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科研路上的“第一桶金”

2006 年10 月,学校科研处工作人员 通知我获得湖南省自然科学基金重点项 目的消息。一种微微的、幸福的颤抖,遍 布我的全身。

这个项目是探讨内源性硫化氢 (H2S)对β-淀粉样多肽损伤神经细胞的 保护作用。H2S 是一种具有臭鸡蛋味的 气体,多年来,人们一直在研究它的毒 性,我怎么会想到研究它的神经保护作 用呢?

事实上,这一研究想法在我读博士 期间就开始酝酿了。2001 年冬季,刚考 上博士研究生不久,我来到导师的办公 室,想与导师谈谈未来的课题。导师却 微笑着对我说:“具体的课题,你自己去 寻找,我只提供你科研经费、研究场地、 研究方向和课题设计科学合理性的把 握。因为,培养博士,是培养一个具有独 立科研能力的科研者!”

导师让我自己在神经科学的框架下 选择自己的课题。没办法,我只好每天 面对着电脑,绞尽脑汁地想一个好的课 题。有一天,我读硕士期间所在学校(南 华大学)一位老师的名字突然钻进我的 脑海,让我想起一段往事:1996 年,这位 老师从北京大学医学院唐朝枢教授处博 士毕业后,回到南华大学汇报他的博士 工作。他的博士工作是:研究CO 的心血 管调节功能。这场报告让我震惊不已, 因为那时候NO 正是研究热点,大家都在 围绕NO 做研究,而唐朝枢教授的研究组 已经转入研究CO 这个新的气体信号分 子了。随着这段尘封记忆的开启,一个 灵感顿时降临到我的身上:NO 是气体, CO 也是气体,难道机体只有这2 种气体 信号分子吗?还有没有其他的气体信号 分子呢?

随后,我马上把我能想到的其他气 体,如SO2、NH3、H2S 都一一列出来,然后 分别加上神经元(Neuron)这个关键词, 上PUBMED 检索文献。以SO2+Neuron 和NH3+Neuron 为关键词检索后没有发 现让我感兴趣的东西。当我用H2S + Neuron 在PUBMED 检索文献时,2 篇文 献闪入我的眼帘。一篇文献告诉我H2S 能易化神经元的长时程增强(LTP)效应 的形成,具有促进学习与记忆的功能,另 一篇文告诉我老年性痴呆患者脑内H2S 的含量比正常老年人的水平低很多。这 2 篇文献让我豁然开朗,一个科学问题就 在我读博士期间诞生了:H2S 能否防治老 年性痴呆?

老年性痴呆一个关键原因是随着年 龄的增加,机体内氧化和抗氧化系统失 衡,导致机体内活性氧水平增加而损伤 神经细胞,最终引起学习记忆能力下 降。从化学性质上来说,H2S 具有较强的 还原性,能中和活性氧。老年性痴呆患 者脑内H2S 水平低,无法清除脑内过多的 活性氧,从而损伤神经细胞,导致学习记 忆下降;而外源性给以H2S 或者增加内源 性H2S 的生成,岂不可以清除脑内过多的 活性氧,保护神经细胞,而抗老年性痴呆 呢?这就是我2006 年省自然科学基金 重点项目的科学假说和研究目的。博士 期间,我围绕这个科学问题做了些前期 研究;博士毕业后,我进一步深入探讨, 获得了大量的实验数据,为成功申报省 自然科学基金重点项目奠定了坚实的研 究基础。

在省自然科学基金基础之上,我进 一步想到H2S 不仅仅只是拮抗β-淀粉样 多肽对神经细胞的氧化应激损伤,它应 该对所有的神经细胞氧化应激具有拮抗 作用,这样我们以《内源性硫化氢调控神 经细胞氧化应激及其ATP 敏感性钾通道 依赖机制》为题,顺利获得2007 年国家 自然科学基金面上项目的资助。

在完成2006 年省自然科学基金重 点项目和2007 年国家自然科学基金项 目后,我该如何深入研究呢?这时候,一 个新的概念在老年性痴呆发病机制中出 现,即认为内源性活性醛是导致老年性 痴呆的重要机制。于是我以“硫化氢拮 抗β-淀粉样多肽神经毒性的内源性活性 醛调控机制”为题申报国家自然科学基 金面上项目,从内源性活性醛的层面探 讨H2S 拮抗β-淀粉样多肽神经毒性的机 制,2010 年获得资助。

这时,我的研究团队也逐渐形成。

我们的研究结果表明H2S 可抑制内 源性活性醛的生成,那么H2S 可直接拮抗 活性醛的神经毒性吗?考虑到甲醛不仅 是一种活性醛,而且室内甲醛污染对人 类的神经损伤不可轻视,于是我们课题 组又探讨了H2S 对甲醛神经毒性的影响, 在此基础上,课题组一位青年教师以“气 体信号分子硫化氢调控抗衰老基因 klotho拮抗甲醛神经细胞毒性”为题,顺 利获得2012 年国家自然科学基金青年 项目资助。

同时,我们还考虑H2S 能否用于防治 另外一个重要的神经退行性疾病——帕 金森病。我们课题组的研究结果显示, 内源性H2S 亦是帕金森病防治的一个重 要靶点,在此基础上,课题组另一位青年 教师以“CBS/H2S 体系:帕金森病防治的 新靶点”为题,也顺利获得2012 年国家 自然科学基金青年项目的资助。

另外,我们在探讨H2S 的神经保护作 用时,发现H2S 可上调神经细胞BDNF 的 表达。有一次随意浏览文献时,看到一 篇综述,谈到BDNF-TrkB 通路参与了抗 抑郁作用。一个大胆的想法在我头脑中 迸发:H2S 是否具有抗抑郁作用?立即设 计实验研究,我们的初步结果表明H2S 具 有抗抑郁作用。这样,我们以“气体信号 分子硫化氢调控海马BDNF/TrkB 通路- 神经发生拮抗慢性应激性抑郁”为题申 报国家自然科学基金面上项目,2013 年 获得资助。

回顾以上经历,我想说,省自然科学 基金是我科研道路上的“第一桶金”。它 为我的科学研究打开了一条光明大道, 让我的科研“种子”长成了一片“森林”。


 文/唐小卿
 作者简介  南华大学医学院神经科学研究 所,教授。
 栏目主持人  马臻,电子信箱:zhenma@fudan.edu.cn
(责任编辑  李娜)