夏明德，美国强生集团亚太创新中心资深总监，中国科学院客座教授，美中药协（SAPA）总会董事

生物制品（biological products）是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等。目前常见的生物药包括免疫球蛋白、细胞因子、单克隆抗体、DNA 重组产品、疫苗、体外免疫诊断制品等。近20年来，随着基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展，人类基因组计划等重大技术相继取得突破，现代生物技术在医学治疗方面应用广泛，生物医药产业化进程明显加快，主要发达国家和新兴经济体纷纷对发展生物产业作出部署，作为获取未来科技经济竞争优势的一个重要领域。

从“十二五”到“十三五”，医药产业创新升级已成为国家战略，创新成为医药工业的关键词，也是中国医药产业从大到强转变的关键。“十三五”期间，药品重大专项将更加聚焦核心瓶颈技术，在药品研发上，规划强调重点针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、乙型肝炎、艾滋病、人感染禽流感等10类重大疾病，强化源头创新和转化研究，创制重大新药。而关于上述疾病的药物研发，势必要依托于生物医药技术。

为了解生物医药产业的发展和挑战，《科技导报》采访了美中医药开发协会前会长、现任董事夏明德。

《科技导报》：生物药目前的发展情况如何？生物药治疗疾病的优势在哪里？

夏明德：从宏观角度来说，生物药是未来药品行业研发中的重大发展领域。2015年，61个抗体药物合计销售额达到906亿美元。在2015年全球销售额最高的10个药中，有5个都是单克隆抗体药物，其销售额共计达到了430亿美元。排名第一是治疗自身免疫疾病的阿达木单抗，其销售额更是达到了140亿美元。这类药物发展潜力巨大，是非常值得关注的药品研发方向。对比于化学药物来说，生物药治疗的靶点更为精确，经常能带来更好的疗效和更低的毒副作用。此外，免疫治疗越来越受到重视。例如，采用自体免疫细胞治疗恶性肿瘤，可以选择性杀灭癌细胞，对人体正常细胞不造成损伤，对微小病灶、转移病灶有效，对不适合常规治疗的患者也适用，同时具有作用持续时间长、可以改善患者生活质量等优势。

《科技导报》：目前全球生物医药产业的前沿创新热点集中在哪些领域？

夏明德：从疾病方面来说，恶性肿瘤、糖尿病、肝炎等疾病治疗都产生了重大突破。从技术领域来说，在《Science》杂志评选的2013年度10大科学突破排行榜中，免疫治疗高居榜首。目前在研肿瘤免疫疗法药物集中于免疫检验点单抗、T细胞受体疗法、肿瘤疫苗等。PD-1、CTLA-4、CAR-T等免疫疗法都是目前热点研发领域。

PD-1全名是程序性死亡分子-1，英文名为programmed death-1（PD-1）,是近年来发现的一种负性共刺激分子。PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可产生抑制性信号，诱导免疫T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。目前研发出的PD-1抗体药物，通过阻止PD-L1和PD-1的结合以抑制T细胞凋亡，产生药效。目前全球已经上市的药物有Opdivo和Keytruda，它们的适应症包括黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌等，当然其适应症也还在不断扩大中。

CAR-T技术全称是嵌合抗原受体-T细胞技术，是近年来兴起的一种肿瘤免疫疗法。采用向分离获得的患者T细胞内转入一种特殊的嵌合抗原受体基因，使其在进行扩增表达后再回输至患者体内。此时T细胞表面表达的嵌合抗原受体将帮助T细胞靶向识别和高效杀灭肿瘤细胞。

一直以来，CAR-T细胞疗法对白血病、淋巴瘤有很好的效果，但是在实体瘤治疗上一直没有很好的疗效。而PD-1抑制剂在实体瘤显示出了相当的疗效。很多公司在研究免疫治疗方面的联合用药。

此外，精准医疗、干细胞治疗和基因治疗等也是目前业界关注的重点。

《科技导报》：目前PD-1和 CAR-T这2种技术的国内外研发现状是怎样的?

夏明德：目前国外已经上市的2种PD-1抗体药物都进展的非常好。PD-1在中国已经开展了临床试验，相信不久以后，患者也能用到这些最新技术的药物。其他相关PD-1产品的研发也非常火热，免疫哨卡抑制剂的应答人群目前大约只有20%~30%。如何扩大病人人群、找到更多的适用人群是一个重要的发展方向，同时如何联合用药，增强疗效是这类药物的另外一个重要发展方向。成功免疫疗法包括肿瘤相关抗原的选择，能够诱导正确免疫细胞的平台以及靶向肿瘤细胞的免疫抑制策略。

在美国，消灭肿瘤作为一个国家承诺，癌症治疗已经上升为国家层面的战略方向，正沿着多条路径发生突破性进展。CAR-T用于化疗和靶向疗法失败的白血病患者，在27例中有20例在半年后的复查中未检出癌细胞，是值得人们喜悦的一个进步。但是对于药品研发行业来说，CAR-T领域存在标准化难题，即自体和异体细胞的问题。采用自体细胞难以扩大生产，因此在商业化中存在挑战，但采用异体细胞存在技术挑战，因为要从一个人身上取出来的细胞进行扩大培养后，能够应用于所有人群，同时维持疗效和较低的安全性风险非常困难。另外，使用CTLA-4抗体来阻断检查点会伴随神经系统综合征，其中包括可逆的脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变以及横贯性脊髓炎。

中国目前有许多研究正在进行中。全球CAR-T领域的领跑生物技术公司Juno Therapeutics 与国内的药明康德合资成立了上海药明巨诺生物科技有限公司（JW Biotechnology Co.Ltd），双方打算结合Juno在嵌合抗原受体技术（CAR-T）和T 细胞受体（TCR）技术，利用药明康德的研发生产平台，将这种技术引进中国，为血液肿瘤和实体肿瘤病人开发创新的细胞免疫疗法。

《科技导报》：对于中国的医药企业来说，如何抓住全球生物医药产业蓬勃发展的契机，走出中国自己的生物创新药物研发之路？

夏明德：目前中国的生物药研究企业正处于不断发展的阶段，但中国市场上生物药占的比例非常小，正在使用的单克隆抗体药物有80%是跨国企业生产的药物，自主研发的单抗药物比较少，自主创新比较落后。举例说，2015年国内单克隆抗体的市场规模是70亿元人民币，国产单抗销售超过1亿元人民币的为益赛普、泰欣生、朗沐3种，多数药物的销售额少于1亿元人民币。

中国曾是专利到期小分子药物的仿制药制造大国，从跟踪仿制国外专利到期药物出发，制造仿制药，进一步通过自主研发，设计制造出具有自主知识产权的原研药物，从而实现产业转型升级。在生物创新药物研发方面，可以参考中国化学药物自主研发走过的路程，也有望从仿制开始积累，从生物类似药逐渐过渡到创新药物。但生物类似药结构复杂，对比化学药的技术门槛更高，这是小分子药物和大分子药物的区别。小分子药（化学药）像自行车，结构相对简单；大分子药（生物药）像波音飞机，机构十分复杂。因此小分子药物容易合成，仿制的技术门槛较低，但大分子结构复杂，仿制起来存在很大的挑战。当前，中国创新药物发展很快，越来越多的海归回来，进入大学或企业，甚至成立自己的公司，自主创新的苗头相当好，并且还在《Nature》、《Science》、《Cell》等世界顶级杂志上发表多篇文章，标志中国在创新方面的研究进展非常之快。

《科技导报》：中国的生物医药产业应该如何从高校走出实验室进入商业研发，实现产学研一体化的路径？

夏明德：真正做出一个创新药物是漫长的过程。欧美一个真正创新药物从研发到上市需要10~12年的时间，研发的费用也从8亿美元上升至14亿美元，目前最新数据是26亿美金。这是一个既漫长又高风险的行业，但由于老龄化趋势加快，人们对健康的需求在不断提升，健康产业又是一个朝阳产业。新药研发是一个高风险、高投入、周期长的行业，对中国本土企业来讲存在非常大的挑战，但是大家都认识到没有创新就没有发展动力，所以，因此尽管充满挑战，但从国家层面、企业层面、学术层面都认可，药物研发要走创新之路。

在学校许多做的是基础研究，如何通过转化医学到临床前研究，到临床试验，有很多的路要走。如何跨过新药研发过程中的死亡之谷，到达胜利的彼岸，需要很多的合作，必须由开展基础研究的高校、具有转化医学经验的医院，以及工业界、投资界、政府形成一个良好的创新生态系统。因此，这其中不仅是产学研一体化的问题，还涉及到各方的协作。只有建立起完整的创新生态系统，才能完成从实验室走向临床、走向市场的过程。

在大学里面现在发表的高水平具有影响力的文章数量越来越多，而中国IP知识产权专利的申请数量增长速度在全球也属于第一，这就意味着中国在创新方面跨出的步伐越来越快。但从基础研究到转化医学、到临床前、到临床、到产品还有很大的距离。这里面如何把基础研究方面的创新型知识变成转化医学，到临床前的候选物、到临床药物、到上市的产品，这里面需要大家共同努力。目前国家食品药品监督管理局（CFDA）在借鉴欧美、日韩等经验的基础上，积极建立创新药的审批制度和技术标准，出台了不少法规，帮助整个中国的医药行业建立完整的创新生态系统。

同时目前很多制药公司也与高校合作，例如强生集团与中国一些大学的合作，发挥了学校和企业的各自优势，搭建了校企合作药物研发良好平台。双方通过设立合作基金资助教授科学研究，对重点药物和方向进行投资等措施，为学校和企业的未来发展提供了良好机遇。

《科技导报》：目前中国的药品行业格局与欧美先进国家存在哪些差异？按照中国当前的药物研发水平，应如何优化原研药与仿制药的产业结构，使中国医药产业获得长足的发展？

夏明德：中国的大环境非常好，在国家层面重点支持创新，政策和资金支持等构筑了良好的创新培育环境。很多领域都急需创新人才和技术，中国有很多未满足的临床需求（unmetclinical need），市场增长很快。中国的市场潜力和需求量是其他国家所不能比拟的，无论是人才、市场还是病人需求，中国与其他国家都很不一样，开放式创新和国际合作是非常好的选择。

从产业格局来看，中国曾是仿制药大国，从仿制药走向创新药需要很长的发展历程。创新药的成本高，周期长，需要积累。我们清醒认识到，中国跟欧美有非常大的差距，但在政府支持、人才和经济因素不断推动下，中国的药物创新会有很大的发展。

另外，到2030年中国在精准医疗领域的投资规模将达到600亿元人民币。无论国外还是国内，都瞄准了精准医疗领域的发展潜力。

但是，产业毕竟要经历优胜劣汰的过程。从仿制药走向创新药，一方面要有决心，舍得投入去做，另一方面要有策略，在选题方向不要一哄而上，需要选一些适合自己发展的项目。即使如PD-1这样的领域，大家一哄而上也未见得有最好的回报。红海战术很残酷，应当有选择性地去思考适合自身企业的项目去做，而不要人云亦云，避免同态同质化。毕竟，某一类创新药的发展仅有一定的容纳空间，比如总是会有前三甲、前五甲，落后就无法获得优势。所以，中国的企业应该充分认识到哪些项目适合独立开发，哪些适合共同研发，只有走蓝海战术，明确自己的发展战略，才能打出自己的一片天地。

《科技导报》：您对目前的药品审批趋势有什么看法？政策对新药研发和原研药进入中国有哪些助力，在哪些方面还有待改进？如何使审批资源在推动中国医药产业水平和人民享受前沿药物获益之间找到平衡点？

夏明德：从患者角度来说，当然是希望有良好疗效的创新药物上市越快越好，而相应地，监管机构也在进一步部署资源，优化鼓励创新。2015年下半年，CFDA 出台了很多新政策，支持自主创新，改变审批模式和加快审批速度，促进中国创新药物和临床急需用药的开发，尤其是癌症等重大疾病领域。

《科技导报》：您是美中药协总会前会长、目前的执行董事。美中药协对于中国药物研发发挥了哪些推进作用?

夏明德：美中药协是非盈利的协会，以华裔为主，有4000多会员，协会是美中在生物医药方面最宽阔的桥梁，也是在各自领域具有丰富经验的企业和学术界之间的桥梁。协会总部设在新泽西，有宾州分会，波士顿分会加州分会，和康州分会等等，中国也有分会。

通过协会的大平台，我们举办了很多国际会议和讲座，为大家在生物医药创新产业和不同领域里提供很多的交流机会，对中国企业走出去和国外企业走进来都发挥了很大的作用，对两国企业和学术机构的相互交流铺设了渠道。我们在中国和美国都举办了许多会议，例如2016年4月23日会在普林斯顿大学举办创新前沿热点话题的讨论，共同探讨免疫治疗等最前沿的技术，届时也有许多中国企业参与。当然除了进行学术交流，企业、高校等科研机构还可以通过平台来进行展示，进行人才引进。

本刊记者田恬（《科技导报》编辑部）
（责任编辑 陈广仁）