物力学研究提供了一个成功的范例(Fung 1981,1984,1993,1996).在此基础上,冯先生又把肺循环生物力学研究推入病理生理领域,详细研究了大鼠缺氧肺动脉高压状态下肺动脉树各级分支的血管重建(remodeling) (Fung & Liu 1991,Jiang et al.1994,Li et al.2004,Huang et al.2002).

2.2 血管残余应力理论

在血管生物力学领域,早期血管应力-应变分析研究中,均假设血管的无载荷状态是它的零应力状态(zero-stress state),并得出结论认为,在生理血压下,血管的周向应力很不均匀,在血管内壁处应力高,而在外壁处应力低. 然而,实际上,血管去除外加负载后,其内外压力和纵向压力为零,此时血管的状态,称为无载荷状态(no-load state),即离体条件下完整一段血管的状态,此时血管壁内的残余应力(residual stress)仍然存在.若将离体血管沿轴线切为若干薄片(即为血管环),再将血管环沿径向切开,血管环会自动张开,呈不同弧度,这种血管环释放残余应力后的状态,被称为血管的零应力状态. 血管零应力状态常用张开角(opening angle)来描述(Fung 1990). 冯先生基于在实验中观察到的上述现象,进行了详细的理论分析,提出了"残余应力理论",认为考虑血管残余应力时,血管的无载荷状态不是它的零应力状态(Fung 1990,Fung & Liu 1989,1991). 也就是说,原有的血管应力-应变分析的基础状态选择出现了误差.血管离体状态下的生理状态应该是血管释放残余应力后的零应力状态,而在体血管的生理状态应该是承载生理血压,如承载100 mmHg时的状态,此时血管壁上的周向应力分布是均匀的,这一力学平衡状态也是血管生理稳态(homeostasis)的基础. 随后,冯先生的实验室又进一步证明,动脉的零应力状态也随其他物理、化学和生理因素刺激,如缺氧、高血压和糖尿病等而变化(Fung 1990,Fung & Liu 1989,1991),即血管发生非均匀性重建(remodeling).这种重建不仅仅表现在血管的形态结构,包括血管零应力状态的变化,而且还显现在血管功能的改变.在体组织器官都是在力学环境中实现其功能的. 在正常条件下,组织器官内的应力分布应该满足其功能优化的要求. 显然,活组织内部的应力分布与组织(细胞)生长之间存在双向相互作用.这一理论改变了基于适应性原理的传统观念,将"结构(形态)决定功能",变为"结构(形态)与功能双向相互作用".它不但改变了血管定量研究的基础参考条件,而且对生物力学乃至生物医学工程研究都具有重要意义.

2.3 应力-生长理论

血液在血管中流动时,血压在血管壁上产生应力. 在正常的生理范围内,血管是在最佳应力状态下运行的,这种适应性根源于血管应力与生长的相互关系.血管的生长决定于应力与应变. 基于"血管残余应力理论",冯先生在其专著《生物力学---运动、流动、应力和生长》(1990年)中又提出了一个新的"应力-生长法则(stress-growth law)",即包括细胞和细胞外基质的生长(growth)和吸收(resorption)在内的血管重建(remodeling)是与血管中的应力相联系的(Fung 1990,冯元帧 1993). 冯先生指出,生长决定于应力和应变,如图 1所示,在图中应力有a,b,c 三个平衡点,在a点,应力增大会引起生长,应力减小会引起吸收; 而在b点或c点,应力增大会引起吸收,应力减小会引起生长.

图 1 冯元帧提出的应力-生长法则(修改自Fung 1990,冯元帧 1993)

a,b,c点的趋势用光滑的曲线连接起来,即可用如下方程来表示生长率

(1)

其中,m是生长速率,s是应力,C,k1,k2,k3a,bc是常数. 若k1,k2,k3小于1,则曲线在a,b,c点非常陡; 而k1,k2,k3大于1,则曲线在a,b,c点非常平缓. 可见,这些常数作为生长因素和其他物理、化学和生物刺激的函数决定了应力-生长关系(Fung 1990,冯元帧 1993). 以血管为例,a点为正常的生理状态,应力与生长达到平衡,血管形态和功能保持相对稳定. 高血压时,这种平衡关系被打破,应力s增大,则m增大,即组织的生长率随加于组织的应力增大而变化,导致血管中膜平滑肌细胞(vascular smooth, muscle cellsVSMCs)和细胞外基质过度生长并表现血管壁增厚,发生非均匀性重建.在重力加速度为零状态的宇航员,其应力是在a点左边状态,组织生长将出现吸收,如骨密度下降和肌肉萎缩等. 然而,在骨科手术中,用钢板固定骨折时,拧入骨内的金属螺钉过紧,就有可能使应力到达b点的状态,导致骨生长愈合缓慢."应力-生长"理论是生物力学活的灵魂,是生物力学乃至生物医学工程研究向更深层次发展的重要基础理论. 从此,世界上越来越多的研究从"应力-生长"理论出发,探讨机体生长、发育和疾病状态的"应力-生长"关系,以求更加深入地了解生命的奥秘.

"应力-生长"理论阐明了物质运动的最基本形式---机械运动与物质运动的最高形式---生命运动内在关系,引领生物力学从"应用于生物学的力学"向"力学与生命过程有机结合"转变,生物力学从此有了质的变化和发展,其前沿领域---力学生物学(mechanobiology)应运而生.

2.4 组织工程理论与基因水平的研究

1988年,冯先生在美国国家科学基金(NSF)资助的一个专题研讨会上首次提出建立"组织工程(tissue engineering)" 这样一个新学科的倡议. 之后,冯先生在其专著《生物力学---运动、流动、应力和生长》(Fung 1990)中从"应力-生长"理论出发,给"组织工程"下了一个明确的定义,即应用工程学与生物学的原理,了解生物组织结构-功能关系的基本知识,并应用于生物代用品的研制,以修复、维持和改进组织的功能. 例如,用患者自身的内皮细胞覆盖人造血管;用患者自身的角质细胞制造皮肤的代用品等等(Fung 1990,冯元帧 1993).在冯先生的这部专著中,有专门的章节论述了组织工程. 随后,组织工程作为一个新兴的交叉学科在全球范围展开了很多基础研究,和临床应用研究并演化为当前的再生医学(regeneration medicine).组织工程学科的建立也有力地推动了生物医学工程的发展.

从1980年代末开始,冯先生已经关注生物力学在细胞分子水平的研究.1993年,在他再版的《生物力学-活组织的力学特性》一书中,除了继续讲述了1981年他从物理学和工程学的传统出发,提出的生物力学问题研究方法与原则的8个步骤(如本章前面所述)外,又专门增加了"研究工具(tools of investigation)"一节(Fung 1993),强调了多学科交叉研究方法运用的重要性,尤其是提到了分子医学、基因表达和个体化等,见表 1.

表 1 活组织研究的题目与工具

表 1所示,冯先生在此系统明确地提出了生物力学研究的路线、策略和目标.这一学术思想对今后的生物力学研究和发展具有十分重要的指导意义.我们的生物力学研究应该遵照冯先生的教导,不但在阐明生物组织的"应力-生长"和疾病发生的机制基础问题,即在解决科学问题上有所"发现",而且也要利用多学科交叉的优势,在临床疾病防治新措施和新装备"发明"上有所作为,达到生物力学研究促进人类健康目的.

同时,冯先生实验室的生物力学研究也从器官和组织水平逐渐转向了细胞和分子水平.他们仍以大鼠缺氧肺动脉高压为模型,用基因芯片技术高通量检测了高血压状态下肺动脉的基因表达谱,并检测了血压、肺动脉壁的中膜厚度、张开角和弹性模量等生理学与生物力学特性指标.然后,计算分析基因表达与生理特性之间的定量关系(Huang et al.2002).冯先生在介绍这一研究工作时再次强调,工程科学与生物科学的交流犹如"two-way street",是双向的,包括生理变化与基因作用、力学分析与生物综合都是相互作用、相互影响的.冯先生十多年前的这一经典工作至今对生物力学的研究仍有重要的示范意义.

3 力学生物学的概念与发展

近十多年来,随着生物力学研究深入到细胞分子水平,生物力学自身也在不断发展,"力学生物学(mechanobiology)"逐渐成为了生物力学一个新兴的交叉学科前沿领域.

力学生物学研究力学环境(刺激)对生物体健康、疾病或损伤的影响以及生物体的力学信号感受和响应机制,阐明机体的力学过程与生物学过程如生长、重建、适应性变化和修复等之间的相互关系,从而发展有疗效的或有诊断意义的新技术,促进生物医学基础与临床研究的发展(Fung 2002,姜宗来 2006).

力学生物学研究不仅对于揭示正常机体生长、发育和衰老的生物力学机理和自然规律,而且对于阐明机体疾病的发病机理以及提供诊断、治疗的一些基本原理包括新型药物和新技术的研发都将有重要的理论和实际意义.

1998年在日本扎幌召开"第3届世界生物力学大会(World Congress on Biomechanics,WCB)"上首次设立了"力学生物学(mechanobioloyg)"主题分会场(session). 从此,力学生物学作为新兴的学科前沿领域,日益受到国际同行的重视. 2002年6月该领域专业杂志 Biomechanics and Modeling in Mechanobiology 创刊,由著名的学术出版机构Springer出版社出版. 该杂志创刊之初,冯元桢先生专门撰文祝贺(Fung 2002).该杂志是在专业期刊名中第一次使用了"力学生物学"一词.2006年8月在德国慕尼黑召开的"第5届世界生物力学大会"上已经设立了"血管壁和细胞力学生物学、"微纳米尺度的力学生物学"和"组织工程的力学生物学"等多个力学生物学主题分会场.后来,欧美国家已有院校开始建立了力学生物学实验室,国际上也陆续召开了力学生物学的国际会议,力学生物学研究在国际上方兴未艾.

在国内,笔者1998年8月参加了"第3届世界生物力学大会"后,在给国家自然科学基金委员会(NNSFC)数理学部的出访总结中,首次介绍了"力学生物学"的概念与国外动态,而后又在国内积极倡导开展力学生物学研究. 2003年,在上海交通大学国家"985"重点学科建设项目支持下,建立了国内第一个力学生物学的专门研究机构---"力学生物学与医学工程实验室",并在2004年率先设置了"力学生物学与医学工程" 二级学科博士点. 2005年6月,在上海主持召开了"东方科技论坛" 第57期学术研讨会,主题为"力学生物学与医学工程"(上海市人民政府、中国科学院和中国工程院主办).2008年7月,在上海交通大学举办了国家自然科学基金委数理学部"生物力学高级讲习班",推广介绍了力学生物学研究,还编著出版了专著《生物力学---从基础到前沿》(姜宗来和樊瑜波2010) ; 同年9月,中国力学学会在郑州召开的第十届中国科协年会设立了"力学生物学与人类健康学术讨论会"分会场.2009年11月在中国科协的支持下,在北京主持举办了"心血管力学生物学前沿问题"论坛. 目前,心血管、骨关节、干细胞、肿瘤细胞和口腔医学等领域的力学生物学研究在国内已经很好地开展起来了.2016年8月在国家自然科学基金的资助下,在上海交通大学举办了"力学生物学高级讲习班",来自国内和美国近50家院校和研究单位的260余位研究生和教师参加了讲习班.讲习班系统介绍了当前国际力学生物学发展的新趋势,交流了最新研究成果,促进了我国力学生物学发展和青年学者的成长.

谈到力学生物,学必须记述美国国家科学院、国家工程院、国家医学院和国家艺术与科学院院士、中国科学院外籍院士Shu Chien(钱煦)先生在心血管力学生物学方面做出了开创性的贡献.冯先生是从理工科-力学家成为生物医学工程-生物力学大师的典范;而钱先生则是从医学-生理学家成为生物医学工程-生物力学大师的楷模.钱先生早年学医,后来,从事生理学的血液循环的神经调节研究潜心钻研数十年,开拓了生物医学工程新的交叉研究领域,在机械力对血管细胞基因表达和信号转导的影响、整体和系统生物学、组织-细胞-分子生物工程、细胞膜的分子结构和生物力学特性、大分子跨血管内膜的传输、生理和病理状态下血液流变学和微循环动力学等研究方面取得了巨大的学术成就(Chien 1967a,1967b,1970,2007; Shyy et al.1997; Wang et al.2005; Chiu et al.2009; Zhou et al.2013),著作等身,获誉无数成,为当之无愧的学术大师,并于2011年获得了美国奥巴马总统亲自颁发的美国"国家科学奖章"(2011年).

4 生物力学在我国的发展概况

20世纪70 年代末,在冯先生的大力推动和热情关怀下,生物力学作为一门新兴的交叉学科在我国起步. 1979年秋,冯先生回国访问讲学,先后历时近2个月,在武汉(原华中工学院,现华中科技大学)和重庆(重庆大学)两地举办生物力学讲习班,系统地介绍了生物力学的起源、研究方法、生物力学对保健事业的贡献、生物组织和生物材料力学、血液循环力学以及生物力学的许多应用.这次讲习班的讲稿由陶祖莱、吴云鹏、王君健和王公瑞教授整理成书,即科学出版社1983年出版的《生物力学》,这也是国内出版的第一部生物力学专著(冯元帧 1983).陶祖莱、吴云鹏、王君健和王公瑞教授也是最早去美国冯先生实验室访问学习的大陆学者,而后冯先生在UCSD的实验室又陆续培养了一批由我国大陆院校赴美留学的访问学者和博士生.1981年,我国建立生物力学学科的硕士点(原华中工学院、重庆大学和原成都科技大学),1986年又建立生物力学学科的博士点(原华中工学院、重庆大学和原成都科技大学).中国科学院力学研究所、北京大学、清华大学、上海交通大学、太原理工大学、复旦大学、北京工业大学、中国中医药研究院和华南理工大学等院校和科研机构也纷纷建立了生物力学学科基地或研究团队.1982 年我国自己培养的生物力学第一位硕士毕业生以来,陆续培养出一批接受过良好交叉训练的青年生物力学工作者,并已逐渐成为我国生物力学学科建设和发展的骨干力量.

20世纪80 年代以来,我国生物力学的研究领域主要有:生物流变学、心血管生物力学与血液动力学、骨关节生物力学、呼吸力学、软组织力学和药代动力学等等.国内学者还相继编著出版了一些生物力学领域的专著(陈槐卿 1980,陶祖莱1984,2000,吴云鹏和杨瑞芳1987,杨桂通和吴文周 1989,翁文良等1989, 王以进 1989,吴云鹏 1993,杨桂通 1994,柳兆荣和李惜惜 1998).这些工作的开展、积累和成果为我国生物力学的发展做出了重要贡献,相关研究成果曾获多个国家和省部级奖励,其中获得了国家三大科学技术奖励的标志性研究成果有:"胆石震荡排石方法"(国家技术发明三等奖,重庆大学吴云鹏等1980年)、"胆道流变学理论及其应用研究"(国家自然科学三等奖重庆大学吴云鹏等1988年)和"冠状动脉形态学与生物力学特性研究"(国家科技进步三等奖,第二军医大学姜宗来等,1999年)(姜宗来 2011).

中国力学学会和中国生物医学工程学会分别在1979年和1980年成立了生物力学专业委员会(组),而后合二为一,成为同属这两个全国学会的一个分支机构,即"中国力学学会中国生物医学工程学会生物力学专业委员会(分会)"(简称全国生物力学专业委员会,现有注册会员650余名). 2000年以前,先后担任过全国生物力学专业委员会主任的是:王君健、康振黄、杨桂通、柳兆荣和陶祖莱教授,先后担任过副主任的是:吴望一、陈君楷和刘延柱教授.这些前辈为我国的生物力学事业的发展做出了重要的贡献.全国生物力学专业委员会在发展过程中逐渐形成了一系列的学术交流平台,主办了4 个系列的学术会议:"全国生物力学学术大会"(2015 年为第11届)、"中美生物医学工程研讨会暨海内外生物力学研讨会"(2016 年为第6 届)、"全国生物力学学术研讨会"(2014 年为第,5届)和"全国生物力学青年学者学术研讨会"(2016年为第2届).1986年创刊的《生物力学》杂志(后更名为《医用生物力学》,现任主编为戴尅戎院士)是国内唯一一本公开发行、反映生物力学基础研究与临床应用研究成果,推动国内外学术交流,促进医、理、工各学科相互了解和合作为目的学术性刊物.

21世纪以来,国际和国内生物力学研究领域最新的主要进展和发展趋势:一是力学生物学;二是生物力学建模分析及其临床应用.前者主要是生物力学细胞分子层次的机制(发现)研究,而后者主要是生物力学解决临床问题的应用(发明)研究,以生物力学理论和方法发展有疗效的或有诊断意义的新概念与新技术.然而,两者的最终目的都是促进生物医学基础与临床以及相关领域研究的进步,促进人类健康.

国内生物医学工程、力学、医学和生物学专业的科技人员踊跃开展生物力学的交叉研究,队伍不断扩大,以参加"全国生物力学学术大会"的人数为例,从最初的百人左右发展到2015年(第十一届全国生物力学学术大会)的600人之多.目前,国家自然科学基金委员会数理学部在"力学"学科下设置了"生物力学"二级学科代码;生命科学部也专为"生物力学与组织工程"设置了学科代码和评审组.北京航空航天大学建立了"生物力学与力学生物学"教育部重点实验室、重庆大学建立了"生物流变科学与技术"教育部重点实验室.在国家自然科学基金的持续支持下,我国生物力学研究蓬勃发展.2000年至今,国内生物力学学科获得了国家自然科学基金一系列重要项目的资助,包括:国家杰出青年科学基金6项、国家自然科学基金优秀青年科学基金项目8项、创新团队项目1项(北京航空航天大学)、重点项目15项(上海交通大学、北京航空航天大学、重庆大学、中国科学院力学研究所、太原理工大学、军事医学科学院、华南理工大学等)、国际合作重点项目2项(北京航空航天大学、清华大学)和海外及港澳学者合作研究基金延续资助项目1项(上海交通大学).目前,国内生物力学研究主要集中在心血管生物力学与力学生物学、骨关节生物力学与力学生物学、细胞分子生物力学、软组织与康复工程生物力学、口腔与眼耳鼻咽喉生物力学、生物材料力学与仿生和人体运动生物力学等领域,着重关注了人类健康与疾病中的生物力学与力学生物学机制问题,研究水平逐渐与国际先进水平接轨.

2015年始,笔者与樊瑜波教授组织国内生物力学领域的专家着手编写《生物力学研究前沿进展》系列丛书,现已完成全部书稿,将由上海交通大学出版社从2017年初开始陆续出版发行.该丛书的内容涵盖了血管力学生物学、生物力学建模与仿真、骨关节生物力学、组织修复生物力学、细胞分子生物力学、口腔力学生物学、眼耳鼻咽喉生物力学、生物材料力学、康复工程生物力学和人体运动生物力学等生物力学研究的主要领域.出版这套丛书旨在总结十多年来(即2000年以来)我国生物力学领域的研究成果,在力学、生物医学工程以及医学等相关学科领域展示生物力学学科的实力和未来,为新进入生物力学领域的研究生和青年科技工作者等提供研究参考.2016年,已97岁高龄的冯先生在听取了笔者有关该生物力学丛书编写工作进展的汇报之后,欣然为丛书题词 "发展生物力学,造福人类健康".这一珍贵题词充分体现了冯先生的学术理念和对我们后辈的殷切希望.

5 我国力学生物学研究进展 5.1 血管力学生物学研究进展

心血管病是危害人类生命健康最严重的疾病之一. 探讨心血管病发病机理,从而更有效地防治心血管病是国家重大需求问题.血管重建是心血管疾病共同的发病基础和基本的病理过程.力学因素对心血管系统生理病理过程的作用是直接和明显的.心血管力学生物学研究要从整体-器官-细胞-蛋白-基因不同层次上综合探讨心血管的"应力-生长" 关系,以血管重建为切入点,着眼于力学环境对心血管系统作用,阐明力学因素如何产生生物学效应而诱导血管重建,研究心血管信号转导通路和力学调控机制;寻找力学因素对心血管作用的潜在药物靶标和新的生物标记物.从细胞分子水平深入了解心血管活动和疾病发生的本质,为寻求心血管疾病防治的新途径奠定力学生物学基础.

近十多年来,我国血管力学生物学研究起步早,进展好,研究水平与国际接轨.北京航空航天大学邓小燕教授团队在血管细胞糖萼感知血流切应力,介导调节血管细胞功能方面做了一系列的研究工作(Kang et al.2011,2013,Liu et al.2011).他们提出了动脉粥样硬化血流动力学成因的浓度极化假说,认为由于血管壁具有渗透性,血液中致动脉粥样性脂质如LDL等,在血管内壁表面的浓度会高于本体流中的浓度,即为浓度极化现象. 同时,他们在动脉系统中脂质浓度极化的多尺度研究方面取得许多成果(邓小燕和王贵学 2002,Liu et al.2009,Wang et al.2014).四川大学陈槐卿教授和李良教授团队在内皮细胞趋化因子的切应力响应与心血管疾病方面开展了研究(Cheng et al.2007,Zeng et al.2011).重庆大学王贵学教授团队在动脉粥样硬化的血流动力学成因的力学生物学机制方面进行了研究(Qiu et al.2011,2012).国内还有其他院校的研究团队在血管细胞的切应力响应和切应力条件下内皮祖细胞的分化方面都开展了很好的研究工作(Liu et al.2012,Wang et al.2013,He et al.2013,Wen et al.2013,Sun et al.2016,Yang et al.2012,Cheng et al.2013).

近十多年来,笔者实验室在血管力学生物学领域开展了一系列研究工作,相关成果已经在PNAS,Cardiovasc Res, J Mol Cell Cardiol, BBA Mol Cell Res, Biophys J, J BiomechAnn Biomed Eng 等国际专业学术期刊上发表(Qi et al.2008,2011,2016; Yang et al.2014; Jiang et al.2013;Wan et al.2015; Han et al.2015; Cheng et al.2014). 主要研究进展包括:

(1) 基于"力-血管蛋白质组学" 的细胞应力信号转导网络研究.建立了血管体外应力培养系统,实现了不同力学条件下完整血管的体外培养;得到了不同切应力作用下血管的差异蛋白质表达谱,筛选出了60余种差异表达的蛋白质;构建了血管细胞内机械应力的可能信号转导网络,发现了Rho-GDIα和Rab28等力学响应分子有可能成为潜在靶点,为心血管疾病机制和防治靶向的寻找研究提供了全新的力学生物学视角.

(2) 切应力条件下血管内皮细胞与平滑肌细胞之间相互作用及其力学生物学机制研究.建立了血管内皮细胞与平滑肌细胞切应力联合培养模,型探讨了切应力条件下血管内皮细胞与平滑肌细胞间的相互作用对细胞迁移、增殖和凋亡的影响,揭示了细胞-细胞间信息交流中PDGF-BB和TGFβ1的不同作用,为阐明正常切应力对维持血管生理稳态的重要保护作用以及低切应力诱导血管重建的机制提供了新的力学生物学依据.

(3) 细胞核骨架蛋白的应力响应及其对血管细胞功能调节机制的研究.发现了血管细胞的核骨架蛋白 emerin,laminA/C,nesprin2和SUN1能够响应周期性张应变和流体切应力作用,参与细胞功能调控.探讨了细胞核骨架蛋白的力学响应机制,将对机械应力感受器的关注由细胞表面转到了细胞核,为应力调控血管重建的分子机制研究开辟了新方向.

(4) 周期性张应变对血管平滑肌细胞形态和功能的影响及其力学生物学机制研究.发现了周期性张应变频率和幅度变化可激活细胞内的PI3-K/Akt、Rho家族相关激酶、SIRT和p38等信号通路,参与调控了血管平滑肌细胞分化和迁移;周期性张应变还激活ER stress/xbp1信号通路,增大大电导钙依赖激活的钾离子通道(BK)通道对力学刺激敏感,减小细胞内钙振荡,诱导了血管平滑肌细胞分化.

(5) 应力对内皮祖细胞分化的影响及其力学生物学机制研究.发现了流体切应力或张应变与VSMCs协同作用均明显促进人脐血来源的内皮祖细胞分化;明确了PI3k/Akt-SIRT1-ac-H3信号通路在切应力诱导内皮祖细胞向内皮细胞分化中所起的重要调节作用.

(6) 应力诱导血管重建力学生物学机制的在体研究.建立了大(小)鼠颈总动脉低血流、高血压、内皮细胞microRNA-21特异敲除小鼠、动脉扭转和静脉移植等动物模型;发现了血流切应力降低较早期即出现动脉重建,以内弹力膜窗减小和通透性变化最为明显,导致大分子物质在动脉壁内的异常聚集,为阐明低切应力诱导动脉粥样硬化等疾病的机制提供了新证据;发现了Rab28,Cx43,microRNA-206,microRNA-33,Aktp38和Rho-GDIα等参与了应力诱导的血管重建,为心血管疾病机制研究提供了新的力学生物学实验依据.

在我们的研究中,聚焦了"心血管疾病血管重建过程中力学信号通过哪些关键因子(蛋白质、多肽、基因)引起血管壁细胞不同的生物学效应,诱导血管重建"这一血管力学生物学研究的关键科学问题. 在"生物学实验(高通量生物检测技术)-计算分析建模(生物信息学)-生物学实验验证"思想的指导下,在血管力学生物学领域进行了一系列实践.在上述基于"力-血管蛋白质组学" 的细胞应力信号转导网络研究中,首先得到了高血压和低切应力诱导血管重建的差异表达蛋白质谱,以及周期性张应变条件下血管平滑肌细胞的磷酸化蛋白质组学数据; 然后,应用聚类分析和功能分析等生物信息学和计算生物学方法,分析了应力条件下差异表达蛋白质与蛋白质磷酸化的表达模式,并预测了这些蛋白质所参与的细胞功能和信号通路; 之后,再对感兴趣的蛋白质功能及其相关信号通路,进行力学生物学的实验验证.这些研究结果对于阐明"力学因素-生物学效应-血管重建"的关键科学问题具有重要意义.

5.2 骨重建的力学生物学研究进展

骨骼是人体承担力学载荷的主要结构,骨的生长、发育和重建受力学因素至关重要的影响.正常骨组织依靠骨重建的动态平衡来维持自身结构和功能的完整性.骨重建是成熟骨组织的一种重要替换机制.在外伤骨折等骨疾病的治疗与康复、以及预防骨组织疲劳损伤的积累过程中,骨重建可以保持骨的生物力学特性稳定,对维持骨强度具有重要意义.在生理状态下,骨处于最佳力学环境中,骨吸收和骨形成之间是一种动态平衡,骨组织处于静止期;当骨的力学环境变化时,动态平衡随之改变,骨的组织、细胞也发生相应的变化,通过骨吸收和骨形成,最终在新的基础上达到新的平衡.在骨相关疾病的治疗与康复过程中长期制动导致骨质疏松、骨折坚强内固定由于应力遮挡现象产生的骨质丢失,以及宇航员在失重状态下的骨质丢失等现象,都反映了骨在不同力学环境下进行骨重建的结果,表明力学环境是控制和影响骨重建的重要因素.

骨重建对力学环境的响应最初表现在骨组织内各种细胞活性的改变,包括力学环境对成骨细胞(osteoblast)、破骨细胞(osteoclast)、骨细胞(osteocyte)和细胞外基质的各种影响.目前体内外实验已证实,力学刺激可促进成骨细胞的增殖和合成代谢,促进骨组织的塑建与重建,进而促进骨组织的内环境稳定.

军事医学科学院张西正教授团队有关骨重建过程中成骨细胞、破骨细胞和骨细胞相互作用的力学生物学研究发现,不同强度(1 000 με,2 500 με,5 000με)的周期性应变均在不同程度抑制单独培养破骨细胞的破骨向分化或破骨功. 2 500με 力学载荷通过线粒体细胞色素C途径抑制破骨细胞的凋亡,并且可显著抑制成骨细胞-破骨细胞共培养体系中破骨细胞的分化和骨吸收功能;拉伸应变分别通过整合素β介导的ERK磷酸化途径和Wntβ-catenin途径影响成骨细胞的增殖和分化,以及通过泛素-蛋白酶体和BMPs/Smad信号通路促进成骨细胞的分化(Wang et al.2012). 表观应变1 200 με , 2 800με 可促进三维支架中培养的成骨细胞的增殖,促进成骨分化,高载荷(7 000 με)则抑制之; 表观应变1 000 με 可促进离体兔骨组织骨形成,力学性能提高.表观应变3 000 με 可促进细胞凋亡,抑制骨形成;表观应变2 500 με 可促进在体骨质疏松小鼠尺骨的骨形成,改善骨小梁结构,提高其力学性能,并对抗雌激素缺乏所致骨丢失(Li et al.2013).研究发现,生理载荷和玉米赤霉醇(α-ZAL)的联合作用,可更好地促进或维持成骨细胞的成骨分化状态,促进骨形成,α-ZAL和中低强度的力学载荷耦合作用可有效调控破骨细胞活性.提出了松质骨在不同力学环境和激素水平下功能适应性的统一模型,以及基于CT影像的股骨近端动态非线性有限元模型,实现对股骨近端骨折载荷和位置的预测(Gong et al.2012,Li et al.2012) . 另外,他们通过高频低载的动物实验研究,发现高频低载振动能够促进动物模型骨质形成,提高骨组织成骨相关蛋白表达量,改善骨的生物力学性能,可有效对抗骨质疏松和骨丢失,间歇振动的效果优于持续振动,其中间歇振动7d为最佳间歇周期,在骨骼强度、骨骼韧性、骨生长速率等方面体现出了最优值.

5.3 膝关节前交叉韧带损伤修复的力学生物学研究进展

运动员和舞蹈演员等在高强度运动与训练中,膝关节常需承受超负荷的应力,易发生韧带等软组织损伤. 其中,前交叉韧带(anterior cruciate ligament,ACL)损伤后,血供不足、力学微环境改变、生长因子响应过低以及大量基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)积累等导致ACL难以自我修复与再生,进一步引起关节内其他组织异常受力、软骨磨损、半月板退化及诱发骨关节炎等.因此,损伤ACL的再生与功能恢复非单独事件,涉及关节腔多种组织,受微环境内力学生物学因素的协同作用.

ACL修复进程依次包括炎症阶段、外周组织修复阶段、增殖阶段和重塑阶段4个阶段.重庆大学杨力教授团队的研究发现,修复早期阶段,关节腔内急剧低氧,关节液中大量MMP-2(ACL中最重要的胶原酶)积累并伴随炎症反应,阻碍ACL损伤后瘢痕组织的形成.关节腔内多个组织在ACL损伤后都高表达MMP-2,造成关节液中MMP-2的积累,其中滑膜组织及损伤ACL的贡献最为明显,远高于软骨、内侧副韧带(medial collateral ligament,MCL)及后交叉韧带(posterior cruciate ligament,PCL)等组织. 体外研究显示,高强度拉伸、炎症因子与氧分压微环境的改变可进一步诱发膝关节内MMP-2的积累与活化.ACL成纤维细胞受到高强度机械拉伸、炎症因子或低氧刺激后,MMPs表达量均显著提高,且三者协同作用会调控更多的pro-MMP-2被剪切成为活性状态(Wang et al.2011). 研究发现,ACL与MCL中MMPs的表达受到NF-kB以及AP-1信号通路调控. 与MMPs相反,赖氨酰氧化酶(lysyl oxidases,LOXs)家族能够促进细胞胞外基质(extracellular matrix,ECM)高表达,但其同样受到力学拉伸、炎症因子等因素的调控.ACL和MCL受生理强度(6%)或损伤强度(12%)力学拉伸时,均高表达LOXs,但炎症因子对ACL与MCL中LOXs及MMP-2的表达调控趋势不一.ACL成纤维细胞增殖、迁移、浸润能力以及ECM的新陈代谢均与ACL修复紧密相关.在ACL修复不同阶段,力学刺激、炎症因子、生长因子、LOXs、MMPs/金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs) 等会调节细胞的多种生物学性能.

ACL损伤后,关节内力学微环境的改变与过度炎症常诱发关节内其他组织的继发性损伤,引起膝关节功能失稳.他们进一步观察了生长因子对ACL损伤及继发性软骨损伤修复的调控,发现转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)能够显著性促进ACL成纤维细胞中LOXs的高表达,可通过促进ECM的合成调控ACL的修复进程(Xie et al.2013).包被TGF-β3与力生长因子(mechano-growth factor,MGF)的丝素蛋白支架可有效招募内源性干细胞到关节软骨损伤部位富集,促进软骨再生并可避免软骨纤维化发生(Lou et al.2014).考虑生长因子缓释困难,包被核酸的丝素蛋白支架在保持持续修复能力方面具有很大的优势(Li et al.2014).聚己内酯与透明质酸能够进一步提高丝素蛋白的力学性能和抗蛋白吸附能力,混纺支架有利于细胞浸润、增殖,并可有效避免非特异蛋白吸附(Li et al.2012). 系统研究ACL损伤修复力学生物学机制,对促进ACL临床康复和避免其他组织的继发性病变具有重要的指导意义.

5.4 干细胞力学生物学研究进展

干细胞(stem cell)具有自我更新和多样性分化潜能,在再生医学和发育生物学研究中有很大的应用前景.多能胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)早已能从胚胎分离.组织特异的成体干细胞也已经可以从许多物种的各种成体组织分离.科学家已经可从成体细胞诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs). 然而,为将干细胞应用在治疗和科学研究领域,深入了解和精确控制干细胞的生物学行为已成为具有挑战性的关键科学问题.干细胞分化受到细胞所处的微环境中的多种因素的调控,其中物理因素影响也不可忽视.

Engler等(2006) 的实验研究发现,通过改变细胞外基质弹性可以调控干细胞分化命运,显示了力学因素在干细胞分化中的重要作用.干细胞多向分化能力的维持与定向诱导分化涉及复杂的力学生物学机制,是干细胞领域的核心科学问题之一.清华大学冯西桥教授团队采用实验与理论相结合的方法,在干细胞分化的力学生物学方面开展了系列研究. 结果发现,在较低杨氏模量的基底上,干细胞难以形成稳定的粘着斑,由小窝蛋白/脂筏介导的内吞机制可以将细胞膜表面的整合素转移到细胞质之中,并通过降低骨形态蛋白受体(bone morphogenetic protein receptor,BMPR)在细胞膜上的分布来抑制BMP/SMAD 的通路活性,从而诱导干细胞向神经细胞方向分化(Du et al.2011). 他们还发现,细胞外基质弹性可以通过整合素及其下游通路激活转录因子β-catenin,而后者可以促进其上游信号Wnt蛋白的转录,从而形成了一个由力学因素触发的Wnt/β-catenin正反馈回路(Du et al.2016). 在实验基础上,他们考虑整合素在剪应力和拉应力下的不同状态,建立了基于分子机制的细胞粘附与铺展力学模型. 研究表明,基底弹性在调控整合素状态方面具有双重功能,一方面,在软基底上整合素具有更宽的活化范围; 另一方面,硬基底能更好地阻止整合素的断裂和内吞.他们给出了不同状态的整合素在细胞膜上的分布与基底弹性之间关系的解析表达式,并指出在某一特定基底弹性下,整合素结合状态达到最优. 此外,细胞在硬基底上的粘附强度比软基底要高.该模型可以解释干细胞与力学微环境相互作用的多种实验现象(Xu et al.2014,Li et al.2010).

骨重建中骨吸收和新骨沉积的细胞学基础分别为破骨细胞和成骨细胞,两者会感受周围力学微环境的变化,调节骨基质的吸收或沉积. 研究表明,破骨细胞的分化和成熟受到成骨细胞的调控,故成骨细胞的功能调节成为骨重建的核心.成骨细胞起源于多潜能的骨髓基质干细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs),因此BMSCs的成骨向分化是骨组织新生的关键细胞学行为.上海交通大学医学院房兵教授团队探讨了机械应力介导BMSCs早期骨向分化的力学生物学机制(Wu et al.2012; Zhang et al.2012,2013). 结果表明,体外张应变加载可有效促进大鼠BMSCs的成骨分化能力,表现为成骨效应基因ALP、OC及成骨特异性转录因子Runx2基因和蛋白表达显著增大.他们进一步发现,持续张应变作用启动了信号转导通路上游MAPKs通路中ERK1/2分子表达,随后外界力学信号逐级传递至Runx2 转录因子调控其自身转录活性,参与张应变介导下BMSCs早期成骨向分化过程,并在其中发挥正调控作用.通过基因芯片的检测可见,转录因子,FoxO3可参与调控张应变作用下成骨相关基因及蛋白的表达,在张应变介导骨向分化中发挥正调控作用. 在上述调控过程中FoxO3分子可能通过与Runx2分子形成转录复合物或直接与下游靶基因ALP的启动子元件相结合促进其转录激活,从而调控张应变介导下BMSCs的成骨分化过程.

5.5 肿瘤细胞转移机制的力学生物学研究进展

肿瘤从发生发展到最后完成转移,是一个高度调控、高度复杂的病理学过程. 在整个过程中,力学因素始终贯穿肿瘤转移的每个环节. 另一方面,作为肿瘤细胞赖以生存的场所,肿瘤微环境在肿瘤发生发展和转移过程中有重要作用.肿瘤细胞并非孤立发展,而是充分利用肿瘤微环境,通过信号蛋白介导的信号转导网络实现与胞外基质的共同演化.越来越多的研究发现,除了生化因素外,力学微环境参与多种肿瘤细胞转移行为的调控,影响肿瘤的恶性进程.

电子科技大学刘贻尧教授团队在切应力调控肿瘤细胞血源性转移机制研究中,通过建立细胞共培养的平板流动腔力学加载实验系统,发现切应力(1.8 dyn/cm2) 作用所引发关键整合素分子α vβ3和GPIIb/IIIa的活化是决定肿瘤细胞粘附与转移行为的重要因素与条件之一,并获得了乳腺癌细胞(MDA-MB-231) 和宫颈癌细胞(HeLa) 在血管内皮细胞上的粘附率与流体切应力间的初步关系(Zhao et al.2014 ) . 他们的研究还发现,低切应力可以影响肿瘤细胞表面整合素分子α vβ3的活化和细胞膜脂筏上的聚集,来引发依赖于Src活化的PI3K/Akt这一信号转导途径,从而调控MMP-2/9、VEGF等细胞因子的表达与活性. 另一方面,PI3K/Akt和Notch-1信号通路与NF-kB存在交叉对话机制(cross-talking),共同促进循环肿瘤细胞微触角(microtentacles)的形成,为循环肿瘤细胞在血管中的再粘附提供了重要结构基础(Li et al.2016a).该研究揭示了低切应力作用调控肿瘤细胞血源性转移的力学信号转导过程与调控机制,深化了切应力引发整合素活化调控了肿瘤细胞粘附、运动和转移的力学生物规律,丰富了血小板在肿瘤转移过程中作用机制与粘附模型.

他们在低切应力诱导乳腺癌细胞转移调控机制的研究中,采用平行板流动腔系统模拟癌细胞转移过程中的力学微环境,深入探讨了小窝蛋白-1(caveolin-1) 及小窝(caveolae) 在低切应力作用下如何介导乳腺癌癌细胞的运动与迁移规律,及其力学生物学信号转导机制. 研究发现,在低切应力作用下(1.8 dyn/cm2),小窝完整性和分布特性,及其结构蛋白(小窝蛋白-1) 的活化和内化等在肿瘤细胞粘附、迁移、形变、上皮间质转化(EMT)发生与转换、细胞侵袭伪足的形成与动态调控等过程中起重要调节作用.发现细胞膜上的小窝是力学感知的重要细胞信号转导平台,揭示了小窝蛋白-1可能是一类新型力敏感分子,是肿瘤细胞力学感知和力学-生物学耦合的重要元件.切应力作用引发了小窝蛋白-1的聚集与活化,并通过影响Cdc42和Rac1去调控细胞极性和MT1-MMP的胞内输送.明确了肿瘤细胞可通过小窝/小窝蛋白-1这一微结构(microdomain) 把MT1-MMP运送到侵袭伪足部位,加速细胞外基底的降解,促进了肿瘤细胞的运动与迁移(Yang et al.2016).在动物实验水平也证实,循环肿瘤细胞的小窝蛋白-1活化提高了其向肺部转移的潜能,并可能与其免疫微环境有关,免疫因子与生物力学因素共同作用加速肿瘤细胞的定向转移(Li et al.2016b).

这些研究对理解肿瘤细胞转移的力学生物学机制有重要意义,对全面深入了解生物力学因素在肿瘤转移中的作用与调控规律有重要参考价值,可为肿瘤诊断、预防、治疗以及药物效力检测提供力学生物学实验依据.

6 结语

思考现代生物力学研究发展历程与现状,展望我国生物力学学科发展,应该进一步加强学科交叉融合,继续改变研究人员的知识背景结构,努力学习新知识,尤其要加强年轻教师和研究生的综合交叉创新能力培养;将生物医学基础研究与力学建模和计算分析有机结合,体现学科交叉与融合,深化生物力学学科前沿---力学生物学研究的内涵.强调生物力学研究在解决关键科学问题,明确力学因素在疾病发生发展中的作用,在"发现"上有所成就的同时,要致力于发展相关的新技术方法,紧密联系临床防治提出具有生物力学特色的新思路,在"发明"上有所作为.

冯先生曾经指出: "中国的生物医学工程的工作者,顺应着全世界的趋势,人数在激增,研究面十分广阔. 我深信,生物力学是有助于国人的保健治病的. 我们如研究出好的产品,特别是低价的、精确的、可靠的、有效的、无不良副作用的、可普及的产品,不但于我国人民有益,而且对全世界的人民有益.我们要做出精而廉的产品,就必须把事物了解得很清楚才行. 所以,坚实的科学根底,一定是必要而有助的. 我贡献这一部书,为这门学科奠基,也聊表我思念祖国之情"(冯元帧 1993).这段话是冯先生1993年5月为他的专著《生物力学---运动、应力和生长》中译本所作序的结语.冯先生十分明确而具体地指出了生物医学工程研究的路线和目标是为了人类健康,而生物力学作为其基础(科学根底)的重要意义. 时过二十余年,重温先生的教导,倍感亲切.冯先生的精辟论述至今仍对我们生物力学和生物医学工程研究具有重要的现实指导意义.

当前生命科学和医学基础研究的发展趋势之一就是越来越认识到物理因素,尤其是力学因素和调控规律在生命活动和疾病发生发展中扮演着十分重要的角色.后基因组时代的生命活动和重大疾病研究,将在传统生物医学的基础上,多学科综合交叉,深入探讨生命现象的动力学行为,从而为更好地解释生命科学和健康领域的重大科学问题提供帮助,为防治疾病和提高人类健康水平提供重要突破. 力学生物学"应力-生长"理论的核心是力学(微)环境和化学(微)环境对生物细胞的作用,而力学生物学研究(其中的机制研究包含了生物化学与分子生物学)的结果恰恰反映了两大理化因素对生物体的影响.力学生物学研究应该遵循以"动物(或临床)整体水平观察现象--细胞分子水平探讨机制--基因敲除动物(或疾病模型或模式动物)整体水平验证发现--以临床样本进一步验证发现--逐步实现临床转化"的研究思路,将在解决人体生理与疾病基础的关键科学问题中的独特作用与重要意义.

我国的生物力学领域研究经过长期积累,已经有了相当的基础.我们应当抓住机遇,围绕"力学因素-生物学效应-机体(组织细胞)重建" 主题,深入开展力学生物学研究,为提升我国生物医学基础研究的水平做出应有的贡献.

致谢 国家自然科学基金资助项目(11232010,11229202,11625209,31670958).在本文撰写过程中得到了中国科学院力学研究所陶祖莱研究员的指正;军事医学科学院卫生装备研究所张西正研究员、重庆大学杨力教授与王贵学教授、四川大学李良教授、清华大学冯西桥教授、上海交通大学房兵教授和电子科技大学刘贻尧教授提供了部分研究结果特此一并感谢!
参考文献
邓小燕, 王贵学. 2002. 动脉系统中致动脉粥样性脂质的浓度极化现象. 中国科学, 32:559–67.
陈槐卿.1980. 血液流变学及其临床应用. 成都: 四川教育出版社 .
冯元帧.1983. 生物力学. 北京: 科学出版社 .
冯元帧. 1986a. 生物力学——活组织的力学特性. 戴克刚, 鞠烽炽, 译. 长沙: 湖南科学技术出版社.
冯元帧. 1986b. 生物动力学——血液循环. 戴克刚, 译. 长沙: 湖南科学技术出版社.
冯元帧. 1993. 生物力学——运动、流动、应力和生长. 邓善熙, 译. 成都: 四川教育出版社.
姜宗来. 2006. 心血管力学生物学研究的新进展. 医用生物力学, 21:251–253. ( Jiang Z L. 2006. Recent advances in cardiovascular mechanobiology. J Med Biomech , 21:251–253. )
姜宗来, 樊瑜波.2010. 生物力学——从基础到前沿. 北京: 科学出版社 . ( Jiang Z L, Fan Y B.2010. Biomechanics. Beijing: Science Press ).
姜宗来. 2011. 我国生物力学研究现状与展望. 中国生物医学工程学报, 30:165–172. ( Jiang Z L. 2011. The recent advances and prospects of biomechanics in China. Chinese J Biomed Eng , 30:165–172. )
柳兆荣, 李惜惜.1998. 血液动力学原理和方法. 上海: 复旦大学出版社 .
陶祖莱.1984. 生物流体力学. 北京: 科学出版社 .
陶祖莱. 2000. 生物力学导论. 天津: 天津科技翻译出版社公司.
王以进.1989. 骨科生物力学. 北京: 人民军医出版社 .
翁文良, 廖福龙, 吴云鹏.1989. 血液流变学研究方法及其应用. 北京: 科学出版社 .
吴云鹏, 杨瑞芳. 1987. 体液流变特性. 北京: 科学出版社.
吴云鹏.1993. 胆道流变学. 重庆: 重庆出版社 .
YangG T, WuW Z.1989. Bone Mechanics. Beijing: Science Press .
杨桂通.1990. 医用生物力学. 北京: 科学出版社 . ( Yang G T.1990. Medical Biomechanics. Beijing: Science Press ).
Cheng B B, Qu MJ, Wu L L, et al.2014. MicroRNA-34a targets Forkhead Box J2 to modulate differentiation of endothelial progenitor cell in response to shear stress. : 4-12 .
Cheng M, Liu X, Li Y, Tang R, Zhang W, Wu J, Li L, Liu X, Gang Y, Chen H.2007. IL-8 gene induction by low shear stress: pharmacological evaluation of the role of signaling molecules. : 349-360 .
Cheng M, Guan X, Li H, Cui X D, Zhang X Y, Li X, Jing X, Wu H Y, Avsar E.2013. Shear stress regulates late EPC differentiation via mechanosensitive molecule-mediated cytoskeletal rearrangement. : e67675 .
Chien S, Usami S, Dellenback R L, Gregersen M I.1967a. Blood Viscosity: Influence of erythrocyte defor-mation. : 827-829 .
Chien S, Usami S, Dellenback R L, Gregersen MI, Nanninga LB, Guest MM.1967b. Blood Viscosity:Influence of erythrocyte aggregation. : 829-831 .
Chien S. 1970. Shear dependence of effective cell volume as a determinant of blood viscosity. Science , 168:977–978. doi:10.1126/science.168.3934.977
Chien S. 2007. Mechanotrasduction and endothelial cell homeostasis: the wisdom of the cell. Am J Physiol Heart Circ Physiol , 292:H1209–H12243.
Chiu J J, Usami S, Chien S. 2009. Vascular endothelial responses to altered shear stress: Pathologic implications for atherosclerosis. Ann Med , 41:19–28. doi:10.1080/07853890802186921
Du J, Chen X F, Liang X D, Zhang G, Xu J, He L, Zhan Q, Feng X Q, Chien S, Yang C. 2011. Integrin activation and internalization on soft ECM as a mechanism of induction of stem cell differentiation by ECM elasticity. Proc Natl Acad Sci USA , 108:9466–9471. doi:10.1073/pnas.1106467108
Du J, Zu Y, Du S Y, Xu Y, Zhang L, Jiang L, Wang Z, Chien S, Yang C. 2016. Extracellular matrix stiffness dictates Wnt expression through integrin pathway. Sci Rep , 6:20395. doi:10.1038/srep20395
Engler A J, Sen S, Sweeney H L, Discher D E. 2006. Matrix elasticity directs stem cell lineage specification. Cell , 126:677–689. doi:10.1016/j.cell.2006.06.044
Fung Y C. 1981. Biomechanics: Mechanical Properties of Living Tissues. 2nd edn. Springer-Verlag New York Inc.
Fung Y C. 1984. Biodynamics: Circulation. Springer-Verlag New York Inc.
Fung Y C, Liu S Q. 1989. Change of residual stress in arteries due to hypertrophy caused by aortic constriction. Circ Res , 65:1340–1349. doi:10.1161/01.RES.65.5.1340
Fung Y C. 1990. Biomechanics: Motion, Flow, and Growth. Springer-Verlag New York Inc.
Fung Y C, Liu S Q. 1991. Changes of zero-stress state of rat pulmonary arteries in hypoxic hypertension. J Appl Physiol , 70:2455–2470. doi:10.1063/1.349398
Fung Y C. 1993. Biomechanics: Mechanical Properties of Living Tissues. 2nd edn. Springer-Verlag New York Inc.
Fung Y C. 1996. Biomechanics: Circulation. 2ed, Springer-Verlag New York Inc.
Fung Y C. 2002. Celebrating the inauguration of the journal: Biomechanics and modeling in mechanobiology. Biomechan Model Machanobiol , 1:3–4. doi:10.1007/s10237-002-0006-z
Gong H, Zhang M, Fan Y B, KwokWL, Leung P C. 2012. Relationships between femoral strength evaluated by nonlinear finite element analysis and BMD, material distribution and geometric morphology. Ann Biomed Eng, 40: 1575-1585.
Han Y, Wang L, Yao Q P, Zhang P, Liu B, Wang G L, Shen B R, Cheng B, Wang Y, Jiang Z L, Qi Y X. 2015. Nuclear envelope proteins Nesprin2 and LaminA regulate proliferation and apoptosis of vascular endothelial cells in response to shear stress. BBA Mol Cell Res , 1853:1165–1173.
He M, Liang X, He L, Wen W, Zhao S, Wen L, Liu Y, Shyy J Y, Yuan Z. 2013. Endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: the role of monocyte chemotactic protein-1-induced protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 33: 1384-1391. http://cn.bing.com/academic/profile?id=501562a8919d32da90b89e792249c628&encoded=0&v=paperpreview&mkt=zh-cn
Huang W, Sher Y P, Peck K, Fung Y C. 2002. Matching gene activity with physiological functions. Proc Natl Acad Sci USA, 99: 2603-2608.
Jiang J, Qi Y X, Zhang P, Gu W T, Yan Z Q, Shen B R, Yao Q P, Kong H, Chien S, Jiang Z L. 2013. Involvement of Rab28 in NF-кB nuclear transport in endothelial cells. Plos One , 8:e56076. doi:10.1371/journal.pone.0056076
Jiang Z L, Kassab G S, Fung Y C. 1994. Diameter-defined strahler system and connectivity matrix of the pulmonary arterial tree. J Appl Physiol , 76:882–892.
Kang H, Fan Y, Deng X. 2011. Vascular smooth muscle cell glycocalyx modulates shear-induced proliferation, migration, and no production responses. Am J Physiol Heart Circ Physiol , 300:H76–H83. doi:10.1152/ajpheart.00905.2010
Kang H, Fan Y, Sun A, Jia X, Deng X. 2013. Simulated microgravity exposure modulates the phenotype of cultured vascular smooth muscle cells. Cell Biochem Biophys , 66:121–130. doi:10.1007/s12013-012-9460-0
Li H, Li R X, Wan Z M, Xu C, Li J Y, Hao Q X, Guo Y, Liu L, Zhang X Z. 2013. Counter-effect of constrained dynamic loading on osteoporosis in ovariectomized mice. J Biomech , 46:1242–1247. doi:10.1016/j.jbiomech.2013.02.016
Liu L, Guo Y, Chen X Z, Li R, Li Z, Wang L, Wan Z, Li J, Hao Q, Li H, Zhang X. 2012. Three-dimensional dynamic culture of pre-osteoblasts seeded in HA-CS/Col/nHAP composite scaffolds and treated with ff-ZAL. Acta Biochim Biophys Sin , 44:669–677. doi:10.1093/abbs/gms049
Li L, Qian Y, Jiang C, Lv Y, Liu W, et al. 2012. The use of hyaluronan to regulate protein adsorption and cell infiltration in nanofibrous scaffolds. Biomaterials , 33:3428–3445. doi:10.1016/j.biomaterials.2012.01.038
Li L, Puhl S, Meinel L, Germershaus O. 2014. Silk fibroin layer-by-layer microcapsules for localized gene delivery. Biomaterials , 35:7929–7939. doi:10.1016/j.biomaterials.2014.05.062
Li L, Zhang J, Xiong N, Li S, Chen Y, Yang H, Wu C K, Zeng H J, Liu Y Y. 2016a. Notch-1 signaling activates NF-kB in human breast carcinoma MDA-MB-231 cells via PP2A-dependent PI3K/AKT pathway. Med Oncol , 33:1–11. doi:10.1007/s12032-015-0714-8
Li S, Lu J, Chen Y, Xiong N, Li L, Zhang J, Yang H, Wu C, Zeng H, Liu Y. 2016b. MCP-1-triggered ERK/GSK-3beta/Snail pathway facilitates epithelial-mesenchymal transition and promotes cell migration of human breast carcinoma MCF-7 cells. Cell Mol Immunol , 13:1–10. doi:10.1038/cmi.2015.94
Li Y, Xu G K, Li B, Feng X Q. 2010. A molecular mechanisms-based biophysical model for two-phase cell spreading. Appl Phys Lett , 96:043703. doi:10.1063/1.3298361
Li Z J, Huang W, Jiang Z L, Gregersen H, Fung Y C. 2004. Tissue remodeling of rat pulmonary arteries in recovery from hypoxic hypertension. Proc Natl Acad Sci USA , 101:11488–1149. doi:10.1073/pnas.0404084101
Liu X, Fan Y, Deng X. 2011. Mechanotransduction of flow-induced shear stress by endothelial glycocalyx fibers is torque determined. ASAIO J , 57:487–94. doi:10.1097/MAT.0b013e318233b5ed
Liu X, Pu F, Fan Y, Deng X, Li D, Li S. 2009. A numerical study on the flow of blood and the transport of LDL in the human aorta: the physiological significance of the helical flow in the aortic arch. Am J Physiol Heart Circ Physiol , 297:H163–H170. doi:10.1152/ajpheart.00266.2009
Liu Y, Tian XY, Mao G, Fang X, Fung ML, Shyy JY, Huang Y, Wang N. 2012. Peroxisome proliferator-activated receptor-fl ameliorates pulmonary arterial hypertension by inhibiting 5-hydroxytryptamine 2B receptor. Hypertension , 60:1471–1478. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.198887
Luo Z, Jiang L, Xu Y, Li H, Xu W, Wu S, Wang Y, Tang Z, Lv Y, Yang L. 2015. Mechano growth factor(MGF) and transforming growth factor (TGF)-3 functionalized silk scaffolds enhance articular hyaline cartilage regeneration in rabbit model. Biomaterials , 52:463–475. doi:10.1016/j.biomaterials.2015.01.001
Qi Y X, Qu M J, Long D K, Liu B, Yao QP, Chien S, Jiang Z L. 2008. Rho-GDI alpha downregulated by low shear stress promotes vascular smooth muscle cell migration and apoptosis: A proteomic analysis. Cardiovasc Res , 80:114–122. doi:10.1093/cvr/cvn158
Qi Y X, Jiang J, Jiang X H, Wang X D, Ji SY, Han Y, Long D K, Shen B R, Yan Z Q, Chien S, Jiang Z L. 2011. Paracrine control of PDGF-BB and TGFfi1 on cross-talk between endothelial cells and vascular smooth muscle cells during low shear stress induced vascular remodeling. Proc Natl Acad Sci USA , 108:1908–1913. doi:10.1073/pnas.1019219108
Qi Y X, Yao Q P, Huang K, et al. 2016. Nuclear envelope proteins modulate proliferantion of vascular smooth muscle cells during cyclic stretch application. Proc Natl Acad Sci USA , 113:5293–5298. doi:10.1073/pnas.1604569113
Qiu J, Peng Q, Zheng Y, Hu J, Luo X, Teng Y, Jiang T, Yin T, Tang C, Wang G. 2012. OxLDL stimulates Id1 nucleocytoplasmic shuttling in endothelial cell angiogenesis via PI3K Pathway. BBA Mol Cell Biol , 1821:1361–1369.
Qiu J, Wang G, Zheng Y, Hu J, Peng Q, Yin T. 2011. Coordination of Id1 and p53 activation by oxidized LDL regulates endothelial cell proliferation and migration. Ann Biomed Eng , 39:2869–2878. doi:10.1007/s10439-011-0382-6
Shyy J Y J, Chien S. 1997. Role of integrins in cellular responses to mechanical stress and adhesion. Cur Opin Cell Biol , 9:707–713. doi:10.1016/S0955-0674(97)80125-1
Sun X, Fu Y, Gu M, Zhang L, Li D, Li H, Chien S, Shyy J Y, Zhu Y. 2016. Activation of integrin ff5 mediated by flow requires its translocation to membrane lipid rafts in vascular endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA , 113:769–774. doi:10.1073/pnas.1524523113
Wan X J, Zhao H C, Zhang P, Huo B, Shen B R, Yan Z Q, Qi Y X, Jiang Z L. 2015. Involvement of BK channel in differentiation of vascular smooth muscle cells induced by mechanical stretch. Int J Biochem Cell Biol , 59:21–29. doi:10.1016/j.biocel.2014.11.011
Wang L, Li J Y, Zhang X Z, Liu L, Wang Z M, Li R X, Guo Y. 2012. Innvolvement of p38MAPK/NF-Kb signaling parhways in osteoblasts differentiation in response to mechanical stretch. Ann Biomed Eng , 40:1884–1894. doi:10.1007/s10439-012-0548-x
Wang Y, Tang Z, Xue R, Singh G K, Shi K, Lv Y, Yang L. 2011. Combined effects of TNF-, IL-1, and HIF-1? on MMP-2 production in ACL fibroblasts under mechanical stretch: an in vitro study. J Orthop Res , 29:1008–1014. doi:10.1002/jor.21349
Wang Y X, Botvinick E, Zhao Y H, Berns M W, Usami S, Tsien RY, Chien S. 2005. Visualizing the mechanical activation of Src. Nature , 434:1040–1045. doi:10.1038/nature03469
Wang Z Z, Liu X, Kang H Y, Sun A, Fan Y, Deng X. 2014. Enhanced accumulation of LDLs within the venous graft wall induced by elevated filtration rate may account for its accelerated atherogenesis. Atherosclerosis , 236:198–206. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.07.006
Wang X, Fang X, Zhou J, Chen Z, Zhao B, Xiao L, Liu A, Li Y S, Shyy J Y, Guan Y, Chien S, Wang N. 2013. Shear stress activation of nuclear receptor PXR in endothelial detoxification. Proc Natl Acad Sci USA , 110:13174–13179. doi:10.1073/pnas.1312065110
Wen L, Chen Z, Zhang F, et al. 2013. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase fi phosphorylation of Sirtuin 1 in endothelium is theroprotective. Proc Natl Acad Sci USA , 110:E2420–E2407. doi:10.1073/pnas.1309354110
Wu Y, Zhang X, Zhang P, Fang B, Jiang L. 2012. Intermittent traction stretch promotes the osteoblastic differentiation of bone mesenchymal stem cells by the ERK1/2-activated Cbfa1 pathway. Connect Tissue Res , 53:451–459. doi:10.3109/03008207.2012.702815
Xie J, Wang C, Huang D Y, Zhang Y, Xu J, Kolesnikov S S, Sung K L, Zhao H. 2013. TGF-beta1 induces the different expression of lysyl oxidases and matrix metalloproteinases in anterior crcuaite ligament and medial collateral ligament fibroblasts after mechanical injury. J Biomech , 46:890–898. doi:10.1016/j.jbiomech.2012.12.019
Xu G K, Yang C, Du J, Feng X Q. 2014. Integrin activation and internalization mediated by extracellular matrix elasticity: A biomechanical model. J Biomech , 47:1479–1487. doi:10.1016/j.jbiomech.2014.01.022
Yang H, Guan L, Li S, Jiang Y, Xiong N, Li L, Wu C, Zeng H, Liu Y. 2016. Mechanosensitive caveolin-1 activation-induced PI3K/Akt/mTOR signaling pathway promotes breast cancer motility, invadopodia formation and metastasis in vivo. Oncotarget , 7:16227–16247.
Yang Z, Xia W H, Zhang Y Y, Xu SY, Liu X, Zhang X Y, Yu B B, Qiu Y X, Tao J. 2012. Shear stress-induced activation of Tie2-dependent signaling pathway enhances reendothelialization capacity of early endothelial progenitor cells. J Mol Cell Cardiol , 52:1155–1163. doi:10.1016/j.yjmcc.2012.01.019
Yang Y C, Wang X D, Huang K, Wang L, Jiang Z L, Qi Y X. 2014. Temporal phosphoproteomics to investiate the mechanotransduction of vascular smooth muscle cells in response to cyclic stretch. J Biomech , 47:3622–3629. doi:10.1016/j.jbiomech.2014.10.008
Zeng Y, Sun H R, Yu C, Lai Y, Liu X J, Wu J, Chen H Q, Liu X H. 2011. CXCR1 and CXCR2 are novel mechano-sensors mediating laminar shear stress-induced endothelial cell migration. Cytokine , 53:42–51. doi:10.1016/j.cyto.2010.09.007
Zhang P, Wu Y, Jiang Z, Jiang L, Fang B. 2012. Osteogenic responses of bone mesenchymal stem cells to continuous mechanical strain is dependent on ERK1/2-Runx2 signaling. Int J Mol Med , 29:1083–1089.
Zhang P, Wu Y, Dai Q, Fang B, Jiang. 2013. p38-MAPK signaling pathway is not involved in osteogenic differentiation during early response of mesenchymal stem cells to continuous mechanical strain. Mol Cell Biochem , 378:19–28. doi:10.1007/s11010-013-1589-7
Zhao F, Li L, Guan L, Yang H, Wu C, Liu Y. 2014. Roles of GP IIb/IIIa and ffvfi3 integrins in MDA-MB-231 cell invasion and shear flow-induced cancer cell mechanotransduction. Cancer Lett , 344:62–73. doi:10.1016/j.canlet.2013.10.019
Zhou J, Li Y S, Nguyen P, Wang K C, Weiss A, Kuo Y C, Chiu J J, Shyy J Y, Chien S. 2013. Regulation of vascular smooth muscle cell turnover by endothelial cell-secreted microRNA-126: Role of shear stress. Circ Res , 113:40–51. doi:10.1161/CIRCRESAHA.113.280883
主办单位: 中国科学院力学研究所、中国力学学会
《力学进展》从2014年起正式变更为年刊,重点刊登力学领域的高水平综述性文章。

文章信息

姜宗来
JIANG Zonglai
从生物力学到力学生物学的进展
Advance from biomechanics to mechanobiology
力学进展, 2017, 47: 201709
Adcances in Mechanics, 2017, 47: 201709
DOI: 10.6052/1000-0992-16-023

文章历史

收稿日期: 2016-06-27
录用日期: 2016-10-26
在线出版日期: 2016-11-20

引用本文

姜宗来 . 从生物力学到力学生物学的进展. 力学进展, 2017, 47: 201709
JIANG Z l Advance from biomechanics to mechanobiology. Adcances in Mechanics, 2017, 47: 201709.

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