甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，根据病理特点可分为分化型甲状腺癌(如甲状腺乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和混合型癌等)和低分化型癌(小细胞癌和巨细胞癌等)，另外还有少见的甲状腺肉瘤、鳞癌和淋巴瘤等^[1]。其中以分化型癌为主，乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)占比可达87.8%，而滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)达9.2%^[2]。虽然甲状腺癌的死亡率较低，但其是近三十年来发病率增长最快的癌症^[3]。另外，甲状腺癌发病率的上升与“全民食盐加碘”(universal salt iodization，USI)实施存在时间上的重合，导致一些居民对“食盐加碘”产生质疑，影响了我国碘缺乏病防治成果的巩固。因此，本综述将对甲状腺癌的流行病学特征及与碘营养的关系进行探究，为今后甲状腺癌的防治和USI的开展提供科学依据。

1 甲状腺癌的流行病学特征 1.1 全球发病趋势

2018年全球185个国家癌症统计数据^[4]显示，全球新发甲状腺癌病人567 233人，占所有新发癌症患者的3.1%，甲状腺癌已升至人群癌症发病率的第9位；女性年龄发病率为10.2/10万，男性为3.1/10万，女性发病率约为男性的3倍；女性甲状腺癌新发患者人数为436 344人，占所有女性新发癌症患者的5.1%，另外，发达国家甲状腺癌发病率是发展中国家的4-5倍，女性发病率差距更大，北美地区女性甲状腺癌世界年龄标化发病率(world age-standardized incidence rate，WAIR)高达23.1/10万，而西非地区仅为1.5/10万。与上述2018年相比，1998年新发甲状腺癌仅为所有新发癌症患者的1.1%，男性WAIR仅为1.0/10万，女性为2.6/10万^[5]。

从20世纪80年代起，许多地区的甲状腺癌发病率就呈现明显的上升趋势，其中以PTC和女性发病率上升最快。美国甲状腺癌年WAIR从1992年5.57/10万上升至2012年的13.98/10万，年均百分增长率(annual percentage change，APC)为5.5%，其中增长最快的便是PTC，从1992年4.51/10万上升至2012年的12.82/10万，APC为6.1%^[2]。法国男性的WAIR由1982—1985年的0.6/10万上升至2006—2010年的3.5/10万，但女性的WAIR由1982—1985年的2/10万人上升至2006—2010年的12.6/10万人^[6]。加拿大男性的WAIR已经由1970年的1.5/10万上升到2012年的7.2/10万，而女性也由1970年的3.9/10万上升至2012年的23.4/10万，加拿大Ontarian地区(50~54)岁女性甚至高达65.2/10万人^[7]。

但是并不是所有的地区甲状腺癌发病率均出现明显上升的现象，英国威尔士地区的WAIR仅从1985—1997年的1.3/10万人上升至1998—2010年的1.7/10万人，其中女性由1.9/10万人上升至2.7/10万人，而男性仅由0.8/10万人升至1.1/10万人^[8]。

1.2 中国发病趋势

2015年我国31省(自治区、直辖市)数据显示，我国共计新发恶性肿瘤392.9万例，其中甲状腺癌20.1万例，WAIR为10.44/10万，列第7位，东部地区(16.45/10万)明显高于中部(8.21/10万)和西部地区(5.03/10万)。女性高发，WAIR为15.94/10万，列第3位，其中东部女性WAIR高达16.15/10万，中部地区为12.75/10万，西部地区为7.56/10万。男性发病率相对较低，仅东部地区WAIR进入癌症发病率前10名，为8.18/10万^[9]。

我国的甲状腺发病率也呈现明显的上升趋势，浙江省调查发现2000年WAIR为2.75/10万人，2012年已上升至19.42/10万人，上升了约6倍，APC高达22.86%，但是APC在不同时间变化较大，2000—2003年为0.06%，2003—2006年为14.02%，2006—2012年为29.59%，女性发病率要高于男性，城市高于农村，发病类型同样以PTC为主^[10]。天津市1981—2011年的甲状腺癌WAIR也呈现上升趋势，从1.23/10万上升至7.18/10万，APC为5.7%，而2014年发病率已高达19.07/10万，上海市的甲状腺癌WAIR虽然在1981—1991年呈下降趋势，但从1991—2011年快速上升，从2.90/10万人上升至18.56/10万人，APC为10.5%^[11]。

1.3 死亡率

甲状腺癌患者的死亡率较低，2018年全球大约死亡41 000人，男、女世界年龄标化死亡率(world age-standardized morality rate，WAMR)均在(0.4~0.5)/10万之间^[4]。与发病率明显上升不同，甲状腺癌患者的死亡率一直保持在稳定或轻微波动状态，1998年全球男性甲状腺癌患者WAMR为0.3/10万，女性为0.6/10万^[5]，而到2008和2012年，全球发达地区和非发达地区男性甲状腺癌WAMR仍为0.3/10万，女性分别为0.4/10万和0.7/10万^[12-13]。美国甲状腺癌患者死亡率从1994—1997年的0.40/10万上升到2010—2013年的0.46/10万^[14]。葡萄牙从1988年到2012年，女性甲状腺癌WAMR从0.44/10万降到了0.40/10万，但是男性WAMR从0.23/10万升到了0.34/10万^[15]。中国2013年甲状腺癌WAMR为0.32/10万，其中男性为0.23/10万，女性为0.40/10万，中国的甲状腺癌死亡率与世界趋势一致，保持在一个相对稳定的状态，如天津的甲状腺癌死亡率呈现缓慢上升趋势，从1999年的0.25/10万上升到2016年的0.49/10万^[12]，浙江省则保持在一个相对稳定的死亡率上，仅由2000年的0.23/10万上升为2012年的0.25/10万^[10]。

2 甲状腺癌高发原因 2.1 诊断技术提高和过度诊断

目前，甲状腺癌尤其是PTC高发的原因主要是诊断技术的提高和过度诊断。上世纪80年代以后，超声、细针穿刺活检、PET等技术的发明及广泛应用，以及近几年兴起的Bethesda诊断系统，导致微小甲状腺结节和早期甲状腺癌的发现机会增多，提高了甲状腺癌的发病率^[16-17]。过度诊断也是PTC高发的重要原因，最明显的例子便是韩国，韩国在1999年开展了一项由政府补助的全民健康项目，由于甲状腺超声的简便和价廉，许多医院和医生鼓励患者进行其他癌症超声检查时顺便进行甲状腺超声检查，导致大量隐匿性和早期性甲状腺癌患者被发现，2011年发病率已达1993年的15倍，其中直径 < 1 cm的微小癌占比由1962年6.1%上升至2009年的43.1%^[18-19]。日本2011年福岛核泄露后几个月，当地儿童和成人开展了甲状腺超声检查，发现甲状腺癌发病率比国内平均水平高了近30倍，有学者认为这与当地开展的大型甲状腺检查也有关系^[20]。

不同国家甲状腺癌高发年龄段差异也证明过度诊断在甲状腺癌高发中的作用，在超声等先进检测方法应用前的时代，甲状腺癌发病率会随着年龄的增加而增加，这在不同国家之间趋势基本一致，但是超声广泛应用之后，中年组发病率明显上升，而高年龄组变化不大，因此年龄—发病率呈现倒“U”型。韩国(50~59)岁年龄组女性发病率上升最快，因为相对于国内人群参加甲状腺超声检查的比例为13%，韩国(50~59)岁女性参加超声检查的比例高达26%，同样美国、澳大利亚和意大利等地45岁以下女性发病率也明显上升，因为孕龄女性比正常人群更便于在妇产科检查时进行甲状腺超声检查^[20]。目前，我国的甲状腺癌发病率APC以每年20%以上的速度急剧增长，但是死亡率APC仅1.6%，同样符合肿瘤学界提出的“过度诊断”定义^[21]。

但是过度诊断只能解释大约50%的PTC高发，因为除了较难发现的微小、局部癌(直径 < 1 cm)发病率明显上升外，许多易被发现的直径>4 cm的PTC发病率也明显增加^[22]，说明除了诊断技术的提高和过度诊断，也存在真正能提高甲状腺癌发病的其他危险因素。

2.2 甲状腺癌高发的危险因素

目前唯一被确认的危险因素是电离辐射，尤其是儿童期暴露于电离辐射^[4]。Sadetzki等^[23]研究发现，暴露于电离辐射的人群每10 000人年的超额危险度是20.2(95%CI=11.8~32.3)，绝对危险度为9.9(95%CI=5.7~14.7)，并且危险度与剂量呈正相关，与年龄呈负相关。

另外，Zhao等^[24]通过Meta分析发现，超重和肥胖均是甲状腺癌的危险因素，相对危险度(RR)分别为1.13(95%CI=1.04~1.22)和1.29(95%CI=1.18~1.41)，Marcello等^[25]分析认为超重或肥胖致甲状腺癌与甲状腺激素、胰岛素抵抗、脂肪因子、炎症和性激素有关。其中，胰岛素能够刺激甲状腺细胞的增殖、分化和转化，胰岛素抵抗在PTC中的发生率(50%)要明显高于对照人群(10%)，因此，其可能是甲状腺癌发生的机制之一^[26]。许多环境污染物也可能是甲状腺癌的危险因素，一项涉及21 977名年长女性的调查显示，相对于硝酸盐≤17.4 mg/d的暴露量，>41.1 mg/d的暴露量可致甲状腺癌发生的危险度上升，RR为2.85(95%CI=1.00~8.11)^[27]。流行病学调查还发现，相对于尿液双酚A≤2.84 ng/mL人群，>2.84 ng/mL人群更易患PTC，比值比(OR)为3.57(95%CI=1.37~9.30)，因此双酚A也可能是甲状腺癌的危险因素^[28]。

除了以上危险因素，还有理论认为某些饮食(如十字花科蔬菜因可影响TSH水平)、不良生活模式也可能致甲状腺癌，致TSH升高的疾病也易发展为甲状腺癌^[26]。

3 甲状腺癌与碘营养关系

甲状腺癌与碘营养的关系是当前各界关注的重点，许多居民甚至学者认为USI是甲状腺癌发病率上升的原因之一，造成社会上存在“恐碘恐盐”现象。目前研究显示碘缺乏是甲状腺癌尤其是滤泡状癌的危险因素，未发现正常食用碘盐可造成甲状腺癌，而高碘有可能是乳头状癌的危险因素。

3.1 碘缺乏与甲状腺癌

碘是人体必不可少的微量元素，当摄入达不到机体需要量时称为碘缺乏，此时机体会出现一系列的障碍。早在20世纪50年代，研究者便通过Sherman雌性大鼠制造出了碘缺乏致甲状腺癌模型，发现碘缺乏暴露大鼠甲状腺滤泡均明显增大，最终发展成甲状腺癌^[29]。Kanno等^[30]则发现碘缺乏可通过甲状腺垂体激素轴的负反馈增加血清TSH，促进肿瘤发生。南非学者甚至将滤泡状癌的发病情况作为当地是否碘缺乏的指标^[31]。1996年，Shakhtarin等^[32]在切尔诺贝利事件后的俄国Bryansk地区对2 590名儿童和480名成人进行研究，不但发现尿碘水平与甲状腺癌的超额危险度呈负相关(说明碘缺乏可提高甲状腺癌的危险性)，还发现碘缺乏可增加辐射对甲状腺癌的诱导作用。Zimmermann等^[33]总结研究认为碘缺乏不仅可促进滤泡状癌，还有可能是未分化癌的危险因素。

目前没有证据表明正常食用碘盐可致甲状腺癌，Galanti等^[34]在瑞典和挪威开展的病例对照研究，包含了246名甲状腺癌病人和440名年龄性别匹配的对照，在瑞典的历史碘缺乏区和非碘缺乏区均未发现食用碘盐的甲状腺癌风险增高，在挪威碘足量地区，甚至发现食用碘盐与较低的甲状腺癌风险显著有关。在瑞士开展的一项流行病学调查也发现，通过碘盐补碘后，甲状腺癌的发生率由1950年的(2~3)/10万下降到1988年的(1~2)/10万^[35-36]。《中国居民补碘指南》^[37]中也指出：“尚无证据表明食盐加碘与甲状腺癌高发的现象有关联”。Zimmermann等^[33]发现许多地区补碘后滤泡状癌和未分化癌发病率明显下降，而关于“食盐加碘可致甲状腺癌”的流言是因为多个国家的食盐加碘和甲状腺诊断、监测技术的提高在时间上几乎重合，因此诊断技术提高引起的PTC升高常被误认为是食盐加碘的作用。

3.2 碘过量与甲状腺癌

许多居民或学者之所以出现“恐碘恐盐”心理，很大原因是其将正常食用碘盐和碘过量混为一谈，认为食用碘盐便可引起碘过量。根据我国居民膳食碘参考摄入量，18岁以上居民推荐摄入量为120 μg/d，最高允许摄入量为600 μg/d^[37]。我国各省市根据本地情况可自行选择盐碘化物含量(20、25或30 mg/kg中三选一)，波动范围最高不得超过39 mg/kg^[38]，我国居民膳食指南中盐的推荐摄入量则为6 g/d，而我国近几年调查发现大部分地区人均摄盐量约为10 g/d^[39]，考虑到烹调碘损失约为20%^[37]，因此即使食用含碘化物浓度最高的食盐，通过盐摄入的碘也仅312 μg/d，远达不到最高允许摄入量。同时，根据《食盐加碘消除碘缺乏危害管理条例》，我国高碘地区不能供应碘盐，因此我国碘过量暴露主要是通过长期饮用水源性高碘，我国的高碘地区主要分布于黄河泛滥地区、渤海湾沿海地区、山西省晋中盆地和大同盆地的低洼地带^[37]，另外个别地区还存在因长期食用海带等高碘食物引起的碘过量。目前越来越多的证据支持碘过量可能是甲状腺癌尤其是乳头状癌的危险因素。

Teng等^[40]对中国北方三个不同水碘地区的调查发现，1999—2004年高碘地区(黄骅)确诊13例甲状腺乳头状癌，而在缺碘地区(盘山)和适碘地区(彰武)未发现甲状腺癌病例；Lind等^[41]综合日本、澳大利亚和美国等6个国家的流行病学调查数据发现乳头状癌与滤泡状癌的发病率比例，缺碘地区为(0.19~1.7) :1，适碘地区为(1.6~3.7) :1，而高碘地区高达(3.1~6.5) :1，适碘地区相比于缺碘地区甲状腺癌类型比例变化，是因为滤泡状癌发病率下降，而高碘地区与适碘地区相比，乳头状癌比例提高，可能是因为高碘致乳头状癌发病率上升；李春芳等^[42]通过GIS系统研究山东省浅层地下水中碘化物含量与2011—2015年甲状腺癌患者的数量在空间分布上的特征时发现，碘化物含量高的地区甲状腺癌患者数量也多。

除了流行病学调查，细胞实验和动物实验也发现高碘对甲状腺癌的促进作用。Xiang等^[43]用不同浓度的碘作用于甲状腺乳头状癌W3系细胞，发现一定浓度的碘明显增加细胞的生长，需要注意的是，该实验同样发现一定浓度的碘也可促进滤泡状癌细胞系FTC133细胞的生长。Kanno则通过不同浓度的碘作用于F344大鼠发现碘过量也可导致甲状腺癌的发生^[30]。以上流行病学调查及实验室研究均发现碘过量很可能是甲状腺癌的危险因素，对甲状腺癌的发生发展均起到一定作用。

综上所述，全世界大部分地区包括中国，甲状腺癌发病率均呈现明显增加趋势，尤其是乳头状甲状腺癌，但是甲状腺癌死亡率基本保持稳定。甲状腺癌高发的主要原因为诊断技术提高和过度诊断，目前唯一公认的危险因素是电离辐射。碘缺乏和碘过量均可能是甲状腺癌的危险因素，但是无证据表明正常食用碘盐与甲状腺癌有关。