有机磷农药(Organophosphorus Pesticide,OP)是用于防治植物病、虫、害的有机化合物,种类繁多。OP因杀虫效果好而广泛应用于农业生产及家庭杀虫,是目前世界上应用最广、人类接触量最多的毒物之一[1]。我国OP每年用量约10万t[2],占全世界总量的30%以上,为全国农药总量的50%以上[3]。然而,滥用导致环境中OP残留量剧增,人体会同时或相继暴露于多种OP,产生联合毒性[4]。鉴于此,研究单一的OP毒性意义已不大。OP的联合毒性机制及效应等均较单一农药复杂,相关研究匮缺,因此本文对近年来OP与人群健康的关系研究进展进行总结,为今后OP联合暴露的风险评估与安全性评价提供依据。
1 常用OP及联合作用OP多为磷酸或硫代磷酸酯类,结构式中R1多为甲氧基(CH3O-),R2多为乙氧基(C2H5O-);Z为氧(O)或硫(S)原子;X常为烷氧基、芳氧基或其他基团。OP杀虫剂约有150多种,毒死蜱(CPF)、敌百虫(Dip)、乐果、对硫磷、内吸磷、马拉硫磷及敌敌畏(DDV)等比较常见。也有部分用作除草剂,近年来相继出现了杀菌剂、杀鼠剂等。
联合作用分为:独立作用、相加作用和相互作用。协同与拮抗作用属于相互作用范畴,毒性及机制比OP单独作用更复杂。OP的联合使用不仅能增强药效和加快发挥药效时间,还能弥补其中某种农药已产生耐药性的缺陷。OP联合毒性常见于接触复配农药和混合农药。复配农药是指为了达到特定的药效目的,将多种具有同种作用或者功能互补的农药按照一定比例配成一种农药。接触混合农药即指同时或相继暴露于多种农药。某些OP混合使用有增毒作用,如马拉硫磷与Dip、Dip与谷硫磷、马拉硫磷与异马拉硫磷[5]混和使用呈相加作用。联合效应不仅发生于OP之间,也发生于OP与其他类型的农药联合使用,如CPF与除虫菊酯[6]、甲基对硫磷与克百威[7]混合使用时表现为协同作用。
2 OP的联合毒性效应及分子机制 2.1 OP的遗传毒性与可能机制 2.1.1 OP的遗传毒性单一遗传毒性方面,杨红等[8]研究了Dip对小鼠P53基因高发突变区第5~8外显子有无致突变性,分别以80,120,160 mg/L的Dip溶液,对昆明系小鼠进行口服染毒30 d,全部被检测样本中,P53基因上的第5~8外显子区域均无突变现象。周好乐等[9]在Dip的遗传毒性效应研究中,以较高浓度浓度的Dip(5 mg/mL)对小鼠进行50 d经口染毒,观察到染毒组与对照组相比骨髓细胞微核率明显增加。钟小虎[10]用乐果溶液处理培养的淋巴细胞,结果表明,乐果对体外人外周血淋巴细胞染色体造成不同程度损伤。而Daoud Ali等[11]以淡水鱼为实验对象,用微核与碱性单细胞凝胶电泳试验评价CPF的遗传毒性,发现任一染毒组外周血的微核率均增加,并且淋巴细胞和鱼鳃细胞彗尾DNA百分含量升高。
联合毒性方面,Juan F等[12]曾研究了西班牙农民OP暴露与DNA损伤的关系,给其淋巴细胞体外染毒甲基谷硫磷并用彗星试验检测其DNA损伤水平,结果表明,细胞DNA损伤程度加重,呈剂量-效应关系。周炯林等[13]采用了彗星试验及析因设计分析方法,研究了DDV、乐果和马拉硫磷3种OP的单独及联合效应,发现不管是单独作用还是联合作用,DNA均被损伤,联合作用模式呈协同(低剂量)或拮抗作用(高剂量)。
2.1.2 OP的遗传毒性机制微管蛋白在纺锤体形成过程中至关重要,OP能增强微管蛋白及相关蛋白的的磷酰化,从而改变微管蛋白的性质,使其正常调控紊乱导致组装成纺锤体的微管不能正常解聚,表现出遗传毒性[14]。周炯林等[13]的研究中,低、中、高剂量联合作用下,微核或者染色体畸变的机制可能是OP干扰了细胞有丝分裂。多种OP同时存在对有丝分裂器的干扰可能出现重叠现象,而外源化学物相对过量会出现类似“饱和”效应,因此,低剂量水平下两两之间的联合作用呈现协同模式,而在高剂量水平下呈现拮抗。此外,早期研究表明,OP的诱变性也许与自身结构存在关联。普遍地说,OP诱发DNA完整性改变存在较强的规律性,如DNA完整性容易被含氧原子、甲氧基及链烃的OP改变,而含乙氧基、非氧非硫的OP却几乎不可能改变DNA完整性[15]。
2.2 OP生殖发育毒性与可能机制 2.2.1 OP的雄性生殖毒性焦利飞等[16]探讨了连续12周以CPF 1、5和10 mg/kg染毒Wistar雄性大鼠对其生殖功能的影响,研究发现染毒组睾丸脏器系数显著升高,精子数及精子活力降低,精子畸形率显著升高,睾丸AKP和γ-GT活性抑制明显。也有研究者发现大鼠染毒CPF(2.7、5.4、12.8 mg/kg)90天后睾丸、附睾重量和脏器系数的变化差异无统计学意义[17];还有研究认为CPF(25 mg/(kg·d))染毒大鼠8周后会引起睾丸重量明显下降[18-20]。另有研究指出CPF可致雄性生殖器官畸形和退行性变化[21-24]、致睾丸与附睾组织学发生变化,附睾水肿、充血,降低精子数目及存活率,精子细胞激活与运动受到抑制,凋亡增加[25-26]。马萍等[27]以CPF 3、6和12 mg/kg灌胃染毒雄性昆明小鼠7 d,发现当染毒剂量≥6 mg/kg时, 睾丸曲细精管的腔面增大,精子和生成精子的相关细胞明显减少;染毒剂量≥12 mg/kg时,睾丸曲细精管内,伸长型精子细胞和成熟精子消失,可见凋亡的生精细胞,间质细胞增生。唐龙等[28]以不同剂量组Dip染毒小鼠,发现小鼠的精子活动度均下降,精子畸形率均显著升高,并且与染毒剂量相关。徐光翠等[29-32]以氧化乐果对雄性小鼠进行试验的一系列试验结果均显示小鼠精子存活率下降,精子活动度明显降低;精子顶体酶、山梨醇脱氢酶活力显著降低。
CPF和氧化乐果联合染毒小鼠后,附睾系数增加,精子数量与活力降低;曲细精管萎缩、精子畸形增多、生精细胞坏死、胞浆溶解及线粒体空泡化;支持细胞数量减少,并出现坏死,精子从支持细胞上脱落,基底膜脱落等;碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、乳酸脱氢酶(LDH)及酸性磷酸酶(ACP)活性降低;混配农药能增加睾丸中促卵泡生成激素含量,降低睾酮含量;联合作用表现均为协同作用[33]。周好乐等[34]以5.0、10.0、20.0 mg/kg剂量DDV,2.5、5.0、10.0 mg/kg剂量氧化乐果染毒雄性小鼠,发现所有DDV与氧化乐果剂量组,精子畸形率显著升高,存在多种类型的畸形精子,且呈剂量-反应关系。何军山等[35]每天分别给予小鼠2、10、50 mg/kg剂量Dip和2、10、50 mg/kg剂量DDV,中、高剂量组精子畸形率、骨髓细胞微核率显著升高,精子数量、精子活率下降,并呈剂量-反应关系。
2.2.2 OP雄性生殖毒性机制衡量生精障碍的指标有睾丸组织中的LDH和ACP。在文一等[33]的研究中,氧化乐果与CPF一起抑制了LDH、ACP、γ-GT的活力,交互作用明显,这表明氧化乐果和CPF可联合抑制睾丸组织标志酶活力,致使精子发育缺少足够的能量与对外来防御功能,呈协同生殖毒性作用。而周好乐[34]和何军山等[35]则认为联合染毒引起雄性动物生殖细胞的遗传损伤,使精子形态结构与功能改变,产生畸形,从而出现生殖毒性效应。
2.2.3 OP的雌性生殖发育毒性及机制有研究选择了在有机磷生产岗位工作的165名女性作为研究对象,调查从未婚-结婚-生育整个时间段OP对其的发育毒性,发现接触敌敌畏、敌百虫、乐果等作业女工异常生殖结局发生率随着工龄的增加而明显增高,主要表现为不育、自然流产及死胎[36]。研究发现OP可减少新生鼠数量,增加早期流产率,影响胎盘滋养层细胞的存活与凋亡[37]。除此之外,还可使着床数、活胎数、活胎体重显著降低,死胎数升高等雌性生殖发育毒性作用[29-32]。还有学者研究了DDV、乐果和马拉硫磷3种OP混合,以20.4、30.6、40.8 mg/kg 3个剂量染毒SD孕鼠,观察对其的致畸作用,发现OP混剂组的平均黄体数与对照组比较明显减少,活胎平均体质量低于对照组,混合染毒组还出现死胎、吸收胎和畸胎,进而说明OP混剂对大鼠有母体和胚胎毒性,并且混配农药的联合毒性有增大趋势[38]。阮秦莉[39]等研究CPF对小鼠卵巢的生殖毒性及对相关凋亡基因表达水平的影响,以CPF 7.5、15.0、30.0 mg/kg连续染毒2周,每周6天,发现中、高剂量组小鼠卵巢组织中mch3 mRNA的表达增高,bcl-2 mRNA的表达下降;且小鼠卵巢组织中mch3 mRNA的表达呈上升趋势,bcl-2 mRNA的表达呈下降趋势。因此认为CPF通过上调mch3的表达和下调bcl-2基因的表达,促进颗粒细胞凋亡,诱导卵泡闭锁,引起卵巢损伤,产生生殖毒性。
2.3 OP致癌性与可能的机制 2.3.1 OP致癌性2008年9月,美国环境保护署针对致癌可能性公布了一系列农药名单,包括多种OP,如DDV、马拉硫磷为“证据提示存在致癌性,但因缺乏人群流行病学资料不足以评价人类致癌可能性”;乐果、对硫磷为“可能的人类致癌物”。我国也在2007年全面禁止甲胺磷、对硫磷、甲基对硫磷、久效磷、磷胺这5种高毒OP的使用,并制定一系列政策逐步限制或禁止使用其他多种高毒OP。
流行病学调查显示,接触OP混合物与肺癌、白血病、前列腺癌等的发生紧密相关。Alavanja等[40]采用前瞻性流行病学调查对五千多例农药使用者进行了调查,最后发现,长期低剂量有效暴露于CPF与二嗪农,随着时间增加,OR值显著上升,因此初步认为长期接触CPF和二嗪农,患肺癌的危险会增加。Mahajan等[41]研究表明,OP暴露时间及剂量的增加会使患白血病的风险增加,虽与前列腺癌的患病风险无统计学相关性,但也存在随暴露剂量增加而增大的趋势。
2.3.2 OP致癌性可能的机制长期、低剂量接触OP可致遗传物质损伤而致癌。OP可促进癌基因所在的位置的特定基因片段表达,因而促发癌症[42],比如NHL、霍奇金淋巴瘤。很多OP会干扰人体内激素的生物行为,或者破坏内环境的相对稳定引发肿瘤,即OP具有拟天然激素或抗天然激素的作用[43],如甲氧滴滴涕、马拉硫磷、对硫磷、CPF、乐果等。癌症的发生是机体与环境综合作用的结果,并且由于诸多混杂因素导致各研究不可比,因此关于OP的致癌性及机制还有待进一步研究确证。
2.4 神经与免疫等毒性及可能机制OP可产生急性中毒、中间综合征、迟发毒性及慢性神经毒性[44]。此前的研究已经证实有机磷中毒症状以神经系统症状为主[45],可能与外周神经功能的紊乱有一定的联系[46],也有可能对空间学习记忆产生影响[47-48]。低剂量OP会影响儿茶酚胺类神经递质多巴胺的传递,降低胆碱能神经元活动及胆碱能受体的表达,还可损害单胺能神经递质、具有营养因子作用的5-羟色胺能神经元等[49]。最新研究发现,急性OP中毒患者即使出院一年后,均有不同程度的选择性下运动神经元性功能障碍,即迟发性永久性周围神经损伤[50]。
CPF与乐果联合染毒SD大鼠,其血清、脑组织中乙酰胆碱酯酶(AChE)与丁酰胆碱酯酶(BuChE)活力会被影响,AChE活力随剂量的增加而降低,呈相加作用;而海马中AChE活力则呈交互作用;血清、大脑皮质和海马中的BuChE都会受影响,表现为剂量增加,BuChE活力下降;且交互作用为抑制作用[51]。李亭亭等[52]进行的CPF和乐果混合染毒实验也证实了该观点。匡兴亚等[53]以接触有机磷农药的工人为实验对象,研究OP对BuChE、羧酸酯酶(CarbE)、对氧磷酶(PonE)与AChE活力的影响,结果表明,长期接触OP,这4种酯酶的活力会受到不同程度的抑制。汪鹏鹏[54]等研究了辛硫磷和敌百虫联合作用于斑马鱼对其乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的影响,表明辛硫磷和敌百虫对斑马鱼的联合毒性为协同效应,且联合作用毒性均大于单一作用毒性。
王耀国等[55]检测了急性OP中毒患者的一系列垂体激素,发现在极期下丘脑-垂体功能处于抑制状态,且随病情加重而更为明显;血浆三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)会升高,而促甲状腺激素(TSH)与反三碘甲状腺原氨酸(rT3)下降,但是并没有甲状腺功能亢进症状;同时,升高的还有性激素雌二醇,睾丸酮则下降。证明急性OP中毒干扰了人体正常内分泌系统。
此外,机体免疫器官、细胞及体液免疫功能也会被OP抑制。甲基对硫磷与小鼠脾脏、胸腺指数显著下降有关,并且能明显抑制小鼠巨噬细胞吞噬功能、外周血T-淋巴细胞酸性a-醋酸萘酯酶与绵羊红细胞免疫产生溶血素,并有明显的剂量-效应关系[56-57]。也有报道发现CPF暴露可引起免疫损伤,使CD26+表达增加,CD5+型的百分比降低,自身抗体频率增加[58]。刘英华等[59]以蔬菜中4种常见残留农药(CPF、马拉硫磷、氯氰菊酯和氯氟氰菊酯)单独及联合染毒小鼠,观察其对免疫系统的影响,发现4种农药单独作用未见明显免疫毒性,联合作用后雄性及雌性的联合作用组CD4 + /CD8 + 均显著高于溶剂对照组,且NK细胞杀伤活性降低。他们认为CD4 + /CD8 + 比值异常升高,可能是免疫功能紊乱的原因之一,因为它使细胞免疫功能处于“过度活跃”状态。另一方面T细胞的不断增殖,会产生过量IL-21,可与NK细胞表面的IL-21受体结合后诱导NK细胞凋亡。
除上述的毒性作用外,OP对血液系统也有影响。OP有致溶血作用,可通过脂质过氧化反应导致血管周围水肿,损伤血管弹性纤维和胶原纤维[60]。
3 结语鉴于广泛使用OP带来的大量残留物和健康危害等缺点,探讨长期、低剂量暴露于OP的危害,对保护自然环境和人类健康显得尤为重要。流行病学调查发现,接触OP混合物会给机体带来诸多危害,如神经、生殖、遗传、致癌等毒性。虽然国内外关于农药联合毒性的研究已经取得了不错效果,但OP联合毒性的研究较少,诸多问题亟待解决,因此我们应针对OP混剂长期低剂量暴露的联合毒性开展研究,确定OP混合物的接触、效应和易感性生物标志物,构建OP混合物联合效应的模型和评价方法,制定食品中OP残留限量标准,加强OP污染的防治,确保人群安全。此外,随着国家对农药对环境和健康重视度上升,逐渐禁止了一些高毒农药的使用,因此高效低毒新型农药产品的开发也越发重要。
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