双酚A(4，4'-二羟基二苯丙烷，BPA)是人类有雌激素效应的环境内分泌干扰物，是目前应用最为广泛的化工产品之一。环境中BPA的污染具有范围广、浓度低、污染源长期存在的特点。尽管BPA作为化工原料为人们的生活带来便利，但对人类健康的负面影响也会不断呈现出来。近年来，随着对BPA内分泌干扰效应的研究进展，生殖毒性愈来愈引起人们的关注。睾丸是雄性生殖系统重要的组成部分，亦是BPA毒性作用的主要效应器官之一。本文就近年来BPA雄性生殖系统的毒性研究进展综述如下。
1 环境污染与人群暴露概况BPA系苯酚衍生物，是制造聚碳酸酯、环氧树脂等的前体物，用于制造医疗器械、电讯器材，罐头及食品包装材料、饮料容器、餐具、婴儿奶瓶的生产原料，及牙齿密封剂、填充剂等。BPA用途十分广泛，需求和生产量正逐年增长，据预测2011年全球双酚A产能将达到约560万t/a，中国总产能将达到61.6万t/a[1]。BPA在世界各地环境中均有检出，日本全国水环境调查显示，BPA的检出率为68%;德国饮水中BPA的浓度范围300 pg/L ~2 ng/L; 北京市污水系统污染物中BPA的含量高达825 ng/L[2]。普通人群暴露于BPA的途径很多，BPA可通过食品包装容器涂层和塑料薄膜渗入食品或饮料中被摄入体内; 牙齿密封剂的BPA能从牙体缓慢渗入唾液而被人体吸收。研究已证实在自来水、饮料罐液体、使用牙齿封闭剂患者的唾液、甚至人血清、乳汁中均能检测出微量的BPA[3-5]。Ikezuki等[6]调查发现，人体血清及尿液中非共轭结合的BPA含量在0.1~10 ppb之间。人群流行病学调查也表明，女性BPA摄入量高于男性，儿童高于青少年，青少年则高于成人[7]。
BPA化学结构和雌激素类似，因此具有一定的雌激素样作用及抗雄激素样作用。但它与雌激素受体的亲合力较弱，比雌激素的结合能力低1 000 ~2 000倍[8]。高剂量暴露时，BPA可以通过与雌激素核受体结合发挥雌激素样效应; 暴露于低剂量时，则可以通过激发非基因组效应对胰岛细胞、内皮细胞、垂体细胞及乳腺癌细胞发生快速效应。部分啮齿类动物实验已经证实胚胎时期或围产期暴露于双酚A可以对动物大脑、乳腺、生殖道以及激素依赖性肿瘤的发生产生影响[9-12]; 此外，长期低剂量BPA暴露还可以造成雄性哺乳动物睾丸激素分泌量的改变，精子数量减少等[13-14]。由于人类在生产生活中不可避免接触到BPA，因此BPA对人类机体健康，尤其生殖健康的影响不容忽视。
2 BPA对雄性动物生殖系统的影响 2.1 对睾丸组织细胞的毒性作用 2.1.1 BPA对生精细胞的毒性作用BPA对生长发育中的雄性大鼠生殖系统和生育能力都有一定的损害作用，Aikawa[15]按15~20 mg/(kg·d)剂量给出生5 d的SHN品系的大鼠皮下注射BPA 10周后，观察到精子活动能力下降，精子畸形率升高。在CD-1大鼠(300 μg/(㎏·d)皮下注射)中则发现精子细胞顶体颗粒及胞核异常改变; 支持细胞和精子细胞间的基质特化结构部分或全部消失[16]。
有研究认为，BPA暴露同样影响成年大鼠的生殖功能。Toyama Y等[16]按20 μg/kg体重给成年雄性CD-1大鼠皮下注射BPA 6 d后，精子细胞顶体帽、顶体核严重畸形; 支持细胞和精子细胞间的基质特化结构出现多余结构或结构缺失、发育不完整等。此外，BPA还可以通过母体对雄性子代的生殖细胞产生毒性作用。Hiroshi Iida等[17]研究发现，按1、10及100 mg/kg体重给孕期10~17 d母鼠喂食BPA，其雄性子代(60日龄)精曲小管上皮组织形态发生改变，管网腔变窄、成熟的精子细胞减少，生精细胞在精曲小管上皮中异常分布，小管中心出现非结晶体及致密细胞的沉积。然而，该作者按2、20及100mg/kg体重喂食成年Wistar大鼠，分别喂食7 d及20 d后观察睾丸组织的形态学特征，在精曲小管中未发现组织形态改变。提示似乎成年后，BPA暴露对大鼠生殖毒性的作用减弱，而Toyama Y[16]也认为BPA对雄性生殖系统的影响是可逆的。
不同的染毒剂量对生精细胞产生的影响不一。经口染毒20 μg/(kg·d)剂量对SD大鼠日产精量抑制率最大，低于或高于此剂量对产精量抑制率并无影响[18]。Tyl等[19]发现经口染毒50 mg/(kg·d)的BPA对成年大鼠未产生不良的生殖效应; 经口染毒50 μg/d的BPA的小鼠则出现精子活动率降低、畸形率升高[15]。低剂量的BPA对睾丸组织生精细胞的影响似比高剂量更大。
2.1.2 BPA对支持细胞的毒性作用支持细胞是高度不规则的锥体状细胞，由细胞体向周围放射出多个突起，延伸到成熟的生精细胞之间。主要作用为支持和营养生精细胞，分泌百余种蛋白质以调节生殖功能，形成血睾屏障参与精子发生过程、吞噬和免疫豁免作用[20]。Iida[21]利用支持细胞进行体外实验发现，按150~200 μmol浓度染毒，与精曲小管基质连接的支持细胞明显减少，且细胞活力下降; 200 μmol浓度暴露时，呈现明显的时间—效应关系。染毒24 h后，支持细胞沉积为不规则的线索状及团状，间或夹杂单个细胞，肌纤蛋白在胞内形成明显的内皮环，胞内张力丝发育不完全，细胞空泡化; 48 h后支持细胞呈类圆形，细胞骨架发生改变，细胞核染色质固缩，细胞质崩解。邓茂先等[22]大鼠支持细胞的体外实验也证实，107 mol/L的BPA即可引起支持细胞的形态发生显著改变，由近柱形变成狭长的条带，BPA破坏了细胞骨架，从而导致支持细胞形态发生变化。
2.1.3 BPA对间质细胞的毒性作用间质细胞分布于生精小管之间的结缔组织中，其主要功能是合成并分泌雄性激素，主要是睾酮。间质细胞上分布有黄体生成素(Luteinizing Hormone，LH)受体，其分泌活动受到下丘脑—垂体—性腺轴的调节[23]。Li等[24]灌胃给予大鼠160、480、960 mg/(kg·d)的BPA，研究BPA对大鼠睾丸产生毒性作用的机制。结果显示，间质细胞数目减少，且在960 mg/(kg·d)暴露时其形态改变更为明显。最终，间质细胞呈现凋亡的形态学改变。此外，高浓度暴露对间质细胞具有直接毒性作用并抑制其正常功能。体外实验表明[25]，当BPA的浓度达到1 mol/L时，间质细胞的存活率及睾酮的分泌量明显下降; 并且BPA对间质细胞的DNA亦有损伤作用，染毒24 h后，随着染毒浓度的增加，间质细胞彗星率及DNA损伤程度逐渐增加，表现出一定的剂量—效应关系。
2.2 BPA对雄性生殖器官的影响Gupta发现[26]，BPA可直接作用于前列腺上皮组织，组织培养环境中，50 pg/mL即可刺激前列腺增生; 成年的瑞士小鼠灌胃给予5、25、100 μg/kg的BPA连续28 d，睾丸和精囊重量降低[27]; 雄性F334大鼠喂食235、466、950 mg/(kg·d)的BPA连续44 d，大鼠背侧前列腺重量下降，精囊腺绝对重量下降[28]。Nagel等[29]在CF-1小鼠妊娠11~17 d时灌胃给予2、20 μg/(kg·d)的BPA，6月龄的雄性仔鼠的前列腺重量明显增大; Timms等[30]观察到CD-1大鼠孕期14~18 d给予10 mg/(kg·d)剂量BPA，其雄性仔鼠前列腺初级管及背外侧基部细胞数量增多，而这通常是诱发前列腺癌的前兆。然而，并非所有研究都能发现BPA的毒性作用，部分动物实验就未能发现BPA的暴露与生殖毒性存在明显的关联。Cagen等[31]给予孕期11~17 d CF-1小鼠喂食2、20、200 μg/(kg·d)的BPA，未发现BPA对雄性子代生殖器官产生影响; Ema等[32]灌胃给予SD大鼠0.2、2、20、200 μg/(kg·d)的BPA，研究BPA对雄性二代的生殖毒性，结果也未发现BPA明显的生殖毒性。
2.3 对生殖激素的影响BPA具有雌激素样作用，与雌激素受体的作用可能对机体性激素水平产生影响。青春期SD大鼠按40 mg/(kg·d)喂食BPA，发现大鼠血清中睾丸酮水平下降，并持续到成年[33]; Akingbemi等[34]以2.4 μg/(kg·d)剂量喂饲小鼠研究发现，小鼠血清中睾丸酮和黄体生成素的水平均下降，小鼠间质细胞中合成类固醇激素酶类的基因表达下降。CD-1母鼠孕期11~17 d给予2 μg/(kg·d)BPA，雄性仔鼠血清睾酮水平下降[35]。而Tohei等[36]给予大鼠腹腔注射BPA的结果显示，血清睾丸酮的含量下降但黄体生成素的含量却升高; 睾丸组织抑素的含量下降，血清抑素水平未发生变化; 睾酮负反馈调节功能的下降可能导致黄体生成素水平升高。
3 BPA对男性生殖功能的影响Tamara[37]曾对715名成年人BPA暴露水平进行横断面调查:若将年龄、文化程度、吸烟、BMI、体重、腰围、尿肌酸等指标标化后，发现男性尿BPA的含量和血清睾酮水平明显相关。但国内报导的一起小样本病例—对照研究则未发现BPA引起职业暴露工人性激素水平的变化(包括33名BPA暴露工人与43名对照):男性暴露工人血清中性激素水平(睾酮、雌二醇、卵泡雌激素、雄烯二酮)与对照组无显著差异; 性激素水平与血清BPA的浓度之间亦无关联[38]。1999年上海王旭平等[39]关于BPA职业暴露对男性生殖功能影响的病例—对照研究表明:职业暴露工人的尿液中睾酮的水平略低于对照工人; 性生活频次也低于非暴露人群; 暴露工人首次计划妊娠至怀孕的时间也较对照组长。朱小予等[40]关于职业暴露工人的研究发现:精子密度、精子存活率等指标暴露组和对照组无显著差异; 仅仅正常形态精子率有明显差异。上述报道为研究BPA对职业暴露工人生殖毒性的影响提供了初步证据。
4 BPA的毒性机制目前，有关BPA生殖毒性的机制尚未完全阐明。现有资料表明，BPA可能通过以下途径发挥其毒性效应。
4.1 直接的毒性作用BPA能透过血睾屏障，直接损伤生精细胞、支持细胞的结构和功能。BPA与精子细胞DNA作用可干扰有关基因的表达，直接影响精子的形成和发育[41]。BPA还可诱导间质细胞中芳香化酶表达及活性，使睾酮合成下降[42]; 此外，BPA还直接损伤间质细胞DNA，从而影响间质细胞存活率及功能[43]。
4.2 诱导细胞凋亡BPA诱导细胞凋亡是近几年研究的一个热点，BPA的拟雌激素作用可使睾丸睾酮分泌量下降，导致细胞Fas表达量增加，诱导生精细胞凋亡[44]。BPA还可以诱导凋亡因子Caspase-3及FasL在支持细胞的表达，启动细胞内凋亡信号通路，最终导致细胞凋亡[21, 24]。只是上述研究尚不能完全阐明BPA通过胞外分子信号途径诱导细胞凋亡的作用机制。已有研究表明PI3K/Akt、MAPK等信号通路可以介导精子生成期间生殖细胞的存活和增殖[45]，因此有必要对相关的信号通路开展深入研究，进一步阐释BPA的睾丸毒性机制。
4.3 性激素分泌失调引起的效应睾丸组织中的睾酮主要由间质细胞以胆固醇为原料合成，最终进入精原细胞或精母细胞发挥效应，促进精子形成。由于BPA的直接毒性作用使间质细胞受损或凋亡，睾酮分泌减少，干扰了正常精子的生成与发育。
4.4 干扰下丘脑—垂体—性腺轴功能发挥不良效应BPA可以通过下丘脑—垂体—性腺轴影响内分泌系统垂体激素的合成、分泌和释放。通过该途径BPA可引起黄体生成素及促卵泡激素减少，进而影响了黄体生成素对睾酮合成的调节作用，使睾丸组织中睾酮的合成减少[46]。
4.5 通过与雌激素核受体或膜受体的结合发挥“基因”或“非基因组”效应通过与雌激素核受体ERа及ERβ结合后，再与核内的雌激素反应元件结合，启动基因表达，使许多蛋白得以表达，而后在特异的靶器官中发挥生物学效应。研究表明，人群的暴露剂量即可使胎鼠前列腺间质细胞雄激素受体(AR)及ERа的mRNA表达量增加，小鼠成年后可能出现前列腺疾病。此外，BPA还可与膜激素受体结合，激活细胞外调节激酶(ERK)和磷酸化酶B(AKT)信号通路，发挥生物学效应如细胞的增殖或凋亡等[47]。
5 展望目前的研究表明，BPA作为环境类雌激素干扰物具有微弱的雌激素样作用，对机体的生殖器官及其功能产生影响。但由于动物实验中干扰因素难以控制，重复性研究比较困难，实验结论往往存在不确定性[48-49]; 此外，目前的研究还主要围绕动物实验，对人群生殖功能的影响研究较少。尽管动物实验对评价BPA的生殖毒性具有一定的价值，但在评估人群暴露及结论推导方面依然存在诸多困扰。
因此，研究BPA对人类生殖毒性的影响还应该关注以下几方面: ① 开展更多的BPA对生殖功能影响的现场流行病学调查，积累相关的调查资料; ② 开展我国普通人群BPA暴露相关的监测工作，包括暴露水平及生殖健康影响; ③ 监测工作中应采用更敏感及操作性更强的检测技术，传统的ELISA检测技术检测体液中BPA浓度的敏感性受到质疑，采用更为可靠的高效液相色谱检测手段更为适宜[50]; ④ 更严格、规范开展动物实验研究，如前文提及有关分子信号转导途径诱导细胞凋亡等的研究，为揭示BPA睾丸毒性的作用机制提供依据。随着分子生物学检测、研究手段的不断发展，探索BPA生殖毒性的机制必将成为今后研究的焦点; ⑤ 结合普通人群或职业暴露人群的流行病学资料及动物实验研究成果构建评价BPA生殖毒性的数学模型，为制定或评价BPA暴露的限量标准提供参考资料。
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