, ,
近年，儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的发病率呈日益上升趋势，已确定的儿童ALL危险因素包括电离辐射和遗传物质损伤，苯是我国职业性肿瘤中白血病的危险因素，母亲在孕期日常生活中会经常接触苯及苯系物，其与子代ALL的关系成为近期研究的热点[1]。既往研究发现，孕期房屋装修与儿童ALL的发生相关[2]；动物实验也发现苯二酚对小鼠胚胎期卵黄囊造血干/祖细胞造成的细胞毒性要强于成年小鼠骨髓造血干细胞[3]。但上述观点尚未统一，此外，苯暴露途径多种多样，可由装修释放、职业暴露、烟草燃烧、汽车尾气等产生，而目前国内尚缺乏母亲孕期不同苯暴露途径与儿童ALL的Meta分析。本研究收集国内外公开发表的相关文献进行Meta分析，以期得出母亲孕期苯接触是否会增加儿童患ALL危险性的确切结论，为我国儿童ALL的防治工作提供依据。
1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究设计国内外公开发表的关于母亲孕期苯接触与儿童ALL关系的病例对照研究，文种限中、英文。
1.1.2 研究对象病例组：儿童ALL患者，年龄小于15周岁，排除有肿瘤病史和/或放化疗史、遗传及先天性疾病; 严重肝肾疾病; 存在免疫相关性疾病。对照组：血液学检查正常、不存在血液系统疾病的小于15周岁儿童。
1.1.3 研究目的各研究的目的、设计方案基本相同或相似，能够计算出OR值。
1.2 检索策略以“childhood”、“child”、“infant”、“leukemia”、“environmental factor”、“ccupational exposure”、“benzene”、“hydroquinone”、“smoking”、“house painting”、“petroleum”为英文检索词，以“儿童”、“白血病”、“环境因素”、“职业暴露”、“苯”、“苯二酚”、“吸烟”、“居室装修”、“石油制品”为中文检索词，计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、万方数据库等，收集符合纳入标准的研究，检索时限均为从建库至2014年10月，并追溯纳入研究的参考文献和手工检索相关会议资料。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，并辅以手工检索会议资料和追溯纳入文献的参考文献。
1.3 资料提取与质量评价由两名评价员独立提取纳入研究资料，包括试验设计方法，期刊名称，第一作者，出版年，国别等评价指标，然后对结果进行交叉核对，对有分歧而难以确定是否纳入的研究通过讨论或与第三位研究员协商确定。采用Newcastle-Ottawa量表对纳入文献进行质量评价。
1.4 统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。对纳入研究进行异质性分析，统计学异质性采用卡方检验，检验水平为α=0.05，对无异质性(P＞0.10) 的研究结果采用固定效应模型合并效应量，存在异质性(P＜0.10) 的则采用随机效应模型分析。偏倚的估计采用Stata 12.0软件对发表偏倚进行Begg's检验和Egger’s检验。
2 结果 2.1 检索结果及纳入研究的基本特征初检文献1 132篇，通过阅读摘要和全文排除后共纳入14篇病例对照研究，总样本量22 533例，其中病例组8 117例，对照组14 416例。根据苯暴露途径的不同，可分为有机溶剂、石油制品、油漆及吸烟等。各文献对病例组的纳入标准基本相似，其详细特征详见表 1。纳入研究的质量评价得分在6~8分之间，文献质量较高。
| 作者 | 国别 | 研究时间 | 年龄/岁 | 匹配因素 | 校正因素 | 病例组/例 | 对照组/例 | 资料搜集方法 | NOS评分 | 暴露方式 | OR及95%CI |
| Freedman et al. 2001[4] | 美国 | 1989—1993 | 0~14 | 年龄 /种族 | 年龄/性别/经济 水平/文化程度 | 640 | 640 | 个人访问 | 6 | 居室装修 | 1.1(0.9~1.5) |
| Infant-Rivard et al. 2005[5] | 加拿大 | 1980—2000 | ＜15 | 年龄/ 性别 | 年龄/ 文化程度 | 790 | 790 | 电话访问 | 7 | 有机溶剂 | 1.00(0.78~1.28) |
| Schuz et al. 2000[6] | 德国 | 1992—1997 | ＜15 | 年龄 /性别 | 经济水平 | 1 138 | 2 963 | 电话访问 | 7 | 有机溶剂 居室装修 石油制品 | 1.3(0.8~1.9) 2.0(1.2~3.3) 1.6(0.8~2.9) |
| Mckinney et al. 2008[7] | 英国 | 1991—1996 | 0~14 | 年龄/性 别/居住地 | 年龄/性别/ 文化程度 | 1 324 | 2 633 | 个人访问 | 8 | 有机溶剂 石油制品 居室装修 | 1.5(1.1~2.0) 2.1(1.2~3.6) 0.9(0.6~1.4) |
| Castro et al. 2011[8] | 哥伦比亚 | 2000—2005 | ＜15 | 年龄 /性别 | 年龄 /经济水平 | 85 | 85 | 个人访问 | 6 | 石油制品 | 1.77(0.79~4.02) |
| Reid et al. 2011[9] | 澳大利亚 | 2003—2006 | ＜15 | 年龄/性 别/居住地 | 年龄/性别/经济 水平/吸烟/饮酒 | 379 | 854 | 电话访问 | 8 | 有机溶剂 居室装修 | 1.64(0.93~2.88) 1.14(0.81~1.62) |
| Miligi et al. 2013[10] | 意大利 | 1998—2001 | 0~10 | 性别/年龄 /居住地 | 性别/年龄 /居住地 | 601 | 1 044 | 个人访问 | 8 | 有机溶剂 石油制品 | 1.1(0.7~1.8) 1.1(0.5~2.6) |
| Scelo et al. 2009[11] | 美国 | 1995—2005 | ＜15 | 年龄/性 别/种族 | 经济水平 | 550 | 737 | 个人访问 | 6 | 居室装修 | 1.21(0.88~1.67) |
| Slater et al. 2011[12] | 美国 | 1996—2006 | ＜1 | 年龄 | 年龄/教育水平 /种族/经济水平 | 264 | 324 | 电话访问 | 6 | 孕期吸烟 石油制品 居室装修 | 0.87(0.54~1.4) 1.60(0.90~2.83) 1.02(0.72~1.44) |
| Metayer et al. 2013[13] | 美国 | 1995—2008 | ＜15 | 年龄 /种族 | 年龄/教育水平 /种族/经济水平 | 767 | 975 | 个人访问 | 7 | 孕期吸烟 | 0.83(0.56~1.24) |
| MacArthur et al. 2008[14] | 加拿大 | 1990—1994 | 0~14 | 年龄/性 别/地区 | 种族/居住地 /经济、教育水平 | 351 | 399 | 个人访问 | 7 | 孕期吸烟 | 1.25(0.89~1.77) |
| Rudant et al. 2008[15] | 法国 | 2003—2004 | ＜15 | 年龄 /性别 | 年龄/性别/ 母亲职业 | 647 | 1 681 | 电话访问 | 7 | 孕期吸烟 | 1.2(0.9~1.5) |
| Ferreira et al. 2012[16] | 巴西 | 1999—2007 | ＜2 | 年龄 | 年龄/教育 水平/体重 | 193 | 423 | 个人访问 | 5 | 孕期吸烟 | 0.94(0.70~1.27) |
| Milne et al. 2012[17] | 澳大利亚 | 2003—2007 | ＜15 | 年龄/性 别/居住地 | 年龄/教育 水平/种族 | 388 | 868 | 个人访问 | 7 | 孕期吸烟 | 1.02(0.76~1.37) |
2.2 Meta分析结果
Meta分析各个研究间不存在统计学异质性(I2＜50%，P＞0.10)，均采用固定效应模型，结果提示母亲孕期接触有机溶剂、石油制品、居室装修均是儿童ALL发病的危险因素，(OR=1.21，P=0.02；OR=1.66，P＜0.01；OR=1.16，P=0.03)；孕期吸烟与儿童ALL的关系尚不明确(OR=1.03，P=0.63，表 2)。
2.3 发表偏倚
经Begg秩相关检验及Egger线性回归法检测所得P值均大于0.05，两种检验方法的结果一致，说明本研究基本不存在发表偏倚(图 1)。
|
| 图 1 孕期不同途径苯暴露与儿童ALL关系的发表偏倚分析(Begg's秩相关检验) |
3 讨论
苯是使用最为广泛的化工原料和工业溶剂之一，是已确定的环境致癌物，对健康危害靶器官主要为骨髓，可能通过DNA损伤与癌基因的激活而导致急性白血病的发生。苯暴露目前仍无法避免，母亲孕期暴露于苯的机会越发频繁。李佳丽等[18]对重庆市125例儿童白血病发病危险因素的病例对照研究发现，孕期房屋装修或新置家具是儿童白血病发生的主要危险因素之一，本文的研究也证实母亲孕期居室装修苯暴露可以增加儿童患ALL的危险性。母亲孕期不同苯暴露途径可能与儿童ALL发病有一定差异，目前已发现苯的职业暴露(如橡胶、箱包、制鞋、印刷等)与白血病发病最为密切[19]，本研究发现石油制品暴露与儿童ALL发病率关系最为密切，可能为石油制品多为职业暴露，苯的暴露强度较高有关。关于孕期吸烟与儿童ALL的关系，2009国内学者陈涛等[20]系统评价发现孕期母亲吸烟与儿童ALL无明显相关性；2011年国外Liu等[21]系统评价发现孕期吸烟增加儿童ALL发病率(OR=1.24，P=0.004)；结论不一致的原因可能是文献纳入标准不同。本Meta分析根据发表年限纳入近6年相关文献，发现母亲孕期吸烟与儿童ALL发病无明显关联(P=0.63)，与既往报道基本一致。苯及苯系物作为有机溶剂广泛应用于农药之中，2014年王文斌等[22]Meta分析发现儿童及母亲孕期接触农药可以增加儿童患白血病的风险(OR=2.28，95%CI：2.01~2.59)，母亲孕期接触农药对儿童白血病影响的合并值要高于儿童自身接触农药，本研究也发现母亲孕期暴露含苯有机溶剂是儿童ALL的危险因素。此外汽车尾气、苯的间接接触也可能是儿童ALL的危险因素，如Amigou等[23]发现居住地距车流量高的公路较近(＜500 m)的人群，白血病发病风险明显增高；Heck等[24]发现儿童出生后接触丁二烯、邻二甲苯等有机化合物后白血病发病率明显增高，但因受到到文献信息量的影响，本研究未对此暴露途径进行Meta分析。
本系统评价尚存在许多局限性，如：纳入研究均为病例对照研究，难以控制混杂偏倚、回忆偏倚等的发生；大多数文献未直接测定苯的浓度，只是根据暴露方式间接推断，无法进一步对暴露水平进行研究，降低了研究结果的可靠性；本研究仅涉及居室装修、有机溶剂等苯暴露途径，对其他暴露途径如室外大气污染等因文献质量较差未进行分析，限制了研究结果的应用范围；本研究所纳入文献均来源于欧美经济发达地区，与我国实际情况存在一定差异，但经济发达国家儿童白血病发病率高于低收入及中等收入国家[25]，而ALL又占到儿童白血病的70%以上，随着我国工业化程度的不断提高，本研究结果对我国儿童ALL防治仍有一定意义。综上，本研究对母亲孕期不同途径苯暴露与儿童ALL进行了Meta分析，发表偏倚分析证明本研究结果较可靠，结果发现母亲孕期暴露于有机溶剂、石油制品、居室装修均是儿童ALL发病的高危因素，而吸烟与儿童ALL的关系尚不明确。但与前瞻性随机对照研究相比流行病学病因说服力不足，今后尚需在这此方面深入研究。
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