埃博拉病毒于1976年在中非地区的2起暴发疫情中首 次发现^{[ 5, 6 ]}。1976年6—7月，苏丹南部毗邻热带雨林的镇上出 现了第1例埃博拉病毒病病例，来自当地一家棉花工厂，随后 播散至相邻地区，并在一家医院发生严重传播。该疫情一直 持续至1976年11月，约产生15代人传人病例，共报告284例 病例，死亡151人。另1起疫情于1976年8月底从扎伊尔（现 在的刚果民主共和国）临近热带雨林的地区开始，指示病例 在治疗疟疾时被发现，疫情播散主要发生在医院，超过25% 的续发病例中，唯一的已知暴露是院内注射。在临近地区也 有亲属因照顾病例、接生及其他接触而感染。这起疫情发病 318例，死亡280人，病死率高于苏丹疫情。两起疫情均分离 到一种新病毒，当时根据扎伊尔疫情发生地一条名为埃博拉 的小河统一命名为“埃博拉病毒”，但几年后发现疫情是由2 种埃博拉病毒引起，即苏丹型（Sudan ebolavirus，EBOV）和扎 伊尔型（Zaire ebolavirus，EBOV）^{[ 7 ]}。

目前，确认埃博拉病毒属包括5个种，除扎伊尔型和苏丹 型外，还有塔伊森林型（Taï Forest ebolavirus，TAFV）、本迪布 焦 型（Bundibugyo ebolavirus，BDBV）和 莱 斯 顿 型（Reston ebolavirus，RESTV）。莱斯顿型于1989年在美国维吉尼亚州 和宾夕法尼亚州发现，当时从菲律宾进口的猕猴在入境检疫 时出现大量死亡，之后从病死猕猴中检出该型病毒^{[ 8 ]}。塔伊 森林型于1994年在科特迪瓦发现（所以又叫科特迪瓦型或者 象牙海岸型），一名人类学专家在解剖塔伊森林中的病死黑 猩猩后感染发病，但未死亡^{[ 9 ]}。本迪布焦型于2007年在乌干 达本迪布焦地区的暴发疫情中发现（所以又叫乌干达型），指 示病例没有明确的动物暴露史^{[ 10 ]}。5种埃博拉病毒引起的疫 情流行历史及暴发现状见图1。

除莱斯顿型外，其余4种埃博拉病毒都有人感染发病的 报告（表1）。此次西非疫情前，全球已报告27起疫情。自然 状态发生的疫情均在非洲，大规模暴发疫情主要集中在中非 10°N—10°S的地区（图1（a））；另外还有俄罗斯和英国报道实 验室工作人员感染发病（图1（b）） ^{[ 11, 12, 13 ]}。报告疫情的非洲国家 有刚果民主共和国、刚果共和国、乌干达、苏丹、加蓬、科特迪 瓦和南非7国，共报告病例2300余例，其中死亡约1500人，病 死率25%~90%，疫情主要发生在相对封闭的偏远农村地区。 其中，扎伊尔型引发的疫情起数和病例数最多，其病死率 （47%~90%）整体高于苏丹型（36%~65%）和本迪布焦型（25% ~36%）。塔伊森林型至今仅报告前述1例人感染发病。莱斯 顿型病毒与美国、意大利和菲律宾的多起猕猴暴发疫情相 关，其中美国和意大利的感染猕猴均来自菲律宾^{[ 14, 15, 16, 17, 18, 19 ]}。2008 年首次在菲律宾的猪中分离到该型病毒^{[ 14 ]}。美国和菲律宾曾 接触过猕猴和猪的人的血清中也检出过莱斯顿型病毒抗体， 但均未出现临床症状^{[ 14, 20, 21 ]}。

2014年西非埃博拉病毒病疫情始于几内亚。3月22日， 几内亚向WHO报告发生埃博拉病毒病暴发，当时发病49人， 其中死亡29人^{[ 22 ]}。回顾性调查显示，指示病例可能是1名来 自林区的2岁儿童，于2013年12月初发病死亡。实验室检测 结果表明病原体为扎伊尔型埃博拉病毒，但基因序列分析显 示，与既往疫情的扎伊尔型埃博拉病毒同源性97%，存在一 定的变异^{[ 23 ]}。初始阶段，疫情主要集中在几内亚首都和另外 3个地区。3月底邻国利比里亚开始报告病例，5月疫情扩散 至相邻的塞拉利昂，7月底尼日利亚也报告了首例病例，该病 例是从利比里亚乘飞机来到尼日利亚。截至2014年8月20 日，上述西非4国已报告2615例埃博拉病毒病病例，死亡 1427人^{[ 3 ]}。其中，几内亚发病607例，死亡406人；利比里亚发 病1082例，死亡624人；塞拉利昂发病910例，死亡392人；尼 日利亚发病16例，死亡5人。

图 1

图1 埃博拉病毒病流行历史及暴发现状（截至2014年8月20日） （图片来源：Nature） (a)埃博拉病毒病人间暴发疫情和病例分布；(b)实验室感染埃博拉病毒的病例分布；(c)莱斯顿型埃博拉病毒相关的动物暴发疫情分布；(d)莱斯顿型埃 博拉病毒隐性感染者分布 (a) EVD outbreaks and cases in humans; (b)EVD laboratory contamination cases; (c) Outbreaks associated with Reston ebolavirus in animals; (d) Inapparent infections with Reston ebolavirus in humans

表 1(Table 1)

表1 埃博拉病毒病疫情一览

表1 埃博拉病毒病疫情一览

本次疫情是埃博拉病毒发现以来，规模最大的一次暴发 流行，除了偏远农村地区，在人口密集的大城市也出现疫情， 是第一次在非洲国家的首都（科纳克里、蒙罗维亚、弗里敦、 拉各斯）发生暴发流行，也是第一次在西非地区出现埃博拉 病毒病暴发疫情^{[ 24 ]}。

埃博拉病毒病一直被认为是动物源性传染病，其自然储 存宿主以及病毒在自然界的循环、传播方式尚不明确。目前 研究显示，非洲的果蝠很可能是病毒的自然储存宿主，在3种 非洲果蝠（锤头果蝠、富氏前肩头果蝠和孤领果蝠）体内曾检 出扎伊尔型埃博拉病毒的RNA和抗体^{[ 25, 26 ]}。此外，还在埃及 果蝠体内分离出同属丝状病毒科的马尔堡病毒^{[ 26 ]}。流行病学 证据也支持果蝠是病毒的自然储存宿主。2007年刚果民主 共和国的暴发疫情调查结果提示，指示病例因暴露于果蝠而 发病^{[ 27 ]}；马尔堡出血热疫情与蝙蝠洞穴存在关联^{[ 28, 29 ]}。另外，实验室和现场调查结果显示，感染埃博拉病毒的果蝠不发 病，这符合经典动物宿主的特征^{[ 30, 31 ]}。还有研究支持啮齿类 动物是病毒的可能储存宿主，在中非的仓鼠和尖鼠体内检测 到埃博拉病毒RNA ^{[ 32 ]}，但该研究缺乏其他证据支持（如抗体、 病毒分离），也未被其他独立开展的研究再次证实。

除人类暴发疫情外，还有非洲的大猩猩、黑猩猩等非人 类灵长类动物感染埃博拉病毒发病、死亡^{[ 33, 34, 35 ]}，在非洲的森林 羚羊和豪猪中也曾有疫情报告^{[ 36, 37 ]}。这提示人类和上述动物 可能是埃博拉病毒的终末宿主，而非自然储存宿主。多起人 类暴发疫情中的指示病例的可能感染来源指向非人类灵长 类动物，也有将感染源头指向果蝠^{[ 38 ]}，但仍有部分疫情指示病 例的感染来源缺乏明确线索。因此，非人类灵长类动物（如 大猩猩、黑猩猩）、森林羚羊和豪猪，以及果蝠等可能将埃博拉病毒传播给人类，但具体跨种传播的机制和过程尚不明 确，也不能排除存在其他中间宿主的可能。

现有证据支持埃博拉病毒生态学假说可能是（图2）：病 毒主要在果蝠间自然循环、传播，偶尔可传播给黑猩猩、大猩 猩等非人类灵长类动物，以及森林羚羊和豪猪等哺乳动物， 人类通过接触这些动物而感染发病；此外，果蝠还可直接将 病毒传播给人；人与人之间的传播最终导致人类疫情暴发流 行^{[ 39 ]}。上述假说仍有待进一步研究证实，尤其是其中跨种传 播的机制及其决定因素。有专家提出应考虑其他动物宿主 （例如猪）的作用^{[ 39, 40 ]}。有研究发现菲律宾本地猪可感染莱斯 顿型病毒，并造成人类隐性感染^{[ 14 ]}；中国2011年曾在猪中检 出莱斯顿型病毒RNA，但缺乏病毒分离的结果^{[ 41 ]}，这些都提 示其他潜在宿主的可能。

图 2

图2 埃博拉病毒生态学假说

既往暴发疫情提示埃博拉病毒可从猩猩、果蝠等动物直 接传播给人类^{[ 17 ]}。关于跨种传播的确切方式尚缺乏科学证 据，但目前一些研究提示了可能的传播途径。直接接触患病 猩猩等动物或其尸体可导致人感染发病。1994年感染塔伊 森林型病毒的病例是在解剖病死黑猩猩后发病^{[ 9 ]}，1996年加 蓬疫情的早期病例都与屠宰病死猩猩有关^{[ 42 ]}。但这些行为与 感染发病的关联尚不能量化，关联的地域差异也不得而知。 另外，虽然正确烹饪可灭活埃博拉病毒，但食用未煮熟的感 染动物仍可能导致感染。感染埃博拉病毒的非人类灵长类 动物器官中的病毒滴度可高达10⁷~10⁸ pfu/g，60℃加热需60 min方能灭活。如果未彻底煮熟而食用，存在导致感染的可 能^{[ 43 ]}。2007年刚果暴发疫情中，指示病例很可能是食用果蝠 而感染^{[ 27 ]}。喀麦隆的血清学研究也显示，食用蝙蝠会增加感 染的风险^{[ 44 ]}。

当埃博拉病毒病在人群中暴发时，续发病例主要通过接 触病人或其尸体而感染^{[ 5, 6, 45, 46 ]}，也有因共用未消毒的注射器而 感染的报告^{[ 5, 6 ]}。在人类及非人类灵长类动物的皮肤和体液中 均可发现病毒颗粒和RNA ^{[ 43, 47, 48, 49, 50 ]}。因此，接触病人的血液、体 液（如唾液、精液）、排泄物、呕吐物及尸体都可造成感染。此 外，埃博拉病毒在室温下，可在液体和干燥物料中存活至少 若干天，且保持感染活性^{[ 51 ]}，所以接触被病人血液、体液等污染的物品也可能被感染。

发生接触后，埃博拉病毒经黏膜、破损皮肤侵入人体^{[ 39 ]}。 虽然有动物实验研究报告埃博拉病毒可通过气溶胶传播^{[ 52 ]}， 但目前尚无人与人经近距离飞沫或空气传播的报告^{[ 24 ]}。在这 一点上，埃博拉病毒与SARS冠状病毒和流感病毒不同，后者 可以通过近距离飞沫在人与人之间传播。

同的传播途径可能对潜伏期和病死率有影响。1976 年的扎伊尔型埃博拉暴发疫情中，因注射针头污染而致感染 的病例的平均潜伏期6.3天，病死率100%；而直接接触病人 或其尸体的病例的平均潜伏期9.5天，病死率约80% ^{[ 39 ]}。不同 传播途径还可能影响病程进展。动物实验显示，非人类灵长 类动物经注射感染后的病程进展，较气溶胶暴露的快^{[ 52 ]}。

埃博拉病毒以何种方式从宿主动物传播给人目前尚不 明确，但现有证据提示经常在埃博拉疫情流行地区的森林、 洞穴和矿井等地活动的人感染风险高，几次暴发疫情的溯源 调查都指向了这些场所^{[ 33, 38, 44, 53 ]}。蝙蝠、猩猩等可能的动物宿 主在这些场所较多，无防护地接触和屠宰食用动物宿主等行 为容易导致感染。

当埃博拉病毒病在人群中暴发流行后，感染的风险主要 取决于接触行为和接触对象。现有证据不支持处于潜伏期的病例有传染性，随访研究提示康复病例也无传染性^{[ 46, 54 ]}，有 症状的病例才具有传染性，且随病程进展其传染性会增 强^{[ 55 ]}。另外，病人尸体也是传染来源。如不采取恰当防护措 施，接触病例的体液及其污染物和病人尸体等，则感染的风 险高，这种风险在病程后期尤其高。因此，医护人员和家庭 护理人员是高风险人群^{[ 1, 39 ]}。但若采取正确个人防护措施，即 使存在暴露，也属低感染风险^{[ 56 ]}。另外，在无防护情况下，若 只是与病例共处一室、握手等偶然接触，也属低感染风险^{[ 56 ]}， 特别是病例处于病程早期，感染的风险就更低。

埃博拉病毒病潜伏期为2~21天，常见潜伏期8~10天^{[ 57 ]}。 起病急，早期常见症状有非特异性发热、厌食、虚弱无力，可 能还有寒颤、肌肉疼痛、精神萎靡等^{[ 46 ]}，病后5~7天可在面、 颈、躯干和手臂等部位出现弥漫性红斑样斑丘疹，这是区别于 其他类似疾病的症状。病例存活后，斑丘疹一般会脱落^{[ 39, 45, 46 ]}。

随病程进展，病后5天开始可出现胃肠道症状，如严重水 样腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，部分病例可出现胸痛、气短、头 痛、意识模糊、打嗝和结膜充血等，还有病例可出现癫痫和脑 水肿等^{[ 46, 58 ]}。部分患者还可出现内出血和外出血，出血包括但 不限于：皮肤出血点、瘀斑、紫癜、血疱，牙龈出血，鼻出血，月 经血量过多，尿血，便血，呕血，颅内出血，肝脾等器官血肿等 ^{[ 46, 58 ]}，一般在病程后期出现^{[ 39, 46 ]}。本病最初命名为埃博拉出血 热也是因为有出血症状，但并非所有病例都有出血^{[ 59 ]}，有些疫 情中具有出血症状的病人的比例甚至低于50%（表2），严重 出血的也相对少见，故WHO将其更名为埃博拉病毒病。

表 2(Table 2)

表2 1995年刚果民主共和国103例埃博拉病毒病病例临床症状[ 60 ]

表2 1995年刚果民主共和国103例埃博拉病毒病病例临床症状[ 60 ]

死亡病例一般在病程早期即出现严重症状，常在6~16天 因多器官衰竭和感染性休克等并发症而死亡^{[ 39 ]}。存活病例一 般发热数天后，在6~11天开始好转，但可能经历较长康复期， 并出现脊髓炎、复发性肝炎、精神病及葡萄膜炎等后遗症，孕 妇还有流产风险^{[ 39 ]}。造成病例死亡或存活结局差异的因素尚 未完全阐明，但有研究发现死亡病例一般不出现强烈的免疫 反应，而存活病例病情好转的时间与体液免疫出现时间相吻 合^{[ 47 ]}，且往往与早期出现白介素β（interleukin β）、白介素6 （interleukin 6）和肿瘤坏死因子α（TNFα）相关^{[ 39 ]}，未来可考虑 进一步研究上述生物标记物预示临床结局的价值。

埃博拉病毒病患者临床血常规和生化检测可出现白细 胞、淋巴细胞和血小板计数降低，随病程进展，中性粒细胞数 增加并出现核左移。在胰腺感染的情况下，淀粉酶可升高。 在肝脏转氨酶浓度上升过程中，天冬氨酸转氨酶一般高于丙 氨酸转氨酶。还可能出现蛋白尿。发生弥漫性血管内凝血 时，凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，血液中纤维蛋 白降解产物增加。若病程后期发生继发感染，可致白细胞计 数上升^{[ 39, 45 ]}。

早期识别和诊断埃博拉病毒病对于控制疫情扩散至关 重要。但其早期症状及血常规和血生化等临床实验室检测 指标缺乏特异性，仅以临床表现和一般实验室检查难以确 诊。而且在非洲地区，容易与其他常见传染病混淆，如疟疾、 伤寒、脑膜炎球菌血症、肺炎、黄热病等^{[ 39 ]}。病例发病前21 天，若有埃博拉病毒病暴发流行地区的居住或旅行史，且具 备相应临床表现，则应怀疑埃博拉病毒感染，应尽快开展特 异性实验室诊断。

目前，针对埃博拉病毒的实验室诊断方法主要有两类， 即检测病毒颗粒或抗原、检测特异性抗体。抗原和抗体检测 主要用ELISA法（酶联免疫法），检测IgM抗体还可用捕获 ELISA法^{[ 61 ]}。检测病毒核酸主要采用RT-PCR法^{[ 61 ]}，但传统 RT-PCR法会因易污染而出现假阳性结果，所以推荐实时荧 光定量PCR法（Real-time RT-PCR）。2014年8月5日，美国 食品药品监督管理局（FDA）紧急批准美国国防部开发的 Real-time RT-PCR试验（EZ1rRT-PCR Assay）用于检测疑似 患者的临床标本^{[ 62 ]}。

病毒核酸、抗原及抗体在临床标本中的出现和持续时间 各不相同。埃博拉病毒病病例血液中的病毒抗原和核酸出 现时间较早，一般在发病后3天可检出，7~16天降到检出水 平以下^{[ 43 ]}。IgM抗体在发病后2天出现，1个月至半年后消 失^{[ 54 ]}。IgG抗体可维持数年，但出现时间较晚，一般在病后6~ 18天出现^{[ 54 ]}。

基于埃博拉病毒生物标记物出现的时间，在病程不同阶 段可采用不同的实验室诊断方法（表3）。发病初期数天内， 可采集血标本检测病毒核酸、抗原或IgM抗体，也可进行病毒 分离。病程后期或患者康复后，可优先考虑检测IgG抗体；若发病在半年内，也可尝试检测IgM抗体。IgM抗体阳性、IgG 抗体阳转，或恢复期较急性期抗体滴度4倍升高，则提示新发 感染，单份血清IgG抗体阳性则提示既往感染^{[ 43 ]}。免疫组化、 Real-time RT-PCR、病毒分离等方法均可对死亡个体做回顾 性诊断^{[ 63 ]}。需特别注意的是，若病后3天内采集的血标本检 测阴性，则不能完全排除感染，需后续采样继续检测。

表 3(Table 3)

表3 埃博拉病毒实验室诊断方法

表3 埃博拉病毒实验室诊断方法

目前国际上没有已批准上市的治疗埃博拉病毒病的特 效药物。一些药物，包括ZMapp和TKMEbola等正在研发和 临床试验阶段，其安全性和有效性尚待科学研究证实。其中 ZMapp是由美国与加拿大联合研制的药物，包含3种人源化 的单克隆抗体，通过植物细胞表达系统（烟草属）表达生产。 该药物是优化的鸡尾酒疗法^{[ 64 ]}，包含针对埃博拉病毒感染有 保护效果的单克隆抗体组合MB003和ZMAB中最有效的成 分。该药物通过与病毒多个关键致病位点结合，从而使人体 获得保护。迄今为止，该药物仅在2名美国患者和1名西班 牙患者中使用，其中2名美国患者病情有所改善^{[ 65 ]}。生产该 药的公司网站显示，该药处于新药临床研究申请阶段（国际 GMP规范），尚未进入I期临床的安全性试验。恢复期血浆疗 法也对少量患者有效^{[ 66 ]}。然而，这些药物和疗法尚处于早期 研究阶段，其安全性和有效性缺乏足够科学证据，短期内大 规模推广的可能性不大。埃博拉病毒病病情重、进展快，任 何单一疗法可能都不是最优治疗方案，合适的治疗策略应是 通过抑制病毒复制和延缓病程进展，为通过天然和获得性免 疫消除感染赢得时间^{[ 69, 70 ]}。

目前，对病人主要以对症和支持治疗为主，包括保持水 和电解质平衡，维持血氧浓度和血压稳定及治疗继发感染^{[ 71 ]}。 某些现象提示恰当的支持治疗能提高生存率，例如，马尔堡 病毒也无特效治疗药物，但马尔堡出血热在欧洲的病死率 （22%）远却低于非洲（70%~85%）^{[ 39 ]}。体外和体内试验均显示 利巴韦林对丝状病毒没有效果^{[ 70, 71 ]}，且可能导致严重不良反 应，故不建议针对埃博拉病毒使用。

目前尚无批准上市的针对埃博拉病毒病的疫苗，有应用 前景的疫苗也在漫长的临床试验阶段。现阶段埃博拉病毒 病疫情预防控制的主要策略是早期发现病例、及时调查处 置、追踪和密切观察接触者，以及有效的医院内和社区的感 染控制^{[ 1 ]}。多次大规模暴发的埃博拉病毒病疫情，包括本次 西非疫情，都存在首发病例发现严重滞后而导致疫情播散的 问题。从首发病例发病到发现暴发疫情往往间隔数月^{[ 72 ]}，在 此期间埃博拉病毒已在人群中传播、扩散。若能早期诊断病 例并及时调查处置，发生大规模暴发疫情的可能性将大大降 低。在这方面，2011年乌干达的埃博拉病毒病疫情的监测和 应对堪称范例。这起疫情仅确诊1名病例，从其死亡到实验 室诊断仅6天，确诊后第2天，乌干达卫生部门即启动病例追 踪和隔离观察等措施。病例的及时发现及迅速处置，对控制 疫情起到了重要作用^{[ 73 ]}。

当埃博拉病毒病在人群中暴发流行时，医院不仅是发现 病例的前沿阵地，也是感染控制的重点场所。历史上已有过 多次在医院内发生暴发流行的惨痛教训^{[ 3, 4, 73 ]}。医院尽管存在 感染的高风险，但这种风险可防可控。1995年刚果民主共和 国暴发疫情前期出现了大量医护人员感染，但后期采取病例 隔离和个人防护等措施后，就没有医院内的感染病例，这说 明通过恰当防护措施和感染控制，可有效降低和控制医院内 的感染风险^{[ 73 ]}。感染控制应贯穿每一个医疗环节，包括确诊 前对疑似病例隔离、疑似病例和确诊病例分类管理、临床标 本采集、运输、实验室检测及标本灭活处理等，每个环节都要 根据暴露风险穿戴相应个人防护设备，并定期对器械和环境 消毒。感染控制并不一定要求有最先进的设备，在物资有限 条件下也可有效开展。WHO和美国CDC开发了指导非洲医 疗机构实施感染控制的手册^{[ 74 ]}，该手册充分利用了常见的低 成本物品，如家用漂白剂、水、棉布及塑料布等，其有效性已 在实际疫情控制中得到验证^{[ 75, 76 ]}。

尽管埃博拉病毒病目前仍在西非4国流行，也有经航空 工具远距离传播疫情的报道，但1976年以来，埃博拉病毒病 的实验室诊断、调查处置、感染控制等技术已取得巨大进 步。该病在具备良好监测系统和卫生应急体系完善的国家 发生大规模传播的可能性极小。2003年SARS流行之后，中 国的公共卫生体系得到极大加强，传染病监测、发现、检测、 救治、应急反应和处置能力大幅度提升，中国政府的相关部 门已为预防埃博拉疫情输入制定了相应技术方案，并储备了 相应物资。对于包括中国在内的尚未发生疫情的国家而言，在加强监测和积极准备应对的基础上，无需过度恐慌。目 前，该病尚有包括治疗在内的诸多科学问题有待解决，在符 合伦理原则的前提下，开展深入的流行病学、病毒学、临床、 免疫、病理、治疗药物等研究，可加深对该病的科学认识，提 供更为有效的防治手段。