镉是环境中常见的对人体毒性很强的重金属污染物，美国毒物和疾病注册处(ATSDR)把镉列为第六位危害人体健康的有毒物质，联合国环境规划署(DNFP)和国际职业卫生重金属委员会也将镉列入重点研究的环境污染物，世界卫生组织(WHO)则将其作为优先研究的食品污染物^[1-3]。食物、饮水、烟草和含镉的粉尘是镉进入人体的主要介质。镉的非职业接触主要通过吸烟及食物链途径进入体内，因此各种原因导致的土壤镉污染将会持续影响农产品安全和非职业接触人群健康。镉在体内的生物半减期为(10~30)a，非职业接触人群健康危害表现为低剂量暴露、长期接触和慢性中毒效应，可对身体多个系统产生慢性损伤，而且镉具有致突变性并被国际癌症研究机构认为是1A类致癌物^[4]。

持续低剂量的镉暴露会在(40~50)岁后才表现出有症状的机体损害，表现为以肾脏和骨骼为主的特异性靶器官损伤以及对人群慢性疾病和死亡潜在非特异性影响，多数健康危害效应以人群慢性疾病谱和发(患)病率的变化来体现，因而常常难以观察到，因此更需要重视环境镉污染所致的潜在人群健康危害。环境镉污染的人群健康危害研究主要涵盖摄入量评估、暴露人群的健康损害效应评价、暴露与损害效应的剂量反应关系，以及结合以上内容对人群健康风险进行评估。其中暴露水平的估计包括外环境暴露水平(如水、土壤和空气及农作物等)，外暴露水平(如膳食摄入水平)，内暴露水平(如反应机体内负荷的血镉和尿镉)等；健康损害效应包括靶器官损害(如肾、骨及前列腺等)以及非特异的健康损害(如对疾病和死亡的影响)。

1 环境镉污染人群暴露

无论是镉污染区还是非镉污染区，非职业接触人群主要通过膳食途径摄入镉^{[2, 5]}，此类人群长时间低剂量的镉暴露所引起的健康危害往往不易被发现，因此农业土壤和农作物中镉浓度更应受到重视。据文献报道，通过估算居民食物消费量及检测各类食物中镉含量，1997—1998年澳大利亚居民每日通过膳食摄入镉(7~9)μg^[6]。欧洲居民每日膳食镉摄入为(10~30)μg^[5]。2010年，粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会(the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA)提出将每月镉耐受摄入量(provisional tolerable monthly intake，PTMI)调整为25 μg/kg bw^[7]，若以标准体重为60 kg的成人计算，每月镉摄入量最高不能超过1 500 μg，欧洲非镉污染区居民每月膳食镉平均摄入量为(5~15)μg/kg bw，占PTMI的20%~60%。21世纪初，中国营养调查研究显示中国非污染区一般人群镉的平均膳食摄入量均处于较安全的水平，单位体重摄入量最高的(2~7)岁儿童组也仅为每周镉耐受摄入量(provisional tolerable weekly intake，PTWI)的67%，但不同地区人群膳食镉暴露差异较大，如沿海的福建省，除老年人群外，其它性别年龄组人群镉摄入量均已超过PTWI。与其它国家人群的镉摄入量比较表明，中国各年龄组人群的镉摄入量高于欧美发达国家，与中国1992年总膳食研究相比镉摄入量有随年代增加的趋势^[8]。我国镉污染区有关人群膳食调查结果不多，柯长茂^[9]1985年报道贵州铅锌矿周边居民平均每日膳食镉摄入为370 μg，2009年贵州赫章调查显示停止开采后某铅锌矿一般居民平均每日膳食镉摄入在(90~100)μg左右^[10]，我国南方某镉污染区居民60年米镉累计摄入量约为3 g，平均每月摄镉量约为4 000 μg，高达PTMI的266.7%^[11]，日本“痛痛病”地区膳食暴露最高时期曾达到PTMI的1 2倍。可见，中国镉污染区居民膳食镉摄入虽不及日本高污染地区，但已经显著高于允许限值，镉污染区居民健康风险远远高于非镉污染区居民，也反映了20世纪90年代后我国镉污染未得到有效控制。

2 环境镉污染健康危害 2.1 人群早期肾损伤研究

镉主要在肾脏富集，肾脏也是镉暴露最早出现指标变化的靶器官。镉引起肾损害突出表现为对肾小管功能和肾小球功能的影响，反映肾小管功能改变的生物标志物有尿a-微球蛋白、尿β₂-微球蛋白(Uβ₂-MG)、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(UNAG)、尿视黄醇结合蛋白(URBP)、尿金属硫蛋白(U-MT)、尿碱性磷酸酶(U-ALP)和γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)等，而尿白蛋白(UALB)、尿氨基酸等则可指示肾小球功能的改变。经过早些年日本、比利时、瑞典及中国等多方面研究，学者普遍认为Uβ₂-MG和UNAG可作为肾损害早期敏感指标^[12-14]。中国早在20世纪80年代初针对一些60年代开始建设生产的厂矿导致的环境镉污染地区人群开展过健康调查研究，如浙江某冶炼厂周边一般居民的健康调查^[15]，贵州某铅锌矿厂附近居民健康调查^[9]，江西某钨矿开采周边居民健康调查^[16]，沈阳张士镉污染区调查等^[17]，以上调查研究显示尿Cd、UNAG和Uβ₂-MG等相互之间存在着较好的相关性，但三项指标在肾损伤发展过程中的动态变化关系如何并不清楚。杜瑜等^[3]对江西某环境镉污染地区人群长期动态观察后得出结论：在早期肾小球和肾功能未受损伤时，尿蛋白不会明显升高，这一时期主要表现为尿镉和尿酶的升高；随着暴露量的增加，尿镉和尿酶升高的同时，尿蛋白也升高，这时肾已经发生器质性病变；镉中毒晚期则以尿镉和尿蛋白升高为主。在实际工作中，评价镉致肾损伤分级时要考虑人群的尿镉或累积暴露水平，并评估尿镉、Uβ₂-MG和UNAG分别处于什么水平，三个指标同时出现异常的发生率，才能整体了解人群肾损伤危害的程度^[18]。

2.2 人群骨损伤研究

骨骼是环境镉暴露健康损伤最严重的靶器官，由于二价镉离子与钙离子物理性状相近，镉可干扰钙在成骨及正常骨代谢过程中的作用，对骨骼造成直接损伤，表现为骨钙溶出增加，骨密度降低，引起骨软化^[19]或骨质疏松^[20]；镉也可通过肾脏损伤间接产生对骨骼的毒性，镉导致最严重骨损伤的经典人群案例发生在日本“痛痛病”地区，当年日本富山县严重环境镉污染区居民出现了以骨软化和骨质疏松为特征的典型骨损伤病例，最新研究发现绝经后妇女骨矿密度降低和骨折危险性增加与长期镉暴露有关^[21]，这说明低剂量镉暴露也可导致骨损伤。瑞典的一项基于一般人群的队列研究发现，(45~79)岁的成年男性平均膳食镉摄入量为19 mg/d，结果显示膳食镉暴露水平与男性骨折发生率增加有关^[22]。以上文献表明无论镉污染区或非污染区居民，不同水平的镉暴露导致不同程度的骨损伤毒性，截止目前中国环境镉污染区未发现出现明显骨损伤的报到，对于低剂量镉暴露所致骨损伤研究更是罕见。

2.3 生殖和生长发育影响研究

镉对人体生殖功能和子代的生长发育亦有影响，妊娠期的镉暴露不仅会影响孕妇的健康，产生妊娠合并症，也能影响胎儿的正常发育。法国一项出生队列研究显示吸烟和血镉水平对胎儿出生体重有影响^[23]。孟加拉国出生队列研究结果显示尿镉水平对儿童早期生长发育有影响，早期低剂量镉暴露与儿童智商有关^[24]。中国台湾省的出生队列研究通过检测母体孕期和胎儿血镉，评价婴幼儿出生到3岁的头围、体重及身高等生长发育指标，结果显示产前镉暴露可能影响生长发育^[25]。中国镉暴露人群观察到了镉对男性生殖，特别是血清睾酮水平的影响^[26]。有研究人员调查了接触镉半年以上的150名女工的生殖情况，发现其早产率、死胎率、低体重儿发生率均高于对照组^[27]。赵永成等^[28]对湖北大冶环境镉污染区非职业接触人群调查显示污染区妊娠妇女脐带血镉水平较高，而且其出生的新生儿身长低于对照区。陈文等^[29]研究发现江苏中部某电镀工业区附近居住的非职业接触妊娠妇女母体和脐带血镉平均水平分别为0.48和0.15 μg/L，孕妇血与新生儿脐带血中镉存在相关性，孕妇镉暴露可能影响新生儿出生体重。朱泓^[30]针对某医院分娩的妊娠妇女分析显示新生儿脐血镉水平与新生儿身长、头围、体重呈负相关，血镉升高组的妊娠不良结局发生率和妊娠并发症发生率分别高于血镉正常组。

2.4 心血管功能与糖尿病影响研究

镉可引起各种心血管系统障碍，并可对心肌和收缩系统产生不良影响。有学者通过对52例痛痛病女性患者(病例组)和104例居住在非污染区其他疾病患者(对照组)的心电图观察发现，病例组PR间期明显延长，局部缺血发生次数显著减少^[31-32]。瑞典一基于人群的队列研究随访17年后发现血镉水平与心脏衰竭发生率有关^[33]。美国在1989—2009年开展的针对印第安人的心脏队列研究显示，尿镉水平与心血管疾病发病及外周动脉疾病的发生有关^[34]。瑞典一项随访5年的队列研究也支持镉暴露与未来发生外周动脉疾病有关^[35]。近年来，镉与高血压的研究逐渐深入，动物实验及临床研究均发现：镉与高血压显著相关，不少国外人群研究也显示镉暴露与血压升高有关^[36-39]，但中国有关环境镉接触与一般人群高血压发病率关系的研究较少，且报道结果不一^[40]。一项针对广西贵港镉污染区居民的横断面调查发现人群尿镉在(0.002~2.915)μg/g肌酐，该水平尿镉对人群血压无升高效应^[41]。许多研究针对妊娠期女性镉暴露与血压关系开展研究，结果显示妊娠期高血压的妇女其本人及其子女以后发生高血压或心血管疾病风险增加^[42-44]。但加拿大的孕妇队列研究未发现尿镉与妊娠期血压升高有关^[45]。中国武汉一项队列研究最新发表文章得出尿镉升高3倍，妊娠期高血压风险增加75%^[46]。

血糖是既能反映心血管疾病又能反映糖尿病的一项有用指标，动物实验研究显示镉可损伤胰腺细胞及胰岛素分泌^[47-48]，中国动物实验亦证实通过饮水染毒可引起小鼠胰岛素水平降低^[49]。一些人群研究显示体内镉负荷与二型糖尿病有关^[50-54]，但也有一些研究结果不支持该结论^[55-57]。中国在职业工人中发现职业接触镉可导致胰岛素水平降低，从而影响血糖^[58]。中国针对妊娠妇女的一项队列研究显示，妊娠早期体内尿镉水平为0.59 μg/L，在控制可能的混杂因素后，随着尿镉水平增加，妊娠期糖尿病危险增加^[59]。美国一项病例对照研究显示孕妇的尿镉负荷增加妊娠期糖尿病的发生风险^[60]。一项针对非洲裔青年的横断面研究暗示重金属暴露可能与血糖有关，但结果不太明确，仍需要长期的大队列观察^[61]。

据2016年中国心血管病报告^[62]，中国心血管病患病率处于持续上升阶段，推算心血管病现患人数达2.9亿，而高血压和糖尿病是心血管病的两大危险因素，中国18岁以上居民高血压患病率为25.2%，中国成人糖尿病患病率为9.7%，而72%的糖尿病患者合并高血压，排除明确的影响因素如吸烟、饮酒、肥胖及家族遗传等，有一定比例的高血压及糖尿病没有明确病因，而这些有可能与镉暴露存在一定关系，需要长期队列研究探讨。

2.5 环境镉与癌症及死亡关系的队列研究

国外有许多关于环境镉与癌症及死亡关系的研究，最早关于镉暴露与癌症危险性的研究开始于职业接触人群研究，Stephanie汇总了以往职业暴露与癌症关系的文献，认为镉暴露与肺癌是一致的，而与前列腺癌的关系存在争议，从职业人群调查结果来看，镉与非呼吸系统肿瘤之间没有明确关系^[63]。之后学者逐步开展镉对非职业接触一般人群的癌症或死亡影响。从发现痛痛病以来，日本学者对镉暴露一般人群死亡情况一直在进行追踪观察和研究，这些研究发现人群食用稻米中含镉量越高，镉暴露水平越高，肾损伤越严重，人群死亡率越高。早在20世纪80年代日本就开始针对镉污染地区开展了队列观察，在不同污染区分别进行人群观察随访十几年之后发现尿镉水平与人群死亡率相关，代表肾功能损伤的尿β-微球蛋白指标的上升与心脏衰竭、脑梗塞、肾炎及肾病的死亡率以及总死亡率上升有关，而且尿β-微球蛋白独立于其他影响因素与死亡具有显著相关^[64]。20世纪90年代之后日本进一步在非镉污染地区开展队列观察，经过19年的随访发现非镉污染地区居民尿镉水平不高的情况下(平均尿镉水平男性1.6 μg/g肌酐，女性1.6 μg/g肌酐)，人群死亡率仍然与尿镉和尿β-微球蛋白等有关^[65]。美国在1989—2009年开展的一项针对印第安人的队列研究，经过20 a的队列观察认为尿镉与心血管疾病发病及死亡、总癌症死亡、腺瘤死亡及胰腺癌死亡有关^[66]。瑞典1987年建立的一项以人群为基础的大型队列研究中，在对32 210名绝经后妇女观察随访18 a后得出膳食镉暴露与绝经后女性乳腺癌和子宫内膜癌的风险增加有关，推测可能此类肿瘤的产生与镉影响雌激素效应有关^[67]，而1997年之后建立的人群队列则未能得出膳食镉暴露与慢性肾脏疾病和前列腺癌之间的关联^[68]。丹麦1993—2010年的人群队列研究估算人群平均膳食镉摄入为14 mg/d，结果未显示膳食镉水平与激素相关的乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌以及前列腺癌之间有相关关系^[69]。比利时于1985—2004年在镉污染区人群开展的队列研究得出尿镉与全肿瘤和肺癌发生率呈正相关，高暴露区对肺癌的人群归因危险度高达67%^[70]。英国1979—1997年在镉污染区开展的人群队列研究未发现镉暴露与癌症或死亡之间的相关关系^[71]。中国开展镉与癌症及死亡关系的研究报道不多，吴思英对福建20世纪60年代以来开采铅、锌、锰矿等造成的某环境镉污染区开展了横断面调查，通过对污染区6个自然村中居民1996—2000年的死亡资料进行回访后发现污染区人群恶性肿瘤、呼吸系统疾病、消化系统疾病及新生儿病的标化死亡率均高于非污染区，认为污染区居民的健康已经受到镉污染的影响^[72-73]。人群流行病学调查和监测将有助于及时发现镉暴露高危人群，预防和控制镉暴露诱发的各种疾病，尤其是各种慢性疾病、癌症及死亡。由于人群研究中存在污染程度不同、人群种族差异、方法不同、暴露评估指标以及观察终点的相互不统一，使得各个研究结果之间可比性较差。慢性疾病与癌症是影响我国居民健康的主要因素，而它们也可能是镉暴露的远期效应，揭示两者之间的关系仍需要大量的人群流行病学研究加以探索。

3 我国环境镉污染流行病学研究方向

在全球范围内人群镉的环境污染性暴露，主要发生在日本和中国，其他国家人群的环境镉暴露无论是强度、还是持续时间, 人群健康损伤均处在较低的水平^[74]。中国是当前同时具有环境镉污染、人群长期持续暴露和健康危害的国家，目前有近20个环境镉污染区，而近年来中国环境镉污染事件发生频频，因此我国迫切需要针对环境镉污染区进行人群相关健康调查。

我国已开展不少镉污染人群流行病学调查研究，但已有的调查多使用横断面调查方法，调查内容也局限于环境暴露监测、人群暴露评价、人群早期肾脏损伤评价，关注镉污染对慢性病、癌症及死亡的影响队列研究不多。国外早有多个队列研究开展环境镉污染与人群各种慢性病、癌症及死亡的影响，日本队列研究得出肯定结论，瑞典、美国、丹麦、比利时及英国都没有一致肯定的结论。中国的环境镉污染高于西方国家，低于日本，同时缺乏相应的队列研究；在探讨环境镉污染对健康影响的研究中，国外队列研究采用的暴露和效应评价指标各不相同，如日本多采用体内尿镉负荷和早期肾脏指标与疾病或死亡进行分析，而其他有采用膳食镉暴露估计与疾病或死亡分析，这可能也是结论不太一致的原因。中国应加强对环境镉污染区一般人群的健康监测，利用敏感指标筛查人群早期健康损伤，同时建立队列长期追踪随访健康影响进展，探讨暴露、早期健康损伤及慢性健康影响如慢性疾病、癌症或死亡的相互关系，全面了解环境镉污染健康影响，为预防和控制环境镉污染提供人群健康依据。