·封面图片说明·
免疫治疗 “明星分子”:T细胞抑制性受体

免疫疗法是肿瘤研究的一个重要领域。临床研究表明,以T细胞的抑制性受体为目标进行治疗效果显著,除了在黑色素瘤、肾癌、肺癌早期适应症之外,在头颈癌、膀胱癌等其他实体瘤也显示一定疗效。2015年卫计委重大新药创制专项将PD-1、PD-L1、CTLA-4列为重要靶点,罗氏、诺华、辉瑞、葛兰素史克等众多国际药企巨头也将其列为研发的重点领域,Merck、BMS等国际巨头公司已经在该领域取得令人瞩目的成绩。Merck公司的Keytruda是在美国获批的首个PD-1单抗药物,并且获得FDA的“突破性治疗药物”资格。2015年,BMS公司研发的免疫治疗药物nivolumab获得FDA批准,以Opdivo的商品名上市,这是第一个对肺癌有疗效的PD-1药物。2015年,罗氏、阿利斯康研制的主要治疗肺小细胞型肺癌的 PD-1 抑制剂产品也进入三期临床。

目前已获FDA批准的抑制性受体抗体药物主要是单抗体药物,而免疫细胞的靶点是多向性的,如果研发出双特异性抗体药物、甚至三抗体药物将会更有利于抑制性受体抗体药物药效的发挥,比如PD-1抗体与CTLA-4抗体的联合或PD-1与GITR抗体的联合等,双特异性抗体药物的应用可能会激发更强的免疫反应,更有利于对癌细胞的杀伤作用。因此,深入研究T细胞抑制性受体的种类、结构及抑制性受体对T细胞免疫反应的调控机制等,将有利于免疫疗法的发展与优化。

目前已确定的T细胞抑制性受体包括GITR、CTLA-4、BTLA、PD-1、LAIR-1、TIM-3、TIGIT等。PD-1、CTLA-4、BTLA、TIGIT等表达于CD4+T细胞,GITR、TIM-3、LARI-1等在CD4+T细胞、CD8+T均表达。受体通过与其配体结合,激活或抑制下游信号通路蛋白的功能发挥,从而调节T细胞的免疫功能。如本期封面图片所示,GITR与GITRL的结合调节JNK、NF-κB蛋白活性;CTLA-4通过与B7的结合抑制T细胞中激活复合物的组装,已经FDA批准的CTLA-4单克隆抗体药物包括用于晚期转移黑色素瘤的治疗的Yervoy与用于间皮瘤的治疗的tremelimumab;肿瘤细胞表达的PD-L1结合激活的T细胞上的PD-1后通过PI3K途径够抑制T细胞功能,致使T细胞分泌毒性颗粒的能力下降,从而降低对肿瘤细胞的杀伤能力;半乳凝素-9诱导TIM-3+Th1细胞的钙离子外流、细胞聚集和细胞的死亡。由此可见,尽管在调节机体免疫功能中T细胞发挥重要作用,其抑制性受体的存在使肿瘤细胞有了“可乘之机”—“冲破”免疫系统的“防线”严重威胁生命健康。因此,T细胞抑制性受体俨然成为了肿瘤免疫治疗的“明星分子”,研发更多的、更有效的针对该抑制性受体的抗体药物将有利于提高T细胞的免疫调节功能,并将有助于改善肿瘤患者的生命健康状态。

《科技导报》2015年第18期刊登了王帅威等的综述文章“T细抑制性受体及其免疫调节作用”,封面图片由王帅威提供,本期封面由王静毅设计。

(责任编辑  田恬)

·导 读·
P68 龙血竭对Lewis肺癌小鼠放疗模型的辅助治疗效果

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P72 重组腺相关病毒的小量制备与体内体外感染研究

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P96 欧洲民用航空安全局航空发动机适航体系

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