双酚A(Bisphenol A，BPA)是一种高产量的合成化学品，广泛应用于聚碳酸酯塑料制品、饮料和罐头食品内部保护层、一些牙科密封剂和复合材料以及造纸工业等。当含BPA的产品暴露于高温下时，BPA会被释放出来。BPA主要通过饮食摄入及日常用品接触，也能通过空气、饮用水、土壤和灰尘等环境介质摄入。美国NHANES中及加拿大第4次环境污染监测报告均显示超过90%的参与者尿液样本中BPA浓度高于检测限[1-3]。近十年，BPA由于其潜在的内分泌干扰效应及生育毒性而受到广泛关注。体外研究表明BPA具有弱雌激素和抗雄激素活性[4-5]，动物实验提示BPA具有生殖及胚胎毒性[6]，然而关于BPA对人体生殖健康影响的研究尚未有较一致的结论。本文通过综述目前人群暴露BPA水平以及其对生殖健康及不良妊娠影响的相关研究，以期为以后研究BPA暴露与生殖健康关系提供建议与参考。
1 正常人群BPA的内暴露水平目前正常人群男性尿液中BPA平均水平为(1.3~5.1) μg/L。其中西班牙地区研究结果最高，美国研究结果较低，而我国男性BPA水平与其他国家相比，处于中等水平。而各国正常人群女性尿液BPA为(0.84~2.8) μg/L。其中美国地区研究结果较高，而我国女性BPA水平与其他国家相比，处于中等水平(表 1和表 2)。
2 BPA与男性生殖功能 2.1 BPA与男性精液质量
动物实验表明，小鼠暴露BPA[10~40 mg/(kg/bwt)] 2周后，精子浓度和向前运动能力下降，正常形态精子数量减少[21]。孕期暴露BPA也可引起子代成年雄性小鼠精液参数发生改变[22]。一项来自中国4个地区的218个工人的前瞻性研究中发现，88名非职业暴露BPA的工人，尿液BPA水平与精液浓度、精子总数呈负相关，提示男性体内BPA暴露水平与精液质量参数之间可能存在一定的剂量反应关系。且尿中检出BPA的男性与未检出BPA的男性相比，其精液浓度、精子总数、精子活力、精子向前运动活性低于中位数水平的OR值分别为3.4(95%CI:1.4~7.9)、4.1(95%CI:1.7~9.9)、3.3(95%CI:1.4~7.5)和2.3(95%CI:1.0~5.1)[23]。丹麦的Lassen等[24]，测得308名年轻男性尿BPA水平的中位数为3.25 ng/mL，与最低BPA水平的男性相比，最高BPA水平男性精子前进运动的比例降低6.7 %，然而未发现BPA与其他精子参数的关联。Meeke等[25]对马萨诸塞州总医院接受不孕症治疗的190名夫妇研究发现男性尿双酚A浓度为1.6 ng/mL，且尿BPA水平与精子浓度及正常形态呈负相关。Mendiola等[26]发现315名来自美国四中心备孕夫妇中男性尿中BPA水平为1.5 ng/mL与Meeke等[25]结果相似，却并未发现尿BPA与精子相关参数有类似的相关性。
以上大部分研究均提示BPA的高暴露可能影响男性精子质量，具体表现为精子活力降低、精子向前运动，但是可能由于研究对象的年龄、职业特点及所在地区等不同，研究结果尚存在一定的矛盾。目前的研究还提示，双酚A的高暴露可能与男性不孕有关，但是尚不能确定双酚A是男性不孕的危险因素，还需大型的队列和病例对照的研究结果来证实。
2.2 BPA与男性性激素性激素的合成过程是以胆固醇为前体，通过一系列类固醇激素合成酶作用的催化反应。而BPA可以通过某些酶基因、转录因子及信号转导通路的调控来干扰这一过程，如增强芳香化酶(CYP19)的活性，抑制类固醇合成酶及激素受体，如17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD)、雌激素受体(ERs)、黄体生成素受体(LH-R)的表达。男性性激素常见的主要有卵泡刺激素(folliclestimulatinhormone，FSH)、睾酮(testosterone，T)、雌二醇(estradiol，E2)，黄体生成素(Luteinizing hormone，LH)等。
Lassen等[24]发现丹麦308名年轻男性尿BPA水平中位数为3.25 ng/mL。与低BPA暴露男性相比，高BPA暴露男性血清T、LH、E2水平较高(P≤0.02)，但未发现FSH、抑制素B(inhibin B)与BPA的相关性。一项意大利研究中[27]，307名(20~75)岁男性尿中BPA水平与Lassen等[24]的研究结果相似，为4.0 ng/mL，该研究同时发现高BPA水平的男性往往有较高的血清T，但是并未发现BPA与E2的关联。有部分研究关注男童的BPA暴露。一项来自西班牙“环境与儿童”格拉纳达出生队列表明，172名(9~11)岁男孩体内BPA几何均值为5.1 ng/mL。且每增加一个单位BPA，其总血清T水平增加1.19 ng/dL，并未发现FSH、LH与BPA有明显关联。提示青春期男孩暴露较高的BPA，也会一定程度提高其睾酮水平[28]。而美国NHANES 2011—2012报告中[29]，134名(6~11)岁男孩体内BPA几何均值为1.74 ng/mL，未发现相似关联，却发现BPA与T:LH比值呈正相关。幼年或青春期男性若暴露较高BPA，血清T水平会升高，严重者可能会发生一定程度性早熟。
目前研究均提示，男性BPA水平可能与血清T水平呈正相关。但是其他激素如FSH、LH及E2与BPA的关系，尚未有一致结论。目前各研究样本量均较小，且可能由于不同年龄段激素水平与地域等差异使得研究结果不统一。
3 BPA与女性生殖功能 3.1 BPA与女性卵巢功能体外和动物毒理学实验有关报道，BPA的暴露会使得卵母细胞成熟受阻，卵巢E2合成下降，从而降低女性生育能力[30-31]。Ehrlich等[32]对波士顿174名接受试管婴儿治疗妇女的研究发现，其尿BPA水平的几何均值为2.52 ng/mL，与尿BPA≤1.6 ng/mL组相比，尿BPA：(1.6~2.32)ng/mL组、尿BPA：(2.33~3.76)ng/mL组、尿BPA≥3.77 ng/mL组妇女体内E2水平分别下降40、253及471 pg/mL。试管婴儿是体外受精—胚胎移植技术的俗称，是指采用人工方法让卵细胞和精子在体外受精，并进行早期胚胎发育，然后移植到母体子宫内发育而诞生的婴儿。然而Mnguez-Alarcon等[33]同样调查了波士顿256名接受试管婴儿治疗妇女，发现尿BPA的几何均值为2.06 ng/mL，且BPA与E2峰值水平、子宫内膜壁厚度及高质量胚胎比例无关。Souter等[34]发现与尿BPA：＜(0.4~0.9)ng/mL组相比，尿BPA：(0.9~1.6)ng/mL组和尿BPA：(1.6~2.3)ng/mL组、尿BPA：(2.4~20.5)ng/mL组妇女体内的窦卵泡计数平均下降12%、22%及17%(P < 0.001)，同时也发现BPA的暴露与卵巢体积大小无关。多囊卵巢综合征(PCOS)是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，指的是卵巢的多囊性改变，严重者可导致不孕。近期伊朗的一项病例对照研究发现，51名PCOS患者体内BPA水平明显高于对照组女性(3.34 vs 1.43 ng/mL，P < 0.001)，且BPA暴露水平是PCOS发生的独立危险因素，OR值为1.53 (95% CI: 1.14~2.05)[35]。
目前关于BPA对女性卵巢功能研究多集中在接受试管婴儿治疗的妇女，现有结果提示BPA暴露与卵巢功能下降有关，然而这一结果外推至正常人群可能有不确定性。因为试管婴儿治疗属于一种外力刺激的临床治疗手段，不孕症妇女对试管婴儿治疗的敏感程度与样本量的大小可能是导致目前没有统一研究结果的原因。
3.2 BPA与不良妊娠结局 3.2.1 BPA与流产动物研究表示，暴露于BPA(10~30 mM；2.3~6.8 mg/L)的小鼠具有较高的减数分裂失败率，BPA可延迟减数分裂细胞的细胞周期，可能是通过降解中心体蛋白从而扰乱纺锤体微管组织和染色体分离，造成非整倍体受精卵和胚胎的增加而导致流产[36]。体外实验表明：正常妊娠过程，依赖于雌激素和黄体酮的正常分泌。雌激素会诱导黄体酮受体的表达，当BPA与雌二醇共同作用时，会显著降低黄体酮受体的表达。当这种平衡被打破时，可能会引发自然流产等相关疾病[37]。
目前有部分流行病学研究BPA与流产的关系，证据比较明确且集中表现在复发性流产。郑艳敏等[37]在研究BPA水平与发生复发性流产的关系时，将62例不明原因的复发性流产与108例正常妊娠妇女进行比较，发现病例组血清BPA几何均值(9 ng/mL)高于对照组(4 ng/mL)，且发现以BPA≤4 ng/mL为参比，(4~12) ng/mL水平和>12 ng/mL水平的组别流产风险升高，OR分别为4.39(95%CI:1.15~16.71)和4.95(95%CI:1.77~13.82)。提示随着体内BPA水平的增加，女性发生复发性流产的风险可能会增加。美国的一项115名育龄妇女回顾性队列研究发现育龄女性血清结合BPA浓度为0.101 ng/mL，其中正常分娩的妇女血清结合BPA为0.075 ng/mL。流产妇女中血清结合BPA浓度处于最高四分位水平组与最低四分位水平相比流产风险升高，RR值为1.83(95%CI:1.14~2.96)[39]。王明远等[40]选取了80名复发性流产孕妇(20周之前)与80名正常妊娠孕妇，按照年龄与孕周进行配比，发现病例组血清BPA浓度明显高于对照组，且具有统计学意义。多因素Logistic回归分析结果显示：BPA暴露是复发性流产的独立危险因素之一，OR为2.469(95%CI: 1.824~3.343)。
目前有明确证据表明，BPA暴露可增加复发性流产妇女流产的风险。复发性流产的发生率较低，因此临床上收集病例具有一定困难，因此大多数研究中样本量较低，使得研究结果存在差异。此外，BPA的代谢过程可能受妊娠状态的影响，也可能会影响研究结果。
3.2.2 BPA与出生体重双酚A可存在于血液、尿液中，羊水以及脐带中，表明胎儿可能有暴露于BPA的风险，影响其生长发育[41]。Lopez等[41]发现80名孕妇(8~12)周尿BPA增加可导致新生儿体重降低55 g，考虑性别差异时，BPA的增加仅导致女婴体重降低183 g[42]。密歇根一项40名孕妇的研究，发现BPA水平≥5 ng/mL的孕妇与＜5 ng/mL的孕妇相比，两者的后代出生体重并没有明显区别[43]。武汉的一个前瞻性健康婴儿出生队列中，Huo等[44]选取了452对母婴，其中包括113例低出生体重婴儿和339例正常母婴，发现低出生体重婴儿母亲体内的BPA水平(几何均值：3.89 ng/mL))明显高于正常体重婴儿的母亲体内的BPA水平(几何均值：2.06 ng/mL)(P < 0.05)，母亲尿液BPA水平 < 1.24 μg/g Cr组与BPA水平>13.87 μg/g Cr组相比，新生儿低出生体重发生风险增加，OR为2.49(95% CI: 0.98~6.36)，这种关联仅在女婴中有显著意义(P=0.03)。
以上研究提示母体BPA暴露可能与新生儿出生体重有关，但是结果尚存在争议。但是相关研究提示，BPA高暴露可能与低出生体重有关。后续需开展大型的队列研究，进一步研究产前BPA暴露与新生儿出生体重、低出生体重的关系，重点关注是否存在性别差异。
4 结论和目前存在的问题一般人群接触BPA是通过饮食摄取，包括从食品包装和重复使用的聚碳酸酯容器等。BPA很容易被人体吸收并在肠壁和肝脏中进行广泛的代谢。糖酯化作用被认为是BPA代谢的主要途径，可结合形成BPA-葡萄糖苷酸代谢物，随后从尿液中排出。尿中结合态和自由态BPA的总含量水平通常作为近期暴露BPA的生物标志物[45]。
目前支持男性BPA暴露与生殖健康之间联系的证据仍然有限。较明确的是，BPA的高暴露可能影响精液质量参数。关于BPA暴露与男性性激素的关系，目前证据不足，尚未有一致结论，仅能得出BPA与血清T有正相关。且大多数研究都提示不育男性比正常生育年龄男性有较高BPA暴露，但是BPA的高暴露是否是男性不育的危险因素之一尚不确定。同样地，很多研究发现BPA与女性生殖健康也有一定联系。大多数关于女性卵巢功能的研究多集中在不孕症治疗的女性中，但是可能由于研究人群选取标准不同、样本量较小，可能是导致其研究结果异质性。此外，试管受精作为一种外力临床治疗手段，个人的敏感性不同也可能是造成结果有差异的原因。现有的流行病学证据较明确表明，复发性流产可能与双酚A的高暴露有着密切联系，但是双酚A高暴露下复发性流产的发生风险仍然不确定，研究结果之间可比性较差。双酚A与早产、出生体重的关系尚不确定，目前的部分研究显示双酚A与早产、出生体重的关联中可能存在性别差异，但是差异存在矛盾性，以后仍需要大型流行病学研究来验证其关联。
目前一般选用尿液、血清等检测BPA的内暴露水平。有一项研究表明，相同的人群BPA水平在尿中的检出率为50%，血中检出率仅为17%[46]。两种生物样本的测量水平之间是否有良好的相关性，目前并没有这方面的相关报道，需更多流行病学研究探讨。且BPA的内暴露水平在不同时间段呈现出不一致的结果，特别在研究不良妊娠结局与BPA暴露关系时。40周的妊娠过程，孕妇体内BPA水平如何变化，是否在整个孕期保持稳定，目前并没有足够的流行病学证据。
总之，BPA对生育健康影响的流行病学研究结果尚存在一定的争议，建议后续开展大型流行病学研究并严格规范研究设计与研究对象的选取标准，探究双酚A暴露对生殖健康的影响，同时进一步区分不同性别、不同年龄段、不同妊娠时段与生殖健康结局的关系。
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Maternal urinary bisphenol A levels and infant low birth weight: A nested case-control study of the Health Baby Cohort in China[J]. Environ Int, 2015, 85: 96-103.
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