,
锰( manganese，Mn)是维持机体正常生长所需的微量元素[1]。锰对大脑的成长和发展起着至关重要的作用[2]。废水和废不锈钢工厂附近排出的渣锰是锰污染环境的主要污染源[3]。在人体,锰参与所有组织正常所需氨基酸,脂肪,蛋白质和碳水化合物代谢,和ATP生成。锰还参与血液凝固和糖体内平衡、免疫反应、消化、生殖、骨骼生长，是许多酶的重要组成部分[4]。但过量的锰也会对中枢神经系统产生不可逆转的损害，在中枢神经系统中锰的过量积累可触发导致大脑神经紊乱的神经毒性称为锰中毒。随着神经生物学及神经毒理学的发展，锰致神经毒性的研究引起了人们的广泛关注[5]。但其神经毒性目前尚未被完全了解,本文仅从锰的神经毒性作用的机制方面的研究进展做一综述。
1 锰致线粒体损伤有研究结果已经证明了线粒体凋亡通路可能参与了锰诱导鼠C6细胞凋亡，锰引起的线粒体不平衡融合可导致线粒体分裂增强[6]。线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷(ATP)的主要场所,是细胞供能的重要站点,包括参与代谢,生成活性氧(ROS),应激反应,和细胞凋亡。缺锰可引起谷氨酸过度表达，在许多神经系统疾病中导致线粒体功能障碍,尤其是中性粒细胞不能执行重要的免疫系统功能,可能与锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)受损有关[7]。锰超氧化物歧化酶参与超氧化物歧化降低线粒体氧化应激，氧化应激也明显在锰诱导的情况下引起多巴胺能神经元退行性病变[8]。线粒体在正常的细胞生理条件下参与生成过氧化物和氧化应激增加活性氧的生产，线粒体是细胞内过氧化物生产的主要来源,而线粒体DNA的损失会破坏线粒体DNA编码的蛋白质，造成更多的超氧阴离子产生。减少线粒体过量产生的超氧阴离子似乎对于对抗氧化应激相关疾病至关重要[9]。这些资料均可表明,锰可能通过影响线粒体呼吸链导致神经毒素作用，进而减少能量产生，导致细胞死亡。
2 锰致氧化应激效应在所有的ROS-scavenging酶线粒体中，超氧化物歧化酶(SOD)是一种重要的能够催化超氧化物通过歧化反应转化为氧气和过氧化氢的抗氧化剂，进而保护细胞不受氧化应激的损伤[10]，锰在使用抗氧化剂时可以降低细胞毒性的效应[11]。急性二价锰离子(Mn2+)的毒性结果类似帕金森病(parkinson’s disease,PD)患者的症状。在PD中,氧化应激似乎扮演着重要的角色,Mn2+也是通过氧化应激的途径进而对最敏感的大脑区域产生损伤。Mn2+毒性可以赋予纹状体损伤,减少多巴胺(DA)前体酪氨酸羟化酶的产生和DA退化[12]。Vahid等[13]通过给雄性大鼠腹腔注射锰的实验方法得出的结论是锰对疼痛活动促进神经元的氧化应激和炎症标志物水平升高产生了刺激效应，暴露于过量的锰中可能会导致各种各样的毒性作用，包括由于乙酰胆碱酶活性的变化改变了氧化应激标志物。综上所述,锰催化多巴胺的自氧化涉及氧化还原循环Mn2+反应产生活性氧和DA，从而导致氧化损伤。
3 锰致神经递质紊乱帕金森病和锰中毒的特点是多巴胺神经元在黑质致密部的损伤，流行病学研究表明大量的锰暴露和PD之间有相关的倾向，短暂接触锰可增加活性氧及谷胱甘肽生产,降低耗氧量和头部线粒体膜电位,和导致DA神经元死亡[14]。有研究结果显示:大约15%的同等重量的动物在急性低浓度接触锰后产生了显著的DA神经退化,锰暴露可导致DA神经元死亡,并且表达GST-1抑制toxicant-associated病理学[15]。锰接触后能抑制多巴胺能神经细胞PC12增殖，并且破坏中枢神经细胞内的多巴胺脱羧酶[16]。Guilarte等[17]用短尾猴做试验，结果发现多巴胺能神经元不能正常的释放多巴胺能够引起锰接触后的运动异常。李少军等[18]将培养至第8天的基底核神经元随机分组，给予相应的培养液培养，然后用高效液相色谱(HPLC)荧光检测法测定细胞内外Glu、Gln、Gly及GABA含量，可推断出体外染锰引起大鼠原代基底核神经元氨基酸类神经递质水平改变异常。此外，锰暴露工人通过做t1加权磁共振成像(MRI)结果可视锰沉积在大脑中，基底核GABA含量升高，Glu含量和红细胞Mn含量呈负相关[19]。从这些资料中可以推测脑中Mn含量的异常增加会影响到神经递质含量改变。
4 锰致钙稳态失调锰对能量代谢的影响是显著的，他可以抑制三羧酸循环，减少电子传递链活动，导致ATP生成的减少。此外锰能够减少星形胶质细胞上谷氨酸转运体的表达[20]。一旦运输到细胞,Mn2+很容易通过Ca2+单向传递体的机会隐藏在线粒体中,研究表明纹状体内注射Mn2+的结果是ATP水平下降激发脑损伤表现和通过抑制氧化代谢造成线粒体毒性作用[21]。
5 锰致内质网应激介导细胞凋亡内质网(ER)是一个负责蛋白质折叠和钙存储的主要场所,ER应激导致ER腔打开引起蛋白质的积累[22]。目前的体内研究确定了MnCl2可能诱发ER压力和ER应激介导鼠纹状体神经细胞凋亡[23]。李振宁等[24]以人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞为细胞模型，通过MTT比色法检测MnCl2对细胞存活的影响，流式细胞技术( FCM)检测MnCl2对细胞凋亡的影响，实验结果显示MnCl2可呈时间、剂量依赖性地降低细胞存活率，并诱导SH-SY5Y细胞凋亡。可以推论出早期的ERS对细胞具有保护性效应，晚期的ERS通过上调CHOP(C/EBP homologous protein,C/EBP同源蛋白)和Caspase12的表达介导细胞凋亡，这可能也是锰神经毒性机制之一。
6 结语综上可见体内适量的锰可以在中枢神经元等细胞内发挥对抗自由基氧化的作用,目前锰致神经毒性的作用机制尚未完全明确，需要进行进一步的研究来探索他的全貌。当务之急是要了解损伤的机制以试图阻止伤害，这些机制包括DA的自动氧化,生产自由基、活性氧和有毒代谢物,损耗的细胞抗氧化防御机制和线粒体功能和ATP产量的变化。因此正确认识锰的神经毒性作用机制是有必要的，这些研究可能最终将影响寻找锰中毒治疗方法的进程。未来的研究应该旨在不仅努力精确定位机制潜在的伤害,而且也要努力寻找暴露标志物和治疗策略。
| [1] | Aaron B, Bowman, Gunnar F, et al. Role of manganese in neurodegenerative diseases[J]. J Trace Elem Med Biol, 2011, 25(4): 191–203. doi: 10.1016/j.jtemb.2011.08.144 |
| [2] | Haynes EN, Sucharew H, Kuhnell P, et al. Manganese exposure and neurocognitive outcomes in rural school-age children:the communities actively researching exposure study[J]. Environ Health Perspect, 2015. |
| [3] | Wang J, Li A, Wang Q, et al. Assessment of the manganese content of the drinking water source in Yancheng, China[J]. J Hazard Mater, 2010, 182(1-3): 259–265. doi: 10.1016/j.jhazmat.2010.06.023 |
| [4] | Karki P, Lee E, Aschuer M. Manganese neurotoxicity:a focus on glutamate transporters[J]. Annals of Occup and Environ Medicine, 2013, 25: 24. doi: 10.1186/2052-4374-25-24 |
| [5] | Marta SW, Michael A. Manganese toxicity in the CNS:the glutamine/glutamate-γ-Aminobutyric acid cycle[J]. J Intern Med, 2013, 273(5): 466–477. doi: 10.1111/joim.2013.273.issue-5 |
| [6] | Agustina A, Roxana MG, Juan B, et al. Deregulation of mitochondria-shaping proteins opa-1 and drp-1 in manganeseinduced apoptosis[J]. PLoS One, 2014, 9(3): e91848. doi: 10.1371/journal.pone.0091848 |
| [7] | Anthony S, Stephanie S. Glyphosate, pathways to modern diseases Ⅲ:manganese, neurological diseases, and associated pathologies[J]. Surg Neurol Int, 2015, 6: 45. |
| [8] | Ebany J, Martinez F, Claire EG, Michael A, et al. Manganese neurotoxicity and the role of reactive oxygen Species[J]. Free Radic Biol Med, 2013, 62: 65–75. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.01.032 |
| [9] | Hiroko PI, Yen HC, Ikuo N, et al. A mitochondrial superoxide theory for oxidative stress diseases and aging[J]. J Clin Biochem Nutr, 2015, 56(1): 1–7. doi: 10.3164/jcbn.14-42 |
| [10] | Lu J, Cheng K, Zhang B, et al. Novel mechanisms for superoxide-scavenging activity of human manganese superoxide dismutase (SOD2) determined by K68 key acetylation site[J]. Free Radic Biol Med, 2015, 85: 114–126. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.04.011 |
| [11] | Prabhakarana K, Ghosh D, Chapman GD, et al. Molecular mechanism of manganese exposure-induced dopaminergic toxicity[J]. Brain Res Bull, 2008, 76: 361–367. doi: 10.1016/j.brainresbull.2008.03.004 |
| [12] | Vahid YB, Leila S, Kobra S, et al. The toxic effect of manganese on the acetylcho-linesterase activity in rat brains[J]. J of Toxicology, 2014: 1–4. |
| [13] | Settivari R1, Levora J, NassR. The divalent metal transporter homologues SMF-1|2 mediate dopamine neuron sensitivity in caenorhabditiselegans models of manganism and parkinson disease[J]. J Biol Chem, 2009, 284(51): 35758–35768. doi: 10.1074/jbc.M109.051409 |
| [14] | Settivari R, VanDuyn N, LeVora J, et al. The Nrf2/SKN-1-dependent glutathione S-transferase π homologue GST-1 inhibits dopamine neuron degeneration in a Caenorhabditis elegans model of manganism[J]. Neurotoxicology, 2013, 38: 51–60. doi: 10.1016/j.neuro.2013.05.014 |
| [15] | 李妍, 陈景元, 蔡同建, 等. 锰对PC12细胞毒性作用的研究[J]. 毒理学杂志, 2006, 20(1): 4–6. |
| [16] | Guilarte TR. APLP1, Alzheimer's-like pathology and neurodegeneration in the frontal cortex of manganese-exposed non-human primates[J]. Neurotoxicology, 2010, 31(5): 572–574. doi: 10.1016/j.neuro.2010.02.004 |
| [17] | 李少军, 黄明立, 李勇, 等. 对氨基水杨酸钠对体外染锰大鼠基底核神经元氨基酸类神经递质含量的影响[J]. 毒理学杂志, 2014, 28(1): 39–42. |
| [18] | Dydak U, Jiang YM, Long LL, et al. In vivo measurement of brain GABA concentrations by magnetic resonanc spectroscopy in smelters occupationally exposed to manganese[J]. Environ Health Perspect, 2011, 119(2): 219–224. |
| [19] | Susana RM, Camilo R, Sergio M. Manganese accumulation in the CNS and associated pathologies[J]. Biometals, 2011, 24: 811–825. doi: 10.1007/s10534-011-9454-1 |
| [20] | Thomas EG, Claire EG, Michael A, et al. Speciation of manganese in cells and mitochondria:A search for the proximal cause of manganese neurotoxicity[J]. Neuro Toxicology, 2006, 27: 765–776. |
| [21] | Xu D, Su C, Song X, et al. Polychlorinated biphenyl quinone induces endoplasmic reticulum stress, unfolded protein response and calcium release[J]. Chem Res Toxicol, 2015, 28(6): 1326–1337. doi: 10.1021/acs.chemrestox.5b00124 |
| [22] | Wang T, Li X, Yang D, et al. ER stress and ER stress-mediated apoptosis are involved in manganese-induced neurotoxicity in the rat striatum in vivo[J]. Neurotoxicology, 2015, 48: 109–119. doi: 10.1016/j.neuro.2015.02.007 |
| [23] | 李振宁, 米岚, 赵鹏, 等. 内质网应激及其介导的凋亡在锰致神经毒性中的作用[J]. 毒理学杂志, 2013, 27(1): 18–22. |