阿尔茨海默症(AD))是发达国家中常见的疾病之一，在中低等收入国家也影响到超过半数的人群。阿尔茨海默症等痴呆症是一类复杂的神经退行性疾病，有关病因很多，涉及生物学和社会学危险性因素。虽然这些因素相互影响，但相互之间的关系目前还不明确。实际上，与这些风险有关的生活方式影响到个人习惯，而后者又会反过来影响我们身体和大脑的健康水平。大量证据表明，某些生活方式预示着更快的认知能力下降以及更高的痴呆风险，而一些社会和职业活动则具有一定的保护作用。

对与年龄相关疾病的发展进程进行研究，有助于确定不同因素对神经损伤的严重程度及性质，以及在不同生命过程中发生痴呆的风险。本篇综述的主要目的是收集早期行为因素存在相应风险的科学依据，为人们在以后的生活中提供降低阿尔茨海默病风险的针对性应对措施。

1 遗传和环境因素对阿尔茨海默病的影响 1.1 重要基因对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的常见类型，在AD中检测出许多分子病变：有毒的β淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的细胞外淀粉样斑块和过磷酸化tau蛋白形成的细胞内的神经元纤维缠结^[1]。

载脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)是近十年来关注的热点之一。其是一种富含精氨酸的多态性蛋白，主要参与脂蛋白的转化与代谢过程，可调节许多生物学功能。其中，ApoEε4等位基因是晚发型AD(>65岁)的最重要的遗传风险因素，占遗传易感性的50%；该等位基因通常也与其它一些疾病相关，包括血管性痴呆、轻度认知障碍、低密度脂蛋白升高以及心血管疾病等。还有其它超过550个基因被认为可能与痴呆症的发病相关，但有关机理不能明确^[2]。

对ApoEε4等位基因的深入研究，提供了一个复杂的基因与环境相互作用的例子。在一项为期21 a的大样本研究发现，仅ApoEε4就会使阿尔茨海默症导致的痴呆症患病风险增加2.83倍；考虑到与生活方式(包括身体活动、饮酒、吸烟、饮食等)的相互作用，患病风险进一步提升到11.42倍。另一研究发现，Apo Eε4 (+)的颞叶痴呆(FTD)患者的HDL-c较低, 空腹血糖、外周血胰岛素水平较高，提示Apo Eε4 (+)的FTD患者多数存在胰岛素抵抗现象, 且Apo Eε4基因与FTD患者饮食行为异常的特征可能存在相关性。也就是说，ApoEε4携带者可能更容易受到生活方式的影响；反过来，生活方式的干预可能会极大地改变痴呆的风险。一项跨文化的流行病学研究也支持这种观点，即营养生活方式可能是ApoEε4携带者相关风险的主要驱动因素^[3]。

另外，基因突变学说表明，早发型AD，在65岁之前发病，与21号染色体上的基因有关，特别是β-淀粉样蛋白前体基因(APP基因)和位于1号、14号上的PS1(早老素)和PS2基因^[4]。目前老年痴呆症发病机制的主流学说是β淀粉样蛋白沉积学说^[5]。

随着研究的逐渐深入^[6]，结果显示大多数的AD危险基因影响β淀粉样蛋白(Aβ)的形成与清除，以及基因变异体参与胆固醇代谢和内吞作用等途径^[7]。

近年来，发现小分子核糖核酸(miRNAs)在AD外周血单核细胞中表达增加，一个血细胞研究通过新一代测序，发现了12-miRNA信号可显著区分AD和对照组^[8]；对AD-特异循环miRNAs作为诊断生物标记物的研究，表明循环miRNAs是下一代有前途的AD生物标记物，最终可能用于神经变性疾病的鉴别，在这一领域的研究有望早期诊断AD^[9]。

1.2 环境因素对阿尔茨海默病的影响

来自全球痴呆症发病率的地理变化数据表明^[10]，环境危险因素在痴呆症发病机制中发挥着重要作用。环境中一氧化氮和一氧化碳浓度水平的升高，与痴呆风险存在剂量反应关系。有不少研究尝试建立起环境中毒性重金属与痴呆风险的关系^[11]。譬如在高于平均铅(Pb)浓度的区域中出生的人群，患老年痴呆症的风险极高。在每天的饮用水中超过0.1 μg时，铝的摄入量与痴呆风险增加呈正相关；但有关水中钙、钴、铜、铁、钼、镍和铀是否是风险因子^[12]，尚无定论，有研究表明，锌和硒为AD的重要保护因素^[13]。某些酒庄工人的神经性心理表现与长期接触农药的可能性有关，因为大多数酒庄使用了杀菌剂。但对于职业暴露于柴油发动机废气、铅、墨水、染料、油漆、汽油、燃料、液体塑料或橡胶等时，是否存在影响痴呆症的风险尚无详细的研究结果报道。

有关暴露在低频率和极低频率的电场或磁场中时，有关影响的证据相互矛盾，也许与痴呆风险有一定程度的关联^[14]。有研究发现，长期生活在靠近高压电线的地方，人们患神经退行性疾病导致的死亡率翻倍。至于增加观看电视时间的影响，需要考虑到有关的电场和磁场暴露，但尚无系统性的研究论文发表^[15]。

环境和其他非基因因素能激活散发的老年痴呆症患者中的α分泌酶，增加老年痴呆症的发病风险^[16]。

AD的发病，除了生物和社会因素外，还有各种环境因素的作用，是多种因素相互作用的结果；随着社会的不断进步和发展，新的环境暴露不断出现，可能对人类健康带来的不良影响还不为人类所认识；一般认为，环境因素可能在遗传易感素质基础上影响到AD的发病^[17]。

2 病理生理因素对认知功能的影响 2.1 多种慢性疾病是阿尔茨海默病的重要危险因素

综合研究表明，引起阿尔茨海默病的危险因素很多，其中，多种慢性疾病是AD的重要危险因素。

在西方世界发生的多种疾病(包括糖尿病、高血压、肥胖和总胆固醇升高等)也是导致认知能力下降和痴呆的危险因素^[18]。虽然有关疾病的炎症遗传因子标志物都通过复杂的机制与老年痴呆症相关联，但炎症干扰的胰岛素信号传导却是共同的影响通路，涉及各种环境因素和基因—环境的相互作用；反过来，中断的胰岛素信号又会导致糖尿病有关的高血糖、高血脂和导致血管疾病的神经退化进程^[19]。

越来越多的流行病学文献证实，慢性肥胖、高胆固醇和高收缩压都是认知能力下降的重要风险因素，每一种因素都可增加大约两倍的危险。此外，有关风险是可能叠加的；一旦所有因素结合起来时，又会进一步提升患痴呆症的总体风险，有时甚至可达到六倍以上^[20]。

有研究分析糖尿病与痴呆症之间的相关性，发现前者可使后者(患痴呆症)的风险增加50%~100%、血管性痴呆的风险增加100%~150%。一项针对老年妇女的前瞻性研究发现，不仅在糖尿病患者中患痴呆症的风险增加了(1.79倍)，而且在那些只是葡萄糖耐受能力受损的患者中患痴呆症的风险也有所增加(1.64倍)^[21]。同样，一项针对非糖尿病女性的十年前瞻性研究也发现，空腹胰岛素水平越高，可能导致语言记忆能力下降的数值越大。高胰岛素血症与认知障碍之间的联系，支持胰岛素拮抗是导致痴呆的一个重要因素^[22]。

有研究报道，在携带ApoEε4的2型糖尿病患者中，患痴呆症的风险增加^[23]。总体而言，糖尿病可能增加认知能力下降和患痴呆风险的机制主要包括：氧化应激和氨基糖化合物的增加，可造成神经损伤；葡萄糖获得量的减少，导致乙酰胆碱合成的降低；胰岛素对β-淀粉样蛋白代谢和血管疾病的影响^[24]。

另外，脑萎缩、脑梗死、高血压、冠心病等疾病都会影响老年人的智能，降低生活质量和生活能力，并使老年人的认知能力进一步下降^[25]。有卒中史的老年人患痴呆症的风险也大大提高^[26]。

2.2 超重等身体因素对阿尔茨海默病的影响

众多的流行病学研究已将中年肥胖与晚年痴呆的高风险联系在一起。一项来自美国为期27年的前瞻性研究，详细评估了中年肥胖与身体质量指数(BMI)以及晚年患痴呆症风险的关系，中年肥胖会增加阿尔茨海默病发生的风险。与正常体重者(BMI=18.6~24.9)相比，肥胖人群(BMI≥30)患痴呆症的风险增加了74%，而超重人群(BMI=25~29.9)增高了35%的风险。

体重指数增加与认知能力下降也有关联。对大群体健康工作者(32~62)岁的研究发现，BMI值较高者的词汇表学习和选择性注意力得分较低，有关的5年认知能力下降数据也较高。另有对(54~81)岁成年人群的脑部横断面研究发现，更大的腰围导致更高的血压，进而降低了执行能力；此外，手灵巧度和运动速度低分数者也直接与较高的BMI数据相关联^[27]。由此看来，在健康的老年人中，肥胖与认知功能呈负相关，而认知功能的下降程度极可能与血压水平有关。

神经影像学研究也显示了肥胖和大脑异常之间的关联性。常见的脑部结构异常包括海马和总薄壁组织的体积减少、白质超强度的增加、颞叶萎缩。有研究发现，在中年受试者中随着体重指数的增加，神经元存活和膜代谢的标记物(分别为N-乙酰天冬氨酸与胆碱代谢产物)水平下降；明显的异常通常出现在额叶中。

2.3 睡眠失调与阿尔茨海默病

一组所做的关于睡眠与老年痴呆症的研究成果表明，睡眠不足会增加阿尔茨海默病的风险，尤其是深睡眠不足^[28]；这种关联已经被许多流行病学的研究证实。由于大脑缺乏清理垃圾的淋巴系统，需要另外一个系统负责清理垃圾，而脑脊液是大脑垃圾的清洁工^[29]；深睡眠是大脑垃圾的最佳清理时间，在深睡眠时，脑脊液清理垃圾启动了高速运转模式，而且大脑的神经胶质细胞体积缩小了60%，大脑垃圾中主要是一种叫β淀粉样蛋白斑块沉积，从而引发神经系统症状，包括记忆障碍、认知障碍、语言功能障碍、空间视觉功能障碍、情感障碍等。美国著名的神经科学家丹尼尔·亚曼从大量临床病例中发现，几乎所有老年痴呆症患者的大脑组织早在20年前就发现有β淀粉样蛋白的沉积，而这种变化可以通过改善睡眠、合理饮食及适量运动进行调整^[30]。

3 不良的生活方式对阿尔茨海默病的影响 3.1 营养饮食因素对阿尔茨海默病的影响

饮食因素与大脑老化和认知功能障碍有着直接的相关性。最近，有流行病学研究开始分析各种饮食模式的影响，而不是单一的营养。降低糖尿病和心血管疾病风险的饮食因素同样可以降低认知能力下降和痴呆的风险^[31]。

大量的研究表明，饱和脂肪的摄入与认知能力下降和痴呆的增加有关，其中w-3脂肪酸在降低风险中发挥重要作用^[32]。如果仅存在一种孤立的有益习惯(比如增加w-3脂肪酸或水果/蔬菜的摄入量)，并不足以预防痴呆；然而，如果有两种或更多的良好饮食习惯，那么患痴呆症的风险就会显著降低。经常食用水果和蔬菜、鱼类和w-3丰富的食用油可以降低患老年痴呆症的风险，尤其是在ApoEε4的非携带者中^[33]。饱和脂肪和反不饱和脂肪的摄入可能与患老年痴呆症的风险也呈一定程度的正相关，但w-6多不饱和脂肪和单不饱和脂肪的摄入量与风险呈负相关^[34]。

此外，饱和脂肪和反式脂肪含量高的饮食会降低血清中胆固醇水平，进而增加低密度脂蛋白和降低高密度脂蛋白。中年时期如果血液胆固醇水平较高，晚年患老年痴呆的风险可能增高至3倍。

水果和蔬菜的好处被认为是来自其中各种抗氧化剂和生物活性成分(包括维生素E和C、类胡萝卜素、类黄酮和其它多酚等)。在一些动物研究中发现，维生素E和其它抗氧化营养素可以减少氧化和炎症损伤；然而，以食物为基础的维生素E和C摄入对人类的影响结论并不一致^[35]。多酚可以根据化学结构被细分为10个以上的类群，大约有6万种黄酮类的成员被鉴定出来(包括在红酒中发现的白藜芦醇以及在绿茶中发现的儿茶素)。除了抗氧化的特性外，膳食多酚具有显著的神经保护作用。同样在大鼠实验中，蓝莓提取物被证实可以预防甚至逆转与年龄相关的神经信号和认知能力的缺陷^[36]。

有研究表明，血浆中同型半胱氨酸水平高于14 mM时，患老年痴呆症的风险几乎翻了一番。一项对818名参与者进行为期3 a的试验发现，与服用安慰剂者相比，服用叶酸者的血清中叶酸浓度增加了576%，同型半胱氨酸的浓度下降了26%；3 a的叶酸补充，显著改善了原本随着年龄增加而下降的认知功能。

除此之外，饮食模式而非单一营养物质对各种健康问题的影响明显。有一类特殊的饮食模式，称为地中海饮食(简称MeDi), 通常以高水平摄取蔬菜、豆类、水果、鱼类、坚果、谷物和不饱和脂肪酸、低饱和脂肪和肉类、低到中度奶制品、规律的中度饮酒(主要是葡萄酒)为特征。有研究表明，四年的地中海饮食可导致老年痴呆症的风险降低了1/3以上。

研究发现，老年痴呆症住院患者营养风险及营养不良发生率较高, 营养支持率较低, 存在较大的风险隐患。

随着人口老龄化，老年痴呆症发病率逐年上升，营养因素对认知功能障碍性疾病的防治作用引起人们高度重视。营养和阿尔茨海默病关系的深入研究对减少AD具有重要的社会意义。

3.2 饮酒和吸烟对阿尔茨海默病的影响

轻度到中度的饮酒可以预防痴呆，尽管酗酒和酒精中毒会导致认知障碍和痴呆。轻度到中度饮酒的痴呆风险显著降低；通常每周规律性喝(1~6)杯啤酒、葡萄酒或白酒的老年人，患老年痴呆症的风险较低^[37]。有证据表明，在较早的成年生活中有限度地饮酒，可能对老年时的痴呆症风险起到一定的防护作用。少量酒精可能产生保护作用的确切机制还没有明确建立，尽管红酒对身体的益处多被认为是由多酚白藜芦醇引起的。乙醇则被认为也是脂肪酸代谢的调节剂，特别是能促进高水平的长链w-3脂肪酸。一项对超过550名70岁或以上女性的研究表明，吸烟习惯并不是导致认知能力下降或身体衰退的一个重要风险因素^[38]。吸烟会极大地增加精神衰老的风险，特别是晚年的心理、精神和神经方面的障碍。有研究发现^[39]，与不吸烟而适度饮酒的人相比，酗酒者的认知能力下降了36%。在过去，吸烟被认为对改善认知能力下降有一定的好处，这可能是由于尼古丁受体激动剂的神经保护作用。

4 各种社会因素对阿尔茨海默病的影响 4.1 心理压力等社会性因素对阿尔茨海默病的影响

在认知能力下降中，社会性心理负担的作用鲜为人知，而且影响机制复杂。一般认为，早期的抑郁症历史与后来的老年痴呆症发展有着或多或少的关系^[40]。有研究发现，心理痛苦经历可增加记忆衰退的风险。一个关键的解释机制可能涉及下丘脑—垂体—肾上腺轴(也就是通常说的“压力回路”)，将抑郁和焦虑与一个包括下丘脑和垂体腺在内的级联过程关联起来，因为增加了促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺。进一步研究表明，这些激素会增加血压、心率和血糖水平^[41]。

此外，抑郁和痛苦可能造成海马体的结构变化，进而导致记忆和学习问题。支持这一假设的阿尔茨海茨模型小鼠数据显示，通过促肾上腺皮质激素释放激素为中介，隔离压力增加了84%的大脑组织间质液中的β-淀粉样蛋白水平。同时，隔离压力也可能导致记忆障碍、神经发生的减少以及与年龄相关的促炎细胞因子合成的降低。

4.2 锻炼和教育等因素对阿尔茨海默病的影响

越来越多的研究表明，晚年的体育活动有益于提高老年人的认知功能。有关好处包括增强大脑储备和维持认知功能，以及预防或延缓神经退行性疾病(如老年痴呆症)的进程。然而只有少数的相关研究证明，这得益于受试者的有氧运动。有氧和阻力训练可增加前额皮质的灰质和白质体积，并增强执行网络中关键路径的功能。一项随机对照试验显示，有氧训练对轻度认知障碍患者的海马体积有积极的影响，主要是因为有氧训练可能通过增加脑源性神经营养因子的水平来增加海马体积，进而刺激神经新生和增加树突网络的复杂性^[42]。

关于教育在生命周期中发挥保护作用的流行病学数据表明，具有较高教育水平的老年人群中患病率或发病率较低。研究人员发现，教育与脑部灰质体积、教育与功能连通性都有着显著的正相关，从而表明生物基质与精神功能有着内在的关联^[43]。

4.3 社会经济地位对阿尔茨海默病的影响

不少研究结果支持早期生活的社会经济地位与后来患痴呆症风险之间存在紧密的联系。总的来说，在许多地区，社会经济地位低下会导致发病率和死亡率的增加^[44]；低收入人群获得卫生保健的机会更少，更经常进行不健康的行为(例如吸烟、吃不健康的饮食、酗酒和缺少运动等)^[45]。

有研究表明，女性在年轻时离开全日制教育与痴呆性死亡之间存在着关联，但男性则不然。然而男性和女性一样，较低的家庭可支配收入水平与在任何年龄时段的绝对(1~5)年内高死亡率之间存在相关性^[46]。

5 结论

阿尔茨海默病发病机制为渐进性胆碱能神经元的退化，特别是在海马区和皮质区，造成记忆丧失、判断受损及抑郁等症状；其病理特征为：β淀粉样蛋白在细胞外积累(老年斑)和神经纤维缠结^[47]。

近十年来，研究表明生物学因素和社会学因素对老年痴呆性疾病发生发展过程的影响作用明显。各种遗传因子、众多环境危险、超重与肥胖、睡眠失调、营养与饮食、饮酒和吸烟、心理压力与抑郁、经济地位等综合调节大众的认知功能。AD的三大遗传标记，包括APP、PSEN1和PSEN2，已知与Aβ生成增加有关，最终发生神经细胞死亡和痴呆。APOE已经被公认是晚发性AD的主要遗传标记；随着生物科学的发展，分析大数据的先进计算和系统生物学工具的形成，有助于神经科学家对阿尔茨海默症的病因进行更加深入的研究，对预防阿尔茨海默症的发生有重大的价值^[48]。

生活方式作为引发阿尔茨海默病的危险因素，可在前期予以干预。“用进废退”的认知老化假说表明，晚年时多参与身体性、社会性和智力性活动，可结合不同环境来增强对功能与认知下降的减缓作用。一些参与各种活动的成年受试者表现较好，可以预测他们随着时间的推移会逐步减少认知障碍，以后患阿尔茨海默病的可能性也将降低^[49]。正如前文提及的，人们就健康习惯(轻度到中度饮酒、膳食抗氧化剂、地中海饮食、控制的体育活动、职业暴露、社交、情感支持和继续学习等)对阿尔茨海默病的保护作用已形成了广泛的共识，有助于进一步建立起一个认知保护结构。虽然可控的诸多因素可减少老年时发生阿尔茨海默病的风险，但对于老年时这些活动的直接影响机制还有许多不能明确之处，尚需大家共同努力来解决^[50]。

致谢: 项目研究受深圳市科技计划国际合作研究项目(GJHZ20160229173052805)资助，文献检索方面得到巴西圣保罗大学附属医院Jose Roberto Wajman指导，在此特表谢意。