, 五氯酚(pentachlorophenol，PCP)是一种亲油的惰性氯代芳香族有机化合物，具有高挥发性，难溶于水而易溶于苯、乙醚等特点，因其杀菌谱广、效能高以及价格低廉的特点而应用广泛[1]。PCP从1936年起逐渐被用作杀虫剂、抗菌剂和防腐剂等，在中国PCP主要作为血吸虫病防治手段被用于杀灭血吸虫的中间宿主钉螺。Zheng等[2]发现我国PCP使用量在2002—2009年间呈现上升趋势。目前，我国水环境中PCP污染较为严重[3]，地表层水和沉积物中的PCP浓度依然逐年上升，有大量五氯酚钠(Na-PCP)、PCP分布在湖泊环境中。据估计[3-4]，洞庭湖中PCP含量曾高达103.7 μg/L，海河流域和渤海湾水体PCP浓度范围分别为(0~1.8)和(0~0.3)μg/L, 而在沉积物中PCP的质量浓度分别为(0~13.7)和(0~0.04)μg/kg。
PCP是一种难降解的持久性有机污染物，可以通过多种途径进入动物体内，逐步累积并通过生物富集作用[5]进入食物链，最终进入人体，给人类健康带来潜在危害[6]。Zheng等[7]对大量人体尿液和血液样本进行对比分析，发现全球人群体内PCP含量从1995—2003年的(2.5~7)μg/L降为2002—2008年的(1.1~6.3)μg/L。Morgan等[8]对儿童尿液样本进行分析，发现2015年美国儿童体内PCP含量为(0.2~23.8)ng/mL。中国人群中PCP的浓度呈增加趋势，这是因为使用了PCP钠控制长江流域血吸虫病的流行[3]。许晓国等[9]在江苏金坛血吸虫疫区进行环境污染物暴露水平检测，发现当地渔民血浆中PCP暴露量是(0.49~3.39)μg/L。
自70年代起，有关PCP对人体及动物机体损伤的研究逐渐增多，本文主要回顾了既往PCP相关的毒性作用的研究，综述这一物质对于人体功能的不利影响，并对其机制进行分析。
1 PCP的毒物代谢动力学 1.1 吸收PCP主要可通过呼吸道吸入(气体、气溶胶、颗粒物等)、消化道摄入(水、食物)和皮肤接触吸收(泥土、洗澡和游泳等)等方式进入体内[10]，其中消化道膳食摄入是人体吸收PCP的主要途径。PCP的存在形式影响其在体内的吸收程度，如干粉性PCP在呼吸道和消化道的吸收率为60%~100%，而在皮肤的吸收率仅为1%，但是PCP水溶液在皮肤的吸收率可达50%[11]。PCP是一些木材防腐剂的主要成分，木材厂工人可能通过呼吸道吸入PCP。Casarett等[12]对两名志愿者进行PCP吸入检测，吸收率分别为76%和88%。在另一例研究中[13]，4名志愿者口服PCP，4 h内人体血浆中的PCP浓度就升高到2 mg/L。Yuan等[14]用PCP喂养小鼠，发现小鼠血浆中的PCP浓度会迅速升高，约(2~4)h浓度达到最高值，此实验提示动物机体能够通过消化道快速吸收PCP。
1.2 分布PCP进入体内主要与血浆蛋白结合, 结合率可达96%，并随血液进入全身各组织器官, 但分布不均匀, 以肾脏和肝脏的含量最高, 乳汁、脂肪和精液中的含量较少[15]。德国一项尸检报告显示[16]，肝脏中PCP浓度最高，而脂肪中PCP浓度最少，其次是脾、脑和肾。此外，Grimm等[17]研究了一例PCP急性中毒死亡病例，发现胆囊和肾脏组织中PCP浓度最高，而肺和血液中PCP浓度较低。一项动物实验显示[18]，大鼠中PCP主要分布在肝脏、胆囊以及胃，并提出胆汁分泌可能会促进PCP吸收。
1.3 代谢PCP主要经肝脏代谢, 其主要代谢产物为PCP葡萄糖苷酸和四氯对氢醌(TCHQ)[11]，途径是结合葡萄糖醛酸, 被肝脏微酶体的细胞色素P450氧化脱氯形成不稳定的TCHQ；TCHQ经四氯半醌自由基(TCSQ)被进一步氧化成四氯-1, 4-苯醌(TCBQ)；TCHQ经还原脱氯形成三氯对氢醌(TriCHQ)，最后以尿液形式排出[19]。同时，代谢产物TCHQ毒性增强。目前, 关于TCHQ的代谢研究结果依然存在争议[11]，一项口服PCP的研究中[14], 志愿者尿液中均未检测到TCHQ，这可能是TCHQ的不稳定性所造成的。
1.4 排泄PCP主要经肾脏排泄，排泄产物为尿液中PCP原物或其与葡萄糖苷酸结合物[11, 20]，另有一小部分PCP以结合或未结合形式从粪便中排出，其余则蓄积在体内。一项动物实验指出[21]，恒河猴体内30%的PCP通过胆汁排出，这表明PCP在灵长类动物体内可以进行肠肝循环，而人类相关资料并没有类似提示。
综上所述，PCP能够通过呼吸道、消化道及皮肤等途径吸收，分布扩散到机体各器官，以肾脏和肝脏的含量最高, 乳汁、脂肪和精液中的含量较少，经肝脏代谢以及肾脏排泄后，大部分PCP随尿液和粪便排出体外，较少部分蓄积在体内。
2 PCP的毒性作用 2.1 PCP的一般毒性急性PCP中毒较少，是由于一次大量(如误服)或在短时间内频繁接触致PCP而中毒，临床症状发作迅速，表现为高热、多汗、呼吸困难和抽搐等，若抢治不及时可导致死亡[11]。大量的PCP通过消化道或者皮肤等途径进入体内后[18]，机体的基础代谢亢进，水电解质失衡，内环境紊乱，同时可能引起全身其他中毒反应。通常中毒潜伏期(2~40)h。PCP接触者若出现头疼、头晕及出汗，可以判定为轻度中毒。若多汗、高热及昏迷甚至发生抽搐，肾、肝和心脏发现严重损伤，则可判定中毒严重。
慢性PCP中毒较常见，是由于长期低剂量接触所造成，临床症状不典型，表现为疲倦无力、恶心、呕吐、贫血以及胆碱酯酶活性下降等[11]。1952年报道了PCP职业中毒事件[22]。1965年报道了一例英国儿童因为多次接触被PCP污染的水发生了PCP中毒[23]。1967年报道了九例新生儿因其多次接触含有PCP的尿布也发生了PCP中毒[24-25]。
动物研究表明，PCP具有较高的生物蓄积性[26]，水环境中残留的PCP会大量富集在水生生物体内，其中甲壳类、双壳类和鱼类的生物富集因子在0.9~4 900之间。PCP对水生生物具有很强的毒性[5, 27]，鱼类的急性半数致死浓度(LC50)为(20~600)μg/L；水蚤等敏感水生无脊椎动物的半数致死浓度(LC50)为(240~2 000)μg/L；水生植物的半数致死浓度(LC50)为(80~700)μg/L。国际癌症研究机构(IARC)指出[28]，动物实验染毒PCP后，小鼠的半数致死量(LD50)为(27~175)mg/kg，观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)为30 mg/kg，未观察到有害作用剂量(NOAEL)为10 mg/kg。
2.2 PCP对甲状腺功能损伤PCP具有潜在甲状腺破坏作用[5]，是三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素转运蛋白(TTR)结合的强抑制剂。PCP可以与血液中TTR竞争，干扰了甲状腺激素(THs)作用，而THs对胎儿生长发育至关重要，尤其是大脑发育[29]。Jekat等[30]研究了PCP对小鼠甲状腺功能的影响，实验对小鼠进行3 mg/kg体重剂量的4周PCP填喂暴露，实验结果显示碘缺乏导致甲状腺增重182%，并且血清及甲状腺T3和T4水平降低。Rawling等[31]研究了PCP对母羊甲状腺功能的影响，实验对母羊进行2 mg/kg体重剂量的6周PCP填喂暴露，试验组血清T4明显下降，血清胰岛素水平上升，对照组无相应症状。刘莉等[32]对大鼠经口灌胃PCP染毒，高剂量组(1μg/mL)血清总甲状腺素(TT4)和游离甲状腺激素(FT4)相对于对照组分别下降了26.6%和42.3%。有研究发现[33], 慢性暴露于低浓度PCP的水环境中会改变斑马鱼血浆甲状腺激素水平，影响代谢相关基因的表达，导致斑马鱼发育异常。
2.3 PCP对免疫功能损伤PCP对免疫系统有一定的毒性作用，影响免疫细胞的增殖和免疫调节，破坏机体正常的免疫功能。McConnachie等[34]报告了38名不同阶段暴露于PCP的职业工人的T和B细胞调节和免疫抑制异常(2000—2013年)，其中，PCP血清浓度达到(0.01~3.4)μg/mL，女职工的自然杀伤细胞显著增加。Daniel等[35]观察了188例PCP暴露患者外周血淋巴细胞的免疫应答功能，其中65%的患者有丝分裂反应损伤。魏雪涛等[36]对小鼠PCP进行了急性和慢性毒性实验。在急性实验中，当PCP的剂量为100 mg/kg体重时，巨噬细胞的功能受到抑制。重复暴露30 d，当PCP剂量为25 mg/kg体重时，小鼠B淋巴细胞增殖受到抑制。
研究表明PCP能损伤免疫系统中的自然杀伤细胞。Reed等[37]及Nnodu等[38]已经证实，当细胞连续暴露于PCP(24~48)h后，可以降低人自然杀伤细胞的细胞溶解功能。Taylor等[39]研究指出，连续6 d将自然杀伤细胞暴露于10 μM PCP中，细胞促溶率将下降80%。Hurd等[40]进行细胞实验发现，随着PCP的浓度和暴露时间的增加，自然杀伤细胞表面蛋白(CD2、CD16、CD11、CD18和CD56)逐渐丧失表达能力，使自然杀伤细胞丧失了与细胞结合的能力。
2.4 PCP的内分泌干扰作用PCP是一种环境内分泌干扰物，通过作用于生物组织中的生长因子及其受体，影响组织细胞分化和分裂，干扰细胞、组织和机体之间的生物调节，并使生物体的激素合成受抑制或释放异常。Orton等[41]研究了包括PCP在内的多种农药与雄激素、雌激素受体活性之间的关系，发现浓度为(0.015~7.8)μM和(0.015~3.9)μM的PCP用于酵母试验后，雄性激素产生减少并且未观察到雌激素活性，可见PCP对雄性和雌性有明显的拮抗作用。在排卵试验中，将蟾蜍的卵巢从体内移出后暴露于不同浓度PCP的试管中(0.006 25、0.062 5、0.625、6.25和62.5 μg/L)。结果表明，在6.25和62.5 μg/L剂量下，卵巢雌二醇和睾酮的分泌明显受到抑制，孕酮的分泌在62.5 μg/L时受到抑制。
PCP破坏内分泌的内在机制尚不清楚，但受体结合实验表明，PCP模拟天然激素与激素受体的结合可能是主要途径。PCP模拟天然激素与细胞质激素受体的结合[20]，激活受体并形成复合物，附着在DNA结合区的DNA反应元件上，从而诱导或抑制靶基因的转录和翻译，从而产生模仿天然激素的功能。其他机制包括[11, 42-43]PCP与天然激素竞争血浆激素结合蛋白，作用于细胞信号转导途径，以及与环境化合物协同作用。
2.5 PCP对神经功能损伤PCP对机体神经系统有潜在毒性，可以影响神经突触的信号传导过程。Igisu等[44]发现浓度为0.75 mM的PCP可以降低人红细胞乙酰胆碱酯酶活性。Montoya等[45]发现PCP可导致神经连接端板不可逆减少，将蟾蜍坐骨神经暴露于浓度为(0.3~10)mM的PCP中，神经轴突传导阻滞，存在明显剂量-反应关系，而且PCP导致的轴突阻滞是普鲁卡因的两倍。
PCP也可以引起机体神经细胞凋亡，影响过氧化物反应过程。Folch等[46]将小鼠小脑颗粒神经元暴露于浓度为(0.1~1 000)μM的PCP环境中，观察PCP诱导的细胞活性、凋亡、过氧化物反应和基因转录。当PCP浓度为(100~1 000)μM时，神经元中出现明显的凋亡和过氧化物反应产物。
2.6 PCP的遗传毒性作用PCP是一种遗传毒性物质, 可导致染色体畸变和基因点突变, 对胚胎和生殖细胞有致畸和致突变作用。研究发现[47] 0.20 mg/L与1.00 mg/L的PCP有明显的致微核作用和导致染色体断裂风险。PCP发挥遗传毒效应主要靠其代谢物TCHQ，在体外DNA、多细胞系和大鼠肝脏中的TCHQ均能引起DNA链断裂[48]。Purschke等[49]用彗星试验和人正常成纤维细胞法评估TCHQ和TCBQ的DNA损伤，结果发现TCHQ浓度超过5 μM时，DNA损伤与TCHQ浓度存在明显剂量-效应关系，浓度为(0.5~10)μM的TCHQ毒性高于H2O2。
相关动物实验均提示PCP对DNA具有毒性损伤作用。Pavlica等[50]研究发现PCP能诱导斑马贻贝血细胞DNA链断裂。马永鹏等[51]研究发现PCP能导致罕见鲫鱼肝细胞、血液的DNA迁移或者断裂，该研究提出(40~160)μg/L的PCP处理动物时，由于线粒体氧化磷酸化的去耦作用，线粒体缺乏呼吸控制，可能增加动物的耗氧量，继而产生过量的自由基和氧化的DNA损伤。此外，其他研究[52]表明PCP能引起腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的消耗、钙离子的增加、核酸内切酶的激活，并产生大量的DNA片段，这也可能是DNA损伤的另一个机制。
2.7 PCP的致癌作用从1980—2000年，PCP致癌作用的人群流行病学研究越来越多。研究发现，职业工人接触PCP与血液肿瘤(主要是非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤)和软组织肉瘤有关。Pearce等[53]发现，栅栏工人暴露于木材防腐剂中，其风险高于未暴露工人(OR=2.0，90%CI=1.3~3.0)。Woods等[54]调查指出从事加工木材工作者患非霍奇金淋巴瘤的风险更高(OR>1.5)。Demers等[55]进行队列研究证实，暴露于PCP超过5年以上发生多发性骨髓瘤风险很高(RR=4.18，95%CI=1.36~12.9)。Harden等[56]对4篇PCP暴露与软组织肉瘤的病例对照研究进行Meta分析，结果发现两者相关(OR=2.8，95%CI=1.5~5.4)。
自2000年以来，一些流行病学研究了父母PCP职业暴露与子女患癌风险之间的关系。Demers等[55]发现父母在怀孕前期从事与PCP有关的职业会增加下一代患淋巴瘤(OR=2.57)的风险，观察到PCP与非霍奇金淋巴瘤发生率有关(OR=2.65), 但与软组织肉瘤、鼻窦癌、肺癌和鼻咽癌发生没有关联[57]。Ali等[58]对台湾103名白血病儿童进行病例对照研究，结果发现父亲从事木材加工工作与子代患白血病可增加共患病风险(PCP孕前暴露OR=12.17，95%CI=1.36~109.21；PCP孕期暴露OR=13.08，95%CI=1.38~125.50)。McKinney等[59-61]在1991年、2003年和2008年连续3次对白血病患儿进行研究，结果发现父亲从事木材加工工作，孕前PCP职业暴露可导致后代患有白血病的风险(OR=2.73，95%CI=1.44~5.16)。
同时，动物实验也发现PCP的致癌作用，因此国际癌症研究机构(IARC)将PCP定为2B类致癌物。NTP[62]的动物实验发现，B6C3F1小鼠每日摄入PCP(17~18)或(35~36)mg/kg，可导致肝细胞腺瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤和血管内皮瘤。PCP中微量氯代二噁英和二苯并呋喃的存在加剧了PCP的致癌作用。NTP[63]又研究发现，F344/N小鼠每日摄入PCP(10~60)mg/kg，可导致间皮瘤和鼻腔鳞状细胞癌。Yin等[64]的斑马鱼实验证实，斑马鱼染毒5 μg/L浓度的PCP后，可导致其肝细胞抑癌基因p53点突变率升高。多种肿瘤的发生发展与抑癌基因p53的突变、缺失或易位导致失活高度相关[65]，而PCP可能通过影响抑癌基因p53的表达量而产生致癌性[64, 66]。
3 结语PCP虽然在许多国家被禁止或限制使用，但曾经在很长一段时间得到了广泛应用，特别是我国，PCP被大规模地喷洒在各种环境介质、食品和各种生物中，一般人群也受到了广泛的暴露。研究表明，PCP具有多种毒性作用，引起急性和慢性中毒，干扰甲状腺功能和生长发育，导致免疫细胞异常调节和免疫抑制，影响激素合成和释放，诱发遗传物质损伤和致癌作用。因此，应充分重视PCP对健康的危害。对PCP污染地区，应考虑采取适当措施，积极消除污染，避免环境残留PCP对居民健康的影响。
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