近年来我国空气污染形势严峻，秋冬季节污染天气频发，严重威胁人体健康，引起了广泛的社会关注。2016年的全球疾病负担评估报告指出中国大气细颗粒物(fine particulate matter，PM2.5)污染位居致死风险因子的第四位，我国每10万死亡人中有163.1人死于空气污染[1-2]。有研究发现，PM2.5日均质量浓度升高10 μg/m3，呼吸系统疾病危险度升高2.07%，呼吸系统疾病入院率升高8%[3]。不仅如此，现有研究显示空气污染与呼吸系统疾病的患病率、呼吸系统疾病每日死亡率、鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺炎等存在流行病学和毒理学上的关联[4]。空气污染物成分复杂，其中PM2.5由于粒径小，能够穿透支气管，进入肺部深处，同时具有较大的比表面积，其表面能吸附更多的硫酸盐、硝酸盐、酸、金属等化学物质，具有比粗颗粒物更大的毒性，另外，儿童的免疫系统和肺功能都尚未发育完善，受到的健康危害影响相比于成年人更大[4-5]。有研究显示，儿童病毒性感冒、哮喘、久咳、支气管炎和肺部疾病与PM2.5呈较强的正相关性[5-6]。
空气污染物尤其是PM2.5可使体内产生过多的羟基、过氧化氢与超氧阴离子等自由基和活性氧，大量活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)在体内蓄积，导致氧化和抗氧化能力失衡，使机体氧化应激状态发生明显变化，不仅如此，大量研究报道颗粒物能导致机体发生炎症反应，并且认为炎症反应是ROS生成后的级联反应[7-11]。对于呼吸系统和免疫系统都处于生长发育阶段的儿童来说，其呼吸系统对颗粒物质量浓度的变化较成年人更为敏感，短期急性暴露后更容易出现氧化应激和炎症反应。Patel MM等[12]研究发现，环境柴油废气颗粒急性暴露与儿童(14~19)岁呼吸道症状和哮喘急性加重有关，且与呼出气冷凝液中炎症指标pH呈负相关，氧化应激指标8-异前列烷呈正相关。另一项在西欧城市地区130名(6~12)岁小学生中的研究表明，小学儿童中黑碳(black carbon，BC)急性暴露(24 h)与气道炎症和氧化应激指标之间存在关联，具体包括与呼出气一氧化氮(FeNO)、呼出气冷凝液(Exhaled Breath Condensate，EBC)中8-异前列烷(8-isoprostane，8-isoPG)和IL-1β呈正相关，与呼出气冷凝液(BC)pH呈负相关[13]。在尼日利亚农村，一项横断面调查研究关注了59个燃烧生物材料用于烹饪的家庭，发现室内PM2.5平均浓度高达1575.1 μg/m3，母亲与子女(7~17)岁血液样本中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，丙二醛(malonaldehyde，MDA)和C-反应蛋白(c-reactive protein，CRP)等指标与儿童肺功能损害和室内PM2.5浓度均呈正相关，但该研究是横断面研究，血液中氧化应激和炎症指标反应的是长期累积的效应，且烹饪产生的PM2.5浓度与成分也并不具代表性[14]。
采用合适的生物样本、合适的检测指标来检测空气污染物所致的炎症和氧化应激反应尤为重要。传统研究呼吸系统氧化应激和炎症反应的手段包括痰液、诱导痰以及支气管镜肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)和血液等，但这些检查具有不可避免的缺点：BALF是一种侵入性检查，受试者接受性很差，很难反复进行上述检查；诱导痰技术虽为无创性检查，但雾化吸入高渗盐水本身为一种炎性刺激物，对支气管有激发作用，即使提前使用β22受体激动剂，患者在激发过程仍可能出现呼吸道原有疾病的加重，禁用于儿童。另外，近年来血液中的某些指标如IL-6、SOD、MDA和CRP也能反应出呼吸系统氧化应激和炎症反应的变化[7]，但其所需血液样本提取是一种有创性检查，在儿童身上尤其是婴幼儿身上采用多有不便。实际上，目前关于儿童呼吸系统健康研究大部分是通过取呼出气、呼出气冷凝液和尿液等无害化手段来实现[15-19]，多数研究认为呼出气冷凝液检测呼吸系统疾病较血清更加灵敏[20-21]。
本次研究将综述近年来呼出气、呼出气冷凝液及尿液中呼吸系统相关的氧化应激和炎症指标，并对儿童呼吸系统氧化应激和炎症检测指标进行深入剖析，为寻找敏感的体内生物标志物提供数据源，为空气污染人群健康效应的相关研究提供新思路。
1 呼出气呼出气取样较为简单，仅需受试者静坐于采样房间5 min以上，用鼻夹夹住鼻子防止漏气，平静呼吸，打开集气袋阀门，通过一次性吹嘴连接硅胶管向袋内吹气，直至集气袋充满即可[22]。1971年，Pauling等[22]首次用气相色谱法对正常人呼出气体进行分析，发现其中有微量的可挥发性有机气体(volatile organic compounds，VOCs)，从此呼出气中成分分析逐渐的引起了研究学者的重视，呼出气也成为了呼吸系统疾病检测常用的手段。目前，呼出气中研究较多的是呼出气VOCs和FeNO。
1.1 呼出气挥发性有机物根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)定义，挥发性有机物是指任何可以参加气相光化学反应的VOCs，或定义为任何蒸气压大于(10~15) mmHg的有机物，沸点介于50℃~260℃，室温下饱和蒸汽压超过133.32 Pa，在常温下以蒸汽形式存在于空气中的一类有机物[22]。
呼出气VOCs作为一种炎症或者氧化应激的结果，从细胞的细胞膜或周围组织释放出来到血液中，最终通过肺泡毛细血管膜，到达肺泡中被呼出来，可以反映机体的生物化学状态。呼出气中的VOC种类众多，可以分外源性和内源性两大类。其中外源性VOCs受外环境影响较大，能反映外环境污染状况，是较好的内暴露指标，Delfino RJ等[23]用气相色谱—质谱联用仪(GC-MS)分析了26名哮喘儿童呼出气中的VOCs，106份样品中超过75%的样品定量测量到了8种挥发性有机物，其中苯、甲苯、对二甲苯和邻二甲苯与哮喘儿童呼吸系统症状严重程度呈正相关，并且与外环境中的有机污染物有较好的关联。内源性VOC的变化能反映人体疾病状况，尤其是呼吸系统疾病，例如糖尿病酮症酸中毒和有机磷中毒患者，呼出气具有“烂苹果”味，就是由于呼出气中丙酮浓度较高造成。Jill D. Fenske等[24]分析了儿童呼出气中较为常见的内源性VOCs，如乙醛、丙酮、丁酮、1-丁烯、乙醇等，表明处在教室中的健康儿童呼出气中成分较多的是异戊二烯(12~580 μg/L)、丙酮(1.2~1880 μg/L)、乙醇(13~1000 μg/L)、甲醇(160~2000 μg/L)和其他醇类。同时也发现呼出气中VOCs种类和浓度受外环境影响很大，同一个教室的健康儿童呼出气中总VOCs浓度因相互影响显得稳定且区别不大。呼出气VOCs能反应人体呼吸道的氧化应激和炎症状态，大量研究显示呼出气中VOCs能反应哮喘儿童早期呼吸系统氧化应激和炎症等异常状态[25-27]，DVanVliet等[25]用气相色谱飞行时间质谱联用(GC-TOF-MS)的方法筛选出了早期哮喘儿童呼出气中15种特征VOCs，包括已二烯、丁酸、环氧乙烷等，并且认为这些VOCs可反映气道的炎症和氧化应激，比如其中已二烯、丁酸、异戊二烯、乙烷和戊烷5种碳水化合物与细胞膜上不饱和脂肪酸氧化损伤有关。Boots AW等[28]明确指出脂质过氧化过程中形成的挥发性产物如乙烷、戊烷、己醛、辛醛、壬醛、丙醇和丁醇等都能在呼出气中检测到，该研究在COPD患者和健康人呼出气VOC检测指标进行了对比研究，结果显示乙烷是呼出气VOC中第一个能区分出COPD患者和健康人的指标。另外，呼出气VOC还能反应机体的炎症反应，已经证明，在由呼吸系统微生物产生的各种VOCs中，发现了多种脂肪酸及其衍生物包括碳氢化合物、醇类和酮类等[28]。
1.2 呼出气一氧化氮呼出气一氧化氮(FeNO)是L-精氨酸在一氧化氮合成酶(NOS)作用下的产物，大量的研究显示NO在肺部参与血管舒张、神经传递和细胞介导的免疫反应，是反映呼吸道炎症的敏感标志物，能客观和定量反应患者气道炎症水平，是空气污染健康效应研究中常用的标志物[29-31]。不论健康人群还是患病人群，在空气污染急性暴露情况下FeNO都能发生明显变化[32]。如Rundell KW等[33]发现空气污染与运动交互作用情况下，运动会使健康成年人FeNO增高；Zhang J等[34]发现奥运会前后空气污染剧烈变化对健康成年人EBC和血液中炎症、氧化应激、凝血功能、自主神经张力等相关指标都能产生的影响，其中FeNO是这些指标中较为敏感的指标；Altemose B等[35]也对2008年北京奥运会期间空气污染和健康人群FeNO、呼出气冷凝液(exhaled breath condensate，EBC)和尿液中氧化应激和炎症指标进行过分析，发现肺部炎症的生物标志物，尤其是和EBC pH，与车辆和工业燃烧，燃油和植物燃烧最相关。这些研究都支持短期PM2.5暴露可以显著升高FeNO水平，并且这种反应也存在于健康儿童中[29]，Marion FH等[29]对比研究了健康小学生教室内和教室外两种暴露情况下FeNO的变化，发现没有呼吸道疾病的儿童中FeNO与PM2.5浓度也具有较强的关联性，De Prins S 等[36]评估西欧城市地区130名健康小学儿童黑碳(black carbon，BC)暴露与气道炎症和氧化应激指标之间的关系，发现FeNO与24h PM10水平相关，但效应量小于黑炭。在Chen等[37]研究中，虽然肺功能指标并没有显著改善，但检测到使用空气净化器后健康大学生FeNO水平降低17%。
2 呼出气冷凝液呼出气冷凝液(exhaled breath condensate，EBC)指通过冷却呼出气而得到的液体样本[38]。其成分较复杂，包括水蒸气、可挥发性物质(如一氧化碳、一氧化氮等)、挥发性有机物(如尿素、白三烯等)以及非挥发性物质(亚硝酸盐、血管活性物质、脂类代谢产物和细胞因子等)。理论上讲粒径小于等于1 μm的粒子都有可能进入到呼出气冷凝液中。
EBC取样时较呼出气稍困难，需受试者口含通气管，用鼻夹夹住鼻子，经口、平静呼吸，采集过程中不断吞咽口水，收集(15~20) min，但研究报道在EBC中可以检测到数千种物质，且不断有新的物质被检测到，通过对EBC中的这些生化分子或pH值等参数的变化进行检测，可反映氧化损伤、炎症等气道状态[39]，故EBC也是目前儿童呼吸系统疾病检测非侵入性手段经常采集的生物样品。
2.1 pHEBC pH主要与下气道内衬液的可挥发性成分有关。研究表明气道炎性细胞释放大量的酸性物质和缓冲系统调节异常可引起内源性的气道酸化，可以使呼吸道表面液体的酸性增加，导致平滑肌收缩，粘液粘度增加纤毛摆动频率降低，从而加重呼吸道疾病的发生[40]。EBC pH值能定量反映下呼吸道的内源性酸化状态，反应迅速灵敏，是气道实时监测的良好指标。作为一种研究哮喘儿童常用的非侵入性标记物[41-42]，EBCpH同时也是研究空气污染对健康人群呼吸道炎症反应常用的指标。日本东京的一项研究显示，21名健康女性连续4 d总悬浮颗粒物暴露后，总悬浮颗粒物每升高10 μg/m3呼出气pH显著降低0.08[43]，前面提到过的2008年北京奥运会健康成年人中的也发现短期空气污染暴露后，肺部炎症生物标志物，尤其是EBC pH和FeNO，与车辆和工业燃烧、燃油和植物燃烧产生的颗粒物最相关[35]。
2.2 H2O2H2O2主要由活化的中性粒细胞、巨噬细胞在炎症反应和氧化应激刺激下释放O2-，O2-通过自发或酶氧化反应生成，通过收集EBC中H2O2的水平可了解气道局部氧化应激的程度。一般慢阻肺患者、哮喘患者急性发作期EBC中H2O2水平能明显高于正常对照组。但H2O2不太稳定，检测时受EBC采集时呼吸方式、冷却温度、EBC保存时间等多种因素影响较大[44]，使得检测结果存在一定的误差。故用H2O2作为检测指标时研时必须扩大样本量或者排除各种混杂因素以提高实验的准确性。
2.3 细胞因子—趋化因子类呼出气冷凝液中能检测到大量的细胞因子类物质，包括促炎细胞因子(IL-1β，IL-2，IL-6，IL-8，IL-12，IL-17，IFN-γ和TNF-α)，抗炎细胞因子(IL-4，IL-5，IL-10，IL-13，和TGF-β)和趋化因子(IL-8，MCP-1和MIP-1)等[45]。张明华等[46]分析不同时期慢阻肺患者血清和EBC中白三烯B4(LTB4)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，发现EBC中这两因子水平具有显著相关性；顾鹏等[47]检测60例支气管哮喘患者的呼出气冷凝液和血液，发现急性发作期哮喘患者呼出气冷凝液中IL-13和TGF-β 1水平与患者血嗜酸性粒细胞计数及血清IgE呈正相关。Lin X等[48]研究了COPD患者EBC中的TNF-α和IL-1β和以及肺活量，发现EBC中TNF-α和IL-1β是评估COPD患者肺功能和炎症的潜在生物标志物。但具体针对儿童哮喘和囊性纤维化等疾病到底有无特殊细胞因子或趋化因子标志物，目前研究则相对匮乏。
2.4 8-异前列烷EBC 8-异前列烷(8-isoprostane，8-isoPG)是花生四烯酸在氧自由基作用下经过β裂解重组形成的过氧酸、异构前列腺素，其生产不依赖环氧化酶，是脂质过氧化的结果，生成后很快代谢并经过尿液排出[49]。体内脂质过氧化酶含量稳定，存在于各种体液中，8-isoPG也因此分布于各种体液如血浆、尿液、脑脊液、心包及支气管肺泡液中。该物质被认为是判断体内自由基氧化程度的理想生化指标。研究发现，所有哮喘患者尤其是哮喘儿童患者，EBC中8-isoPG均比正常人有显著增高，而且其增高的程度与疾病的严重程度相关[50-51]。而且该指标较为灵敏，不同污染情况下正常儿童EBC中也能查到该指标的变化，Patel MM等[12]分析了交通源性污染物短期暴露(5 d)对哮喘儿童和非哮喘儿童EBC中pH和8-isoPG的影响，发现不论是哮喘儿童还是正常儿童，EBC 8-isoPG与黑炭、NO2、PM等都有明显的正相关性。De Prins S等[13]评估西欧城市地区130名健康小学儿童黑碳(BC)暴露与气道炎症和氧化应激指标之间的关系，发现8-isoPG与2 h或24 h PM2.5或PM10质量浓度无关，但与2h BC质量浓度有弱正相关。
另外，脂质过氧化过程中，ROS与生物膜的磷脂、酶和膜受体相关的多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质发生脂质过氧化反应，丙二醛(Malonaldehyde，MDA)和4-羟基壬烯酸(4-hydroxynonenal，HNE)则是过氧化反应的产物。研究表明4-HNE可导致细胞凋亡，组织纤维化，并可导致炎症介质的释放，引起组织的炎症反应。Gong J等[52]在2008年北京奥运会期间检测了125名健康成年人的EBC和尿液样本，发现健康成年人EBC MDA和尿MDA与空气污染暴露有相关性。但在加拿大的一项随机交叉干预试验中却没有观察到MDA与PM2.5明显的相关性，提示不同地区空气污染成分不一，相关敏感效应指标可能也不一致。有研究显示空气污染情况下，健康成年人呼出气冷凝液中和尿液中都能查到该指标。
3 尿液尿液采集简单方便，是非侵入性检测最常用的生物样品；尿液是机体代谢的“集中营”，也是机体疾病的“晴雨表”。有大量研究显示尿液中代谢产物的变化能反应呼吸系统局部的异常变化，如秘鲁卡哈马卡地区圣马科斯省的51个社区(45名对照和39名干预者)进行过一项社区随机对照试验，48 h室内木柴烹饪暴露后评估尿8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)和8-isoPG，控制食物和交通污染影响后发现尿8-isoPG与室内PM2.5呈弱正相关[53]；加拿大一项钢厂附近空气污染对健康成年人健康影响的随机交叉干预试验中发现，尿中8-isoPG、8-OHdG和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与空气中超细颗粒物、NO2等具有明显的相关性[54]。有研究表明空气污染急性暴露后健康成年人(18~30)岁尿8-OHdG与PM2.5呈现明显的正相关[34]。
另外，脂质过氧化过程中，ROS与生物膜的磷脂、酶和膜受体相关的多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质发生脂质过氧化反应，过氧化反应能产生丙二醛(malonaldehyde，MDA)和4-羟基壬烯酸(4-hydroxynonenal，HNE)，研究表明4-HNE可导致细胞凋亡，组织纤维化，并可导致炎症介质的释放，引起组织的炎症反应。Gong J等[52]在2008年北京奥运会期间检测了125名健康成年人的EBC和尿液样本，发现健康成年人尿MDA和HNE与空气污染暴露有相关性。
以上指标在健康个体空气污染急性暴露情况下EBC和尿液中都能有所改变，反过来也证明空气污染暴露不仅能引起呼吸道局部氧化应激，有可能还能引起全身氧化应激，实际上已有研究发现由空气污染诱发的全身性氧化应激是心血管疾病重要的潜在机制[55]。这将可能为研究空气污染与氧化应激、局部和系统性氧化应激之间关系提供新的依据，但需要大量试验研究进一步证明。可以肯定的是，EBC和尿液中8-isoPG、8-OHdG、MDA和4-HNE可作为监测机体氧化应激的指标。
儿童是一类特殊人群，关于儿童的检测手段应尽可能无创、敏感。呼出气、呼出气冷凝液和尿液都是人体的代谢气体或液体，取样简便无创，重要的是其中含有大量的代谢产物，采用合适的方法加以检测，则可以敏感的反应出人体早期代谢的异常。但目前发现的敏感指标种类远远低于其真实的数量，急需用目前较为前沿的方法如高通量ELISA、代谢组学等技术找出不同疾病病变早期较为敏感的指标，对呼出气、呼出气冷凝液和尿液中的敏感指标进行深入挖掘，为儿童呼吸系统疾病早期检测提供新方法、新思路。
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