Lipid metabolic reprogramming in the development and progression of clear cell renal cell carcinoma: research progress
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摘要:
脂质代谢重编程是指肿瘤细胞通过调节代谢途径和基因表达适应能量供应和需求的变化，特别是在脂质合成、摄取和储存方面的调整。这种重编程通常涉及一系列复杂的分子机制，包括转录因子的活动、信号通路的激活以及代谢酶的表达变化。肾透明细胞癌（ccRCC）是原发性肾细胞癌中最常见的亚型，癌细胞内脂质积累是其重要组织学特征。这种脂质异常堆积的现象与ccRCC癌内脂质代谢重编程机制关系密切，有利于满足ccRCC发生及发展的能量需求，提供氧化应激保护、调节免疫细胞功能以躲避免疫系统攻击，但其具体作用和相关机制尚不清楚。本文综述了ccRCC发生和发展中脂质代谢重编程的研究进展，为研究者提供新视角。
Abstract:Lipid metabolic reprogramming refers to the adjustments that tumor cells make to their metabolic pathways and gene expression to accommodate changes in energy supply and demand, particularly in the aspects of lipid synthesis, uptake and storage. This reprogramming typically involves a series of complex molecular mechanisms, including the activity of transcription factors, the activation of signaling pathways, and changes in the expression of metabolic enzymes. Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is the most common subtype of primary renal cell carcinoma, and lipid accumulation within cancer cells is an important histological feature. This phenomenon is closely related to the lipid metabolism reprogramming within ccRCC, which is conducive to meeting the energy demand of ccRCC development, providing oxidative stress protection, and regulating the function of immune cells to avoid immune system attack, but its specific roles and related mechanisms remain poorly understood. This paper reviews the research progress of lipid metabolic reprogramming in ccRCC, aiming to provide new insights for researchers.
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肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是一种具有高度侵袭性和转移性的肾恶性肿瘤亚型，是原发性肾细胞癌中最常见的类型（约占75%）[1]。ccRCC的发生与Von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制基因（VHL基因）的功能丧失突变有关，导致缺氧相关代谢途径的激活[2]。目前ccRCC的治疗主要有外科手术、栓塞、微创消融、靶向治疗和免疫疗法等[3]。部分患者经过手术治疗后复发率较高，复发者大部分伴有远处转移[4]。全身治疗是手术后复发或转移性ccRCC患者的主要治疗手段，但由于耐药性、药物毒性、特定药物疗效丧失等因素，患者的长期生存率很低[5]。因此，有必要深入探讨ccRCC的发生、发展机制，寻求进一步的治疗策略。
ccRCC被视为代谢性疾病是由于其许多代谢途径被重新编程[6]，其中，脂质代谢重编程最为显著。脂质代谢重编程维持了癌细胞内的稳态，为ccRCC细胞提供能量，并参与细胞内的信号转导，使肿瘤细胞能够在缺乏营养的环境中存活，研究表明增加内源性脂质合成或外源性摄取对于肿瘤细胞的存活和增殖是必要的[7]。剥夺ccRCC细胞的胆固醇或循环中的高密度脂蛋白会抑制癌细胞体内生长和体外增殖过程；相反，食用高胆固醇的食物会促进肿瘤生长[8]。近年来针对肿瘤代谢的研究不断深入，研究者旨在更好地理解肿瘤如何利用代谢途径促进其生长和生存，以及免疫细胞如何在脂质代谢层面适应肿瘤微环境，探索这些途径作为ccRCC治疗靶点的潜力。然而，ccRCC的脂质代谢重编程是一个复杂的过程（图 1），涉及多种分子和途径，本文试图阐明其在ccRCC发生和发展中的具体作用，为寻找治疗ccRCC的新靶点提供依据。
图 1 肾透明细胞癌脂质代谢调节过程LDL-R：低密度脂蛋白受体；VLDL-R：极低密度脂蛋白受体；NPC1：尼曼匹克蛋白C1；CD36：白细胞分化抗原36；FABP：脂肪酸结合蛋白；FFA：游离脂肪酸；PUFA：多不饱和脂肪酸；DGAT：二酰甘油酰基转移酶；TG：甘油三酯；LD：脂滴；ATP：腺苷三磷酸；CPT1A：肉碱棕榈酰转移酶1A；TCA：三羧酸；SREBP：固醇调节元件结合蛋白；HMGCR：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶；ACLY：腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶；ACC：乙酰辅酶A羧化酶；FASN：脂肪酸合成酶.
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1 脂肪酸代谢调控ccRCC的发生和发展
脂肪酸是不同长度和去饱和程度的烃链组成的一类分子，按饱和程度可分为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，是构成膜脂（即甘油磷脂和鞘脂）主要结构成分的必需脂类，同时也是线粒体介导的β-氧化和三羧酸循环分解代谢的重要能量来源。脂肪酸是能量储存、膜增殖和信号分子生成所必需的。脂肪酸参与三羧酸循环时，在多种酶的作用下经过β-氧化生成乙酰辅酶A（coenzyme A，CoA），再通过脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）转化为脂肪酸，后以甘油三酯或甾醇酯形式储存在脂滴（lipid droplet）中[9]。细胞质中游离的脂肪酸则通过肉碱棕榈酰转移酶1A（carnitine palmitoyl acyltransferase 1A，CPT1A）转运到线粒体进行β-氧化和CoA的再生，从而进入三羧酸循环，并产生腺苷三磷酸。多种转运蛋白介导细胞脂肪酸摄取，如脂肪酸转位酶CD36、脂肪酸结合蛋白（fatty acid binding protein，FABP）[10-12]。见表 1。
关键因子 主要功能 脂肪酸合成酶 是多功能酶复合体，参与内源性长链脂肪酸的合成；主要催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A在NADPH存在下转化为长链饱和脂肪酸的过程 肉碱棕榈酰转移酶1A 将细胞质中游离的脂肪酸转运至线粒体进行β氧化，减少脂肪酸分解代谢 脂肪酸结合蛋白 增加脂肪酸摄取；脂肪酸形成膜结构的过程需要脂肪酸结合蛋白作为分子伴侣蛋白的参与 腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶 是ATP依赖性的同源四聚体酶，主要催化柠檬酸转化为草酰乙酸和乙酰辅酶A 乙酰辅酶A羧化酶 主要催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，是参与脂肪酸从头合成的限速酶 固醇调控元件结合蛋白 一类转录因子家族，主要通过控制内源性胆固醇和脂肪酸合成所需的一系列酶的表达来调节脂质稳态 NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；ATP：腺苷三磷酸. 1.1 游离脂肪酸代谢
因为癌细胞通过氧化脂肪酸来获取能量，所以ccRCC最显著的代谢异常是脂质代谢异常。细胞质中脂滴丰富，最常见的分子特征是稳定缺氧诱导因子（hypoxia-inducing factor，HIF）的VHL肿瘤抑制因子的改变，线粒体脂肪酸转运的限速成分CPT1A被HIF-1α和HIF-2α抑制，减少了脂肪酸转运进入线粒体，迫使脂肪酸进入脂滴储存[13]。脂滴中的脂肪酸不仅作为脂质合成的底物，还具有通过抑制细胞脂质活性氧释放以达到预防脂毒性的作用。抑制ccRCC中的脂肪酸氧化可阻断铁死亡，导致HIF-2α表达水平升高，促进ccRCC细胞增殖[14]。
FASN作为从头合成脂肪酸过程中的关键酶在肾细胞癌中表达增加，敲低FASN会降低ccRCC细胞的脂质含量[15]。早在2008年，Horiguchi等[16]使用FASN抑制剂C75给接种Caki-1的肾癌模型小鼠进行腹腔内注射，检测其对肾癌细胞是否具有抗癌效果，结果显示C75通过抑制人表皮生长因子受体2和表皮生长因子受体的表达以及STAT3的磷酸化，上调基因p53和p21的表达，降低Caki-1异种移植物的肿瘤体积。FASN有成为ccRCC的诊断性生物标志物的潜力，研究显示FASN水平升高与肿瘤侵袭性和患者预后不良密切相关[17]，与FASN阴性患者相比其高表达患者的生存时间明显缩短（14.5个月vs 27.5个月；HR＝1.75，95%CI 1.17~2.51，P＜0.01）[18]。FASN在肿瘤领域得到了广泛研究，被认为是一种新的肿瘤分子靶点。新一代口服FASN抑制剂TVB-2640在部分晚期实体瘤患者中已进入Ⅰ期临床试验，结果证实其单药治疗的疾病控制率为42%，与紫杉醇联合治疗疾病控制率为70%，在非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中具有治疗效果[19]。由于FASN在ccRCC中表达上调，可以考虑将FASN抑制剂用于ccRCC的临床试验。
腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶（adenosine triphosphatecitrate lyase，ACLY）是一种连接糖酵解和脂质代谢的关键酶，其在肿瘤中异常表达，提高癌细胞将葡萄糖转化为脂质的能力，促进其增殖、迁移和侵袭[20]。VHL缺陷可抑制过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome pro1iferator-activated receptor，PPAR）γ的泛素化和降解，在转录水平上升高ACLY的表达，促进细胞内脂肪酸合成与积累[21]；敲低ACLY可抑制ccRCC细胞增殖并诱导细胞凋亡[22]。此外，乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）作为促进CoA羧酸化形成丙二酰辅酶参与脂肪酸生物合成过程中最重要的酶在ccRCC中表达上调，其上调水平与患者预后不良有关（HR＝1.43，95%CI 1.03~1.99，P＜0.05）[23-24]。虽然针对ACLY和ACC的靶向药物还未在ccRCC中进行广泛研究，但阻断ACLY和ACC的活性可能是治疗ccRCC的有效策略。
除了从头合成，外源性摄取是细胞获得脂肪酸的另一个重要途径。CD36负责将脂肪酸转运到细胞内，并与PPARα联系紧密，研究证明其在ccRCC中高表达，CPT1A缺乏通过PPARα/CD36轴激活PI3K/ Akt信号通路促进ccRCC细胞增殖[25]。脂肪酸形成膜结构的过程需要FABP作为分子伴侣蛋白的参与。作为参与脂肪酸的摄取和转运的低分子量细胞内脂质结合蛋白家族的一员，FABP5在ccRCC中表达上调并与ccRCC进展呈正相关，FABP5缺失会抑制ccRCC细胞的增殖、集落形成能力和迁移[26]。FABP6、FABP7在ccRCC细胞内的含量同样高于正常细胞，并且FABP5/6/7与PPARα表达呈负相关，FABP5/6/7在癌组织中表达上调可能是通过减少脂肪酸氧化、增加细胞内脂肪酸含量促进肿瘤增殖的结果[27]。研究表明，FABP家族的不同成员在ccRCC的肿瘤发生中发挥不同的作用，相关的机制还需更多的探索。
1.2 多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）代谢
PUFA是脂肪酸的一种类别，也是参与许多细胞功能的重要分子。它们是细胞膜的重要组成部分，影响细胞膜的流动性，还在细胞信号转导、炎症和细胞死亡中充当活性分子。亚油酸和α-亚麻酸是必需脂肪酸，必须通过饮食补充，这些必需的膳食PUFA在脂肪酸去饱和酶和脂肪酸延长酶作用下形成花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）[28]。
AA代谢产生前列腺素E2，可阻断环氧合酶2/前列腺素E2/前列腺素E2受体4信号通路，抑制ccRCC细胞跨内皮迁移[29]。脂肪酸去饱和酶1是PUFA代谢的关键限速酶，负责从必需脂肪酸中合成AA和EPA，它在许多癌症中异常表达，包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌和喉癌，下调其表达可以抑制肿瘤的生长[30]。一项脂质组学研究显示，脂肪酸去饱和酶1在ccRCC中过表达，但包括AA和EPA在内的游离PUFA在恶性组织中的水平较低[31]。较低的PUFA-磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）脂质含量可能是ccRCC的一个重要特征，PE可诱导恶性间皮瘤细胞凋亡，而富含PE的ccRCC细胞的活力明显降低[31-32]，因此低PE水平可能通过抑制细胞凋亡促进ccRCC细胞增殖。此外，相比饱和脂肪酸，PUFA因具有双键而易导致膜结构疏松，碳链更易弯曲，从而使细胞膜的流动性增强。ccRCC可能通过脂质代谢重编程来调节细胞内饱和脂肪酸和PUFA的比值，从而影响膜的灵活性和适应性，这可能是癌细胞迁移和侵袭力增强的机制之一。
2 胆固醇代谢调控ccRCC的发生和发展
胆固醇是脂类固醇类的一员，除了从饮食中直接获取外，主要在肝脏中通过甲羟戊酸途径合成。内源性胆固醇合成途径始于CoA，与乙酰CoA缩合生成3-羟基-3-甲基戊二酰（3-hydroxy-3-methylglutaryl，HMG）-CoA，在HMG-CoA还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme Areductase，HMGCR）作用下转化为甲羟戊酸盐，随后形成角鲨烯，再进一步转化为胆固醇[33]。其中HMGCR和角鲨烯单加氧酶为限速酶，固醇调控元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP）2是主要转录调控因子[34]。外源性胆固醇由肠细胞顶端表面的尼曼-皮克C1型蛋白（Niemann-Pick protein C1，NPC1）介导吸收[35]，通过低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDL-R）进入细胞[36]，在溶酶体中释放游离胆固醇。
在ccRCC中胆固醇代谢过程发生改变，促进了肿瘤细胞的快速增殖和侵袭。SREBP是调控细胞内脂质生物合成的重要基因，SREBP1主要调控脂肪酸和胆固醇的合成，SREBP2选择性诱导HMGCR等多种参与胆固醇生物合成酶的表达[37-38]。因此，与SREBP相关的通路是研究ccRCC脂质代谢重编程的关键。组蛋白甲基转移酶SETD8在ccRCC中过表达, 通过单甲基化H4组蛋白第20位赖氨酸转录激活SREBP1，提高胆固醇合成和储存[39]。Syafruddin等[40]发现，在ccRCC中高表达的Krüppel样转录因子6（Krüppel-like factor 6，KLF6）通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路和下游脂质代谢调节因子SREBP1和SREBP2，共同调节肿瘤细胞的脂质代谢，促进ccRCC的生长和转移。SREBP2在其他疾病中还与炎症、免疫、缺氧和肿瘤生长有关，靶向SREBP可能在ccRCC的诊断和治疗方面具有潜在应用前景[41-42]。
HMGCR是胆固醇合成途径的限速酶，但尚无研究证明胆固醇含量较高的ccRCC组织中HMGCR的活性升高，这可能是因为ccRCC细胞不主动合成胆固醇，对抑制HMGCR的他汀类药物治疗相对耐药，由此也引起胆固醇积蓄对ccRCC发生、发展影响的争议。酰基辅酶A酰基转移酶1（acyl-CoA acyltransferase 1，ACAT1）是将胆固醇转化为胆固醇酯的关键酶，其过表达抑制了ccRCC细胞的增殖和迁移；ACAT1表达量较低的患者总体生存率和无病生存率较低，提示ACAT1可能作为预测ccRCC的预后和复发的潜在生物标志物[43]。
胆固醇稳态对维持正常的细胞和系统功能至关重要，细胞中胆固醇合成、摄取、释放和转运受到复杂且精细的调控。ccRCC脂滴中储存的胆固醇积累水平是正常肾组织的8倍[44]，能为癌细胞的增殖提供更多的能量，但ccRCC细胞不参与胆固醇的生物合成，主要依赖极低密度脂蛋白受体（very low density lipoprotein receptor，VLDL-R）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）输入的外源性胆固醇和胆固醇酯。与正常细胞相比，参与胆固醇摄取的经典转运体LDL-R在恶性肾组织中含量较低，而转运体VLDL-R在ccRCC组织中表达上调，并与VHL基因突变呈正相关，这可能是相关基因重编程的结果[45]。这一现象发生背后的机制尚不清楚，但是增加LDL-R的表达量可促进肿瘤细胞的发生和发展[46]。除此以外，由于编码胆固醇生物合成酶的基因被抑制，ccRCC依赖HDL转运体清道夫受体B1来实现外源性胆固醇的输入，以维持PI3K/Akt信号通路和活性氧稳态[8]，表明胆固醇积累部分是通过HDL摄取来提供的。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是治疗晚期肾癌的主要靶向药物，具有抗血管生成和细胞毒性双重作用。有研究显示，在接受TKI治疗的转移性肾细胞癌患者中，血清脂质代谢水平越高则无进展生存期越长, 脂质代谢水平的改变百分比越大则总生存期越长[47]。但在机制研究中，LDL-R、VLDL-R、HDL能向ccRCC细胞提供胆固醇并损害TKI的抗肿瘤活性，导致癌细胞增殖和转移[48]。鉴于临床研究与机制研究结果之间存在差异，脂质代谢与TKI治疗之间的关系仍不明确，未来还需更多深入的研究。
3 ccRCC细胞中脂质代谢重编程对肿瘤免疫反应的影响
脂质代谢重编程会影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能。脂质作为肿瘤细胞恶性增殖所需的能量合成底物之一，癌细胞和免疫细胞之间对脂质的竞争会抑制免疫细胞活性；脂质代谢重编程会产生功能失调的免疫细胞，导致癌细胞发生免疫逃逸，进而促进肿瘤生长[49]。胆固醇增加有助于T细胞受体的积聚和免疫突触的形成，T细胞的效应功能也会被其代谢所影响，肿瘤细胞可利用胆固醇代谢诱导T细胞耗竭和逃避T细胞免疫监视[50]。
脂质代谢除了直接作用于肿瘤细胞，还可以调节肿瘤免疫微环境。ccRCC肿瘤微环境中浸润的CD8+T细胞通过调节游离的脂肪酸来诱导中性粒细胞迁移和自噬，从而避免自身出现代谢耗竭表型，促进肿瘤发生、发展[51]。免疫检查点分子是参与癌症免疫逃逸的关键因素。程序性死亡受体-1（programmed death protein-1，PD-1）是一种存在于多种免疫细胞表面的受体，通过抑制免疫细胞的活性防止过度的免疫反应，ccRCC细胞上的程序性死亡蛋白配体-1（programmed death protein ligand-1，PD-L1）结合受体PD-1抑制T细胞活性，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和攻击。有研究表明，脂肪酸代谢影响与JAK1/STAT3信号通路和趋化因子配体2相关免疫细胞的选择性极化，进而影响肿瘤微环境中抗PD-1/PD-L1对ccRCC的治疗效果[52]。通过生物信息学方法，研究者发现FASN表达与ccRCC中CD8+T免疫细胞浸润水平呈负相关，与调节性T细胞浸润水平呈正相关，免疫治疗还会影响FASN与免疫细胞在ccRCC中共定位[53]。
综上所述，脂质代谢重编程促进了ccRCC细胞和肿瘤免疫微环境细胞之间的串扰，为肿瘤细胞提供燃料并改变免疫细胞的功能表型。靶向脂质代谢重编程不仅能抑制肿瘤细胞生长，还可以减轻免疫抑制性肿瘤微环境, 从而提高抗肿瘤免疫治疗效果[54]。在未来的肿瘤治疗方案中有望通过靶向脂质合成和代谢环节发挥抗肿瘤功效。
4 结语
目前靶向治疗和免疫治疗是治疗晚期ccRCC的临床策略，但治疗效果不佳，药物不良反应和药物耐受性等问题影响着晚期ccRCC患者的预后，且并非所有患者都对其表现出完全应答。近年来借助于快速发展多组学测序技术，从脂质代谢角度理解ccRCC发生、发展的研究获得新突破。ccRCC内源性和外源性合成脂质及储存脂质的能力增强，脂质相关代谢酶高表达和相关产物增加，癌细胞还可以利用脂质代谢调节免疫细胞活性、建立肿瘤免疫微环境，从而影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。基于最新ccRCC代谢机制的研究进展，靶向脂质异常代谢机制的新型药物研发或许是其临床疗效取得突破的关键，但为了证实脂质代谢重编程在ccRCC治疗中的应用价值，还需要开展大样本的前瞻性临床研究。
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图 1 肾透明细胞癌脂质代谢调节过程
LDL-R：低密度脂蛋白受体；VLDL-R：极低密度脂蛋白受体；NPC1：尼曼匹克蛋白C1；CD36：白细胞分化抗原36；FABP：脂肪酸结合蛋白；FFA：游离脂肪酸；PUFA：多不饱和脂肪酸；DGAT：二酰甘油酰基转移酶；TG：甘油三酯；LD：脂滴；ATP：腺苷三磷酸；CPT1A：肉碱棕榈酰转移酶1A；TCA：三羧酸；SREBP：固醇调节元件结合蛋白；HMGCR：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶；ACLY：腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶；ACC：乙酰辅酶A羧化酶；FASN：脂肪酸合成酶.
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关键因子 主要功能 脂肪酸合成酶 是多功能酶复合体，参与内源性长链脂肪酸的合成；主要催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A在NADPH存在下转化为长链饱和脂肪酸的过程 肉碱棕榈酰转移酶1A 将细胞质中游离的脂肪酸转运至线粒体进行β氧化，减少脂肪酸分解代谢 脂肪酸结合蛋白 增加脂肪酸摄取；脂肪酸形成膜结构的过程需要脂肪酸结合蛋白作为分子伴侣蛋白的参与 腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶 是ATP依赖性的同源四聚体酶，主要催化柠檬酸转化为草酰乙酸和乙酰辅酶A 乙酰辅酶A羧化酶 主要催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，是参与脂肪酸从头合成的限速酶 固醇调控元件结合蛋白 一类转录因子家族，主要通过控制内源性胆固醇和脂肪酸合成所需的一系列酶的表达来调节脂质稳态 NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；ATP：腺苷三磷酸. -
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